Osaka Medical and Pharmaceutical University Repository

根尾　昌志

Japanese

私のライフワーク　―頸椎手術の合併症研究―

喜田　照代

48　（48） 大阪医薬大誌　83, 1: 48～52
はじめに
　私は加齢黄斑変性や中心性漿液性脈絡網膜症，糖尿病
網膜症，網膜静脈閉塞症など，メディカル網膜の診療と
眼循環・黄斑疾患に関する基礎および臨床研究を専門と
しています。
　網膜血管はヒトの身体のなかで唯一，血管を直接観察
できる部位であり，網膜血管疾患はさまざまな全身疾患
と関与しますので，当科は他の診療科との連携や信頼が
非常に重要です。例えば，散瞳下眼底検査を行うことに
より，白血病，眼虚血症候群から内頚動脈狭窄症，ぶど
う膜炎から肺サルコイドーシス等，他診療科の治療が必
要な病気が見つかり，他診療科の疾患に対する治療によ
り眼底の出血や浮腫などの所見が改善することがしばし
ばあります。眼底を見るための検眼鏡が発明されたのは
1800年代で，眼底アトラスも出版されていますが，病態
が未だ解明されていない網膜血管疾患が200年以上経っ
た今も存在します。そして，網膜は10層から成ります
が，その網膜組織の構造がまるで病理組織切片のように
描出される光干渉断層計（OCT）検査が2004年に保険収載
されたことに始まり，網膜の微細な構造が簡便に描出さ
れ，各段に診断や治療が進歩しました。また，近年，眼
底写真の撮影機器も，広角に眼底写真が撮影できるよう
になり，さらには，当科で造影検査といえば，糖尿病網
膜症や加齢黄斑変性，中心性漿液性脈絡網膜症，ぶどう
膜炎などの網脈絡膜疾患に対しフルオレセイン蛍光眼底
造影検査（図 1 左）とインドシアニングリーン蛍光眼底造
影検査が施行されますが，造影剤アレルギーの患者さん
や体調不良の患者さんには広角OCT Angiographyの登
総　説
眼循環疾患と全身との関わり
喜　田　　照　代
大阪医科薬科大学医学部感覚器機能形態医学講座眼科学教室
要旨： 私自身は大学院生のときに興味をもったテーマ，“眼循環”を専門としてアメリカへ留学
し，帰国後は眼底疾患の診療・研究を中心に行ってまいりました。現在，加齢黄斑変性，網膜静
脈閉塞症，糖尿病網膜症など眼底疾患の治療を専門としていますが，これらの疾患の患者数は高
齢化社会に伴い増加しています。
　網膜血管はヒトの身体のなかで唯一，血管を直接観察できる部位であり，網膜血管疾患はさま
ざまな全身疾患と関与しますので，当科は他の診療科との連携や信頼が非常に重要です。例えば，
散瞳下眼底検査を行うことにより，白血病，眼虚血症候群から内頚動脈狭窄症，ぶどう膜炎から
肺サルコイドーシス等，他診療科の治療が必要な病気が見つかり，他診療科の疾患に対する治療
により眼底の出血や浮腫などの所見が改善することがしばしばあります。
　近年，網膜硝子体疾患において，めざましい治療の進歩により非観血的治療で治癒する症例が
多くなりました。が，網膜静脈閉塞症，糖尿病黄斑浮腫，加齢黄斑変性，中心性漿液性脈絡網膜
症などメディカル網膜疾患の多くは病態が未だ解明されていません。
　本稿では，網膜静脈閉塞症の病態解明： 網膜静脈血管自体のvasoactivityと網膜静脈圧測定に関
する研究についてご紹介します。この網膜静脈圧は，まだ病態が明らかになっていない他の網脈
絡膜疾患（糖尿病網膜症や中心性漿液性脈絡網膜症）や緑内障においても高い（異常高値を示す）可
能性があり，今後も研究を続けて少しでも病態の核心に近づけるよう努力したいと思います。
Key words: 眼循環，網膜静脈閉塞症，黄斑浮腫，網膜静脈圧，vasoactivity
（49）49　喜田照代： 眼循環疾患と全身との関わり
場により，造影剤を使用しなくても糖尿病網膜症の網膜
新生血管などの検出が可能になりました（図 1 右）。
　網膜静脈閉塞症（RVO）や糖尿病網膜症は，日常よく遭
遇する網膜血管疾患で，黄斑浮腫を合併すると強い視力
障害をきたします。RVOは，高血圧や脂質異常症など全
身の関与が示唆されていますが，発症メカニズムは未だ
解明されていません。一方，糖尿病網膜症に伴う黄斑浮
腫についても，RVOの黄斑浮腫同様，血管内皮増殖因子
（VEGF）阻害薬の硝子体注射やステロイドのテノン嚢下
注射が保険収載され，視力改善の可能性が格段に向上し
ましたが，抗VEGF療法は反復投与が必要であり，特に
DMEについては，抗VEGF療法だけで黄斑浮腫が治癒す
ることが困難な症例も少なからず存在します。すなわち
網膜浮腫にVEGF以外の関与が予想されます。患者さん
のために臨床医としてこれらの病態解明にチャレンジす
るには，多施設臨床研究も大切ですが，基礎研究ありき
です。私の研究はまだまだ発展途上ですが，興味ある複
数の眼科研究の一つ，RVOの病態解明について考えたい
と思います。
網膜静脈閉塞症の病態解明：網膜静脈血管自体の
vasoactivityと網膜静脈圧測定の試み
　網膜静脈閉塞症（RVO）は日常診療でよく遭遇する網膜
血管疾患で，高血圧や脂質異常症の関与が示唆されてい
ます。例えば，無治療の高血圧の患者さんがRVOを発症
し黄斑浮腫を伴うと視力障害をきたしますが，高血圧に
対する内科的な降圧剤内服治療を開始すると黄斑浮腫や
網膜出血が改善する症例もみられます。とはいえ，RVO
は片眼発症がほとんどで，その発症メカニズムは未だ解
明されていません。最近，網膜静脈分枝閉塞症眼の動静
脈交叉部における静脈は，閉塞しておらず管腔は保たれ
ていること，さらに静脈自体がvasoactiviyを有するこ
とが報告されています。
　そこで本研究では静脈の血管攣縮や異常血管運動と，
それに伴う血流のdysregulationに着目し，血管内皮細
胞より産生される血管内皮由来収縮因子であるエンドセ
リン（ET-1）をラットに静脈内投与して網脈絡膜血流およ
び網膜血管の変化を検討しました。さらに網膜フラット
マウントを作成し，ET-1受容体（ET-A, ET-B受容体）の
発現を健常ラットと自然発症高血圧ラット（SHR）で免疫
組織化学的に比較検討しました。その結果，ET-1静注に
より網膜静脈の一部が狭窄し，レーザースペックル法
（LSFG）で測定した網脈絡膜血流は有意に低下しました
（図 2 ）。網膜フラットマウントの静脈血管において，
ET-A受容体の発現がSHRで亢進していました。さらに，
網膜組織のウエスタンブロット解析では，ET-A受容体
および低酸素誘導因子（HIF-1）がSHRで有意に亢進して
いました（図 3 ）。以上より，網膜静脈自体がvasoactivity
を有しており，ET-1がRVOの病態に関与する可能性が
考えられます。
　次にRVOの前向き臨床研究を行いました。昔から
RVOは，網膜静脈圧の上昇が一因であると清書に記載さ
図 1　OCT Angiographyの広角撮影（増殖糖尿病網膜症，左はフルオレセイン蛍光眼底造影検査の写真）
図 2　 SHRの尾静脈よりET-1を投与前後の視神経乳頭の
写真（A,B）とLSFGによる網脈絡膜血流の画像（C,D）
50　（50） 大阪医薬大誌　83, 1: 48～52
れています。コンタクトレンズ式眼底血圧計（contact 
lens dynamometer）は リ ン グ 圧 力 セ ン サ ー 付 属 の
Goldmann三面鏡で眼球を圧迫し，細隙灯顕微鏡下で眼
底血管の拍動を観察しながら血管圧を測定する装置です
（図 4 ）。今回本装置を用いて実際に網膜静脈圧（RVP）の
測定を試み，抗VEGF薬硝子体注射治療前後で前向きに
検討しました。
　方法として，本学倫理委員会の承認を得て，同意が得ら
れた黄斑浮腫を伴う網膜静脈分枝閉塞症（BRVO）患者16
名および網膜中心静脈閉塞症（CRVO）患者10名を対象に，
治療前， 1 か月後の視力，眼圧，中心窩下網膜厚（CRT），
そして，コンタクトレンズ式眼底血圧計（Imedos, Jena, 
Germany）を用いて治療前後のRVPを測定しました。
　その結果， 1 回の抗VEGF療法後，BRVO症例では視
力は有意に改善しました。BRVO・CRVO全例で眼圧は
有意な変化はみられませんでした。BRVOおよびCRVO
全例で黄斑浮腫（中心窩下網膜厚（CRT））およびRVPは有
意に減少しました（図 5 ）。
図 4　 コンタクトレンズ式眼底血圧計（contact lens 
dynamometer）
図 3　網膜組織におけるET-1受容体（A,B）と低酸素誘導因子（HIF-1）（C）の蛋白量（ウエスタンブロット解析）（mean±S.D.）
　　　＊p＜0.05，Student’s t test
 (A)　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　  (B) 
*;P<0.05 
 (A)　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　  (B) 
*;P<0.05 
図 5　抗VEGF療法前後における中心窩下網膜厚（CRT）（A）およびRVP（B）の変化
 (A) (B) 
*;P<0.05
Student’s t test
（mean±S.D.）
（51）51　喜田照代： 眼循環疾患と全身との関わり
　本研究結果から，抗VEGF療法によりBRVO眼のRVP
は低下することがわかりました。今回健常者のRVPを測
定しませんでしたが，既報では健常者のRVPは眼圧とほ
ぼ同様といわれており，また，BRVO患者では対側の僚
眼もRVPは高値を示す可能性があります。最後に，これ
ら基礎および臨床研究の結果より，RVOの発症機序につ
いて仮説を示します（図 6 左）。RVOの病因として，高血
圧や脂質異常などの全身性因子により網膜組織が低酸素
状態になるとHIF-1αが増加します。HIF-1αはVEGFや
ET-1の増加にも関与し，ET-1は静脈のnicking，部分的
狭窄を引き起こします。部分的狭窄が生じると網膜静脈
圧RVPが上昇し，RVOが発症するのではないかと考え
ました。また，RVPが上昇すると毛細血管にも圧格差を
生じ，それにより黄斑浮腫が生じるのではないかと考え
ています。
おわりに
　近年，網膜硝子体疾患において，めざましい治療の進
歩により非観血的治療で治癒する症例が多くなりまし
た。メディカル網膜の診断や治療の進歩が大きいのです
が，網膜静脈閉塞症，糖尿病黄斑浮腫，加齢黄斑変性，
中心性漿液性脈絡網膜症などメディカル網膜疾患の多く
は病態が未だ解明されておらず，今後も研究の発展性が
ある分野だと思います。そして今回ご紹介した網膜静脈
閉塞症に伴う黄斑浮腫症例を対象に実際に網膜静脈圧の
測定に関する研究を行っていたら，この網膜静脈圧は，
まだ病態が明らかになっていない他の網脈絡膜疾患（糖
尿病網膜症や中心性漿液性脈絡網膜症）や緑内障におい
ても高い（異常高値を示す）可能性があることが過去の世
界中の報告からも推測され，今後も研究を続けて少しで
も病態の核心に近づけるよう努力したいと思います。
　やはり大学において学術活動は重要で，大学の大きな
使命の一つです。私自身は，今まで重要視されていな
かった網膜静脈自体の血管運動（vasoactivity）（論文 1 ），
インスリンが網膜血管における細胞内ROS（活性酸素種）
の 産 生 を 促 進 す る こ と（Kida T, et al. Invest 
Ophthalmol Vis Sci 56: 6754-6761, 2015），アクアポリン
4 の糖尿病黄斑浮腫への関与（Kida T, et al. Graefes 
Arch Clin Exp Ophthalmol 2017 ; 255 : 1149-1157 , 
Oosuka S, Kida T, et al. Int J Mol Sci 2020, 21(7): 
2324），糖尿病網膜におけるｍTORの関与（Kida T, et al. 
Sci Rep 2021, 11(1): 1885）など，基礎研究でも独創的な
アイデアによる研究に関わってまいりました。患者さん
へ最高の医療を提供するためにも，診療の傍らこれらの
独創的な研究および病態解明に尽力し，引き続き基礎の
教室や他診療科の先生方のご指導を仰ぎたいと思ってい
ます。今後ともよろしくお願い致します。
謝　　辞
　今回講演ならびに寄稿の機会を与えてくださいました
医学会の方々に感謝致します。
RVOに関する主な発表論文
1 ） Kida T, Flammer J, Oku H, Konieczka K, Morishita 
S, Horie T, Ikeda T. Vasoactivity of retinal veins: 
A potential involvement of endothelin-1 (ET-1) in 
the pathogenesis of retinal vein occlusion (RVO). 
Exp Eye Res 176: 207-209, 2018
2 ） Kida T, Flammer J, Konieczka K, Ikeda T. Retinal 
venous pressure is decreased after anti-VEGF 
therapy in patients with retinal vein occlusion-
related macular edema. Graefes Arch Clin Exp 
Ophthalmol. 2021 Jan 15. doi: 10.1007/s00417-020-
05068-x. Online ahead of print.
3 ） Kida T. (Review) Mystery of Retinal Vein Occlusion: 
Vasoactivity of the vein and possible involvement 
図 6　RVO研究のまとめのシェーマと実際のヒトの網膜血管の組織染色写真
 (A)　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　  (B) 
*;P<0.05 
vein artery
vein
artery
vein
artery
52　（52） 大阪医薬大誌　83, 1: 48～52
of endothelin-1 (ET-1). Biomed Res Int. 2017; 2017: 
4816527. 16 pages. doi:10.1155/2017/4816527.
4 ） Kida T, Tsujikawa A, Muraoka Y, Harino S, Osaka 
R, Murakami T, Ooto S, Suzuma K, Morishita S, 
Fukumoto M, Suzuki H, Ikeda T. Cotton wool 
spots after anti-vascular endothelial growth factor 
therapy for macular edema associated with 
central retinal vein occlusion. Ophthalmologica 
235: 106-113, 2016. doi: 10.1159/000443622. 
5 ） Kida T, Flammer J, Oku H, Morishita S, Fukumoto 
M, Suzuki H, Konieczka K, Ikeda T. Suppressed 
endothelin-1 by anti-VEGF therapy is important 
for patients with BRVO-related macular edema 
to improve their vision. EPMA J 7(1): 18, 2016. doi: 
10.1186/s13167-016-0066-2.
6 ） Kida T, Osuka S, Fukumoto M, Sato T, Harino S, 
Oku H, Ikeda T. Long-term follow-up changes of 
central choroidal thickness thinning after 
repeated anti-VEGF therapy injections in patients 
with central retinal vein occlusion-related 
macular edema with systemic hypertension. 
Ophthalmologica. 2020; 243(2): 102-109. doi: 10.1159 
/000504754.
7 ） Kida T, Fukumoto M, Sato T, Oku H, Ikeda T. 
Clinical features of Japanese patients with central 
retinal vein occlusion complicated by normal-
tension glaucoma: A retrospective study. 
Ophthalmologica. 2017; 237(3): 173-179. doi: 10.1159 
/000459636.
8 ） Kida T, Morishita S, Kakurai K, Suzuki H, Oku H, 
Ikeda T. Treatment of systemic hypertension is 
important for improvement of macular edema 
associated with retinal vein occlusion. Clin 
Ophthalmol. 2014; 8: 955-958. doi: 10.2147/OPTH.
S63368.
9 ） Harino S, Bessho K, Kida T. Prospective 
multicenter study of visual outcomes following 
three different treatments for macular edema 
associated with branch retinal vein occlusion: a 
study by the Japanese BRVO study group. Jpn J 
Ophthalmol. 2012; 56(3): 250-261. doi: 10.1007/s10384-
012-0121-z.
10） Kida T, Sugiyama T, Oku H, Harino S, Ikeda T. 
Plasma endothelin-1 levels depress optic nerve 
head circulation detected during the glucose 
tolerance test. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 
2007; 245(9): 1289-1293. doi: 10.1007/s00417-006-0525- 
x.
11） Kida T, Harino S, Sugiyama T, Kitanishi K, 
Iwahashi Y, Ikeda T. Change in retinal arterial 
blood flow in the contralateral eye of retinal vein 
occlusion during glucose tolerance test. Graefes 
Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002; 240(5): 342-347. 
doi: 10.1007/s00417-002-0437-3.


眼循環疾患と全身の関わり

鈴木　美佐

思春期の子どもにおける食物アレルギーの心理社会的影響に関する文献検討

富山　英紀

本邦における新生児外科と当科での治療

波戸岡　純

びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の最新治療

大阪医科薬科大学博士(薬学)doctoral thesi

角谷　信至

反応性代謝物の曝露量に基づいた肝障害リスク予測に関する研究

清水　亮輔

医薬品の研究開発促進を目的としたバイオマーカーに基づくPharmacokinetic-Pharmacodynamicモデルの構築及びその活用に関する研究

大阪医科薬科大学博士(薬科学)doctoral thesi

村瀬　陽平

 
 
 
 
 
- 1 - 
 
氏 名    村瀬
む ら せ
 陽
よう
平
へい
 
学 位 の 種 類    博士(薬科学)  
学 位 記 番 号    甲博薬科第４号 
学位授与の日付    令和６年３月２２日 
学位授与の要件    学位規則第４条第１項該当 
学位論文題目    統計的アプローチを用いた打錠特性に影響を及ぼす
粉体特性の解析 
論文審査委員    (主査)  教 授  土 井  光 暢  
(副査)  教 授  永 井  純 也 
(副査)  教 授  戸 塚  裕 一 
 
 
 
論 文 内 容 の 要 旨 
 
本研究では医薬品の代表的な剤形である錠剤の製造工程のうち、種々の重要品質特
性を担保するうえで管理が必要となる打錠工程に着目し、錠剤の質量変動に影響する
原料特性を明らかにすることを目的に検討を進めた。医薬品の製造工程で使用される
ロータリー打錠機では粉体を回転盤上で流動させながら、臼に充填し、上下の杵にて
圧縮する。粉体の流動性の指標及びそれらに影響する物性は多数存在するため、本研
究ではロータリー打錠機における臼への粉体充填プロセスに影響する粉体物性（粒子
の集合体としての挙動）の抽出を行い、抽出した粉体物性に影響する粒子特性（個々
の粒子の特性）に対する考察を行った。 
第1章では原薬及び処方の異なる混合末について粉体物性及び打錠時の質量変動を
評価し、それらに対して統計的な手法を適用することで、打錠時の質量変動、つまり
打錠工程の粉体充填プロセスに影響する粉体物性の抽出を試みた。まずは広範な粉体
物性を示す5種類のモデル薬物を用いて27処方のモデル混合末を調製し、14種類の潜在
的に打錠時の質量変動に影響しうる粉体物性の評価及び実際の打錠時の質量変動を測
定した。これらのデータに対してLeast absolute shrinkage and selection operator（LASSO）
 
 
 
 
 
- 2 - 
回帰を適用することで、粉体物性値から打錠時の質量変動を予測するモデル式を構築
しつつ、打錠時の質量変動に影響する重要な粉体物性の抽出を行った。LASSO回帰は、
モデル式構築段階において予測精度向上に寄与しない因子の係数をゼロとする特徴が
あるため、モデル式に含まれる因子を絞り込むことができる。従って、より少ない説
明変数から成るモデル式を得ることができ、モデル式の理解が容易となる。検討の結
果、27処方の打錠時の質量変動は5種類の粉体物性によって説明可能であることが明ら
かとなった。5種類の粉体物性のうち4種類はロータリー打錠機における粉体充填プロ
セスにて発生する現象と紐づけてその影響を説明可能なものであった。一方、残りの1
つの粉体物性については、打錠プロセスにおける物理現象との厳密な紐づけは困難で
あったものの、本物性値を除いたモデル式においては打錠時の質量変動の予測精度が
低下したため、4種類の粉体物性では説明しきれない誤差を説明するために必要な項で
あると考察した。さらに構築したモデル式を新たな原薬及び添加剤を含む別処方に対
して適用した場合にも打錠時の質量変動を適切に予測する結果を得た。本検討を通し
て、打錠時の質量変動に影響しうる14種類の粉体物性値から重要な5種類の粉体物性を
抽出し、さらに構築したモデル式の解釈及び外部データに対する当てはまりの良さか
ら構築したモデル式の妥当性を確認できた。 
第2章では前章で抽出した打錠時の質量変動に影響を及ぼす粉体物性のうち、打錠プ
ロセス中に生じる物理現象と紐づけ可能であった4種類の粉体物性に対して、粒子特性
が及ぼす影響を評価した。具体的には、コンディショニング後のかさ密度（Conditioned 
bulk density, CBD）、基本流動化エネルギー（Basic flow energy, BFE）、通気時の圧力
損失（Pressure drop at 15 kPa, PD_15 kPa）及び付着性（cohesion）といった粉体物性に
対して、代表的な粒子特性である粒子径及び粒子形状が及ぼす影響を多変量解析、2
変量の関係確認を通して確認した。なお、模擬原薬として医薬品原料として汎用的な
乳糖水和物、D-マンニトール及び結晶セルロースの粒子径、粒子形状違いの検体を用
いた。Principal component analysisを適用した結果、評価対象とした4つの粉体物性のう
ちCBDを除く3つの物性に対して体積基準の粒子径が影響する傾向が認められた。一
方でCBDに対しては円形度及びアスペクト比といった粒子形状が影響する傾向が認
められた。続いて、体積基準の粒子径に対して各種物性をプロットしたところ、原料
の種類によらず、粒子径が小さくなるほどBFEの低下及びPD_15 kPaの上昇が認められ
た。前章の結果と組み合わせて考察すると、これらの粉体物性変動を通して打錠時の
 
 
 
 
 
- 3 - 
質量変動が大きくなることが示唆された。一方、CBD及びcohesionでは結晶セルロー
スにおいて検体間の形状違いによる影響を受けた。具体的には円形度及びアスペクト
比が小さく、いびつな形の粒子を多く含む結晶セルロースの検体においてCBDが小さ
く、またcohesionが大きくなる傾向が認められた。同様に前章にて得た結果を考慮す
ると、粒子形状がいびつになることで生じる粉体物性の変化を通して打錠時の質量変
動が大きくなることが示唆された。実際に、粒子径及び粒子形状の異なる結晶セルロ
ースを打錠したところ、粒子径が小さい検体及び粒子形状がいびつな検体において質
量変動が大きくなる傾向が認められた。以上より、打錠時の質量変動を左右する粉体
物性として粒子径や粒子形状といった粒子特性が影響することが明らかとなった。具
体的には粒子径が小さく、またその形状がいびつになるほど、質量変動の増加につな
がる粉体物性の変化を認めた。 
本研究では、統計的な手法を用いて、錠剤の質量変動に影響する粉体物性及び粒子
特性を明らかにした。一連の検討を通して、安定した打錠を達成する上で考慮すべき
評価項目を抽出でき、これらを打錠時の粉体充填メカニズムと紐づけた考察を行った。
本研究で得られた知見は、開発期間や使用可能な原薬量が限られる中で、開発初期か
ら効率的で適切な品質の医薬品の処方設計に寄与できると考える。 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- 4 - 
論文審査の結果の要旨                  
 
医薬品の剤形は多岐にわたるが、中でも錠剤は持ち運びや服用の容易さから市場の
医薬品の多くの割合を占める。錠剤の製造プロセスは複数のステップに分かれること
が一般的であるが、打錠プロセスは錠剤を形作る重要なプロセスであり、錠剤の生産
現場で広く使用されているロータリー打錠機では臼への粉体の充填、上下の杵による
圧縮を連続的に繰り返すことで錠剤を得る。臼への粉体充填量が変動した場合に、錠
剤間の質量変動だけでなく、薬物含量、溶出性や錠剤硬度といった重要な品質特性に
影響を及ぼしうる。打錠プロセスにおける臼への粉体の充填においては粉体を構成す
る粒子の特性（粒子特性）および粒子の集合体としての物性（粉体物性）が影響する
ことが知られているものの、その詳細な解析は十分に進んでいない。 
本研究の目的は打錠プロセスに影響する粒子特性および粉体物性を解析、特定する
ことである。本論文では粒子特性及び粉体物性の違いが臼への充填性の指標である錠
剤間の質量変動に及ぼす影響を包括的に評価し、統計的な手法を用いて相対的に影響
度の大きい粒子特性及び粉体物性が特定されていた。本研究を通して得られた知見は
製剤設計をする際にバランスを取る複数の評価項目のうち、経験に頼る部分が多い製
造性の科学的な解明に寄与することが期待できる。 
第1章では、処方成分を変動させ多様な混合粉体を調製したうえで、14種類の粉体物
性の中から打錠時の質量変動の増減に寄与する粉体物性値を統計的に抽出している。
また、抽出した粉体物性から打錠時の質量変動を予測するモデル式を構築し、高い予
測精度を示した。一般的に粉体物性は測定項目間で相互作用があることが知られてお
り、そのような場合に汎用されている重回帰分析は解析結果が不安定になるためそ
の適用が困難であるが、Least absolute shrinkage and sele ction operator回帰と呼ばれる
手法を活用し、従来の重回帰分析の課題を克服しつつ、錠剤の質量変動に影響を及ぼ
す粉体物性を5つまで絞り込んだ点は評価できる。さらに抽出された粉体物性と打錠機
内部で発生するミクロな事象の関連性を考察しており、打錠プロセスにおける深い理
解がうかがえる。 
第2章では第1章で打錠時の質量変動への影響が大きいと抽出した粉体物性に対して、
粒子特性として代表的な粒子径及び粒子形状が及ぼす影響を多変量解析及び2変量の
関係評価を通して確認している。粒子形状の定量化は難しく、定性的な評価に留まる
 
 
 
 
 
- 5 - 
ことが多いが、画像解析により粒子径及び粒子形状を定量化し、粉体物性との関係性
を定量的に評価した点は評価に値する。また粒子特性の変化が粉体物性、さらには打
錠時の質量変動に及ぼす影響を包括的に解析しており、医薬品製造及び設計の下流に
ある製剤設計の観点だけでなく、その上流にある原薬の粒子設計という観点からみて
も興味深い研究であると評価できる。 
以上の結果から、本論文では錠剤製造時の質量変動を左右する粒子特性や粉体物性
を統計的な手法を用いて解析し、打錠プロセスの理解を促進するものである。単一の
粉体物性では説明しきれない打錠時の質量変動に対して、広範な物性評価、データ蓄
積及び統計的な手法を組み合わせたアプローチをとることで、属人的な経験や勘に頼
りがちな打錠プロセスにおける粉体の流動に由来する製造性の違いを定量的に評価で
きることが示された。本論文で直接的に得られた結果だけでなく、今回採用したアプ
ローチは打錠プロセス以外の製剤化プロセスの解析に対しても適用 可能な汎用性の
高いアプローチであると考えられる。本論文で示された知見によって、打錠プロセス
の理解及び試作回数の低減が期待でき、原薬量や聞発期間が限られる中での製剤開発
の効率化の一助になると考えられるため、申請者の本論文は本学博士論文として
評価に値する。 
 
以上により、上記の論文は、博士（薬科学）論文として適当と判断する。 
 


統計的アプローチを用いた打錠特性に影響を及ぼす粉体特性の解析

大阪医科薬科大学博士（医学）2024doctoral thesi

小西, 隼人

コニシ, ハヤト

English

Compression brace for secondary pectus carinatum in infants and toddlers undergoing cardiac surgery with midline sternotomy

近澤　幸

佐々木　綾子

土手　友太郎

コロナ禍において妊娠と出産を経て4か月児を育てる母親と父親の実態調査（第1回と第2回調査の比較）

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