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New strategies for targeting transactivation domains: insights from the androgen receptor
No full textTranscription factors are, in theory, ideal targets for developing new therapies, as they drive the expression of genes, oftentimes those that lead to pathologies. However, these proteins typically contain large intrinsically disordered regions that are not amenable to classical structure-based drug discovery. Advances in understanding the rules governing the function of transcription factors can open new avenues to diseases that were previously considered incurable. In this work, we take advantage of recent developments, specifically those in the field of biomolecular condensation and identification of protein binders of the androgen receptor to further the different stages of drug development towards new strategies to fight castration resistant prostate cancer. To this end, we developed a new in vitro condensation assay that allowed us to identify small molecules targeting the activation domain of the androgen receptor. We also explore the features of the interaction between the androgen receptor and general transcription factor IIF and describe two attempts to disrupt this interaction. Taken together, these studies provide new insights and methods to better understand the function and druggability of transactivation domains, using the androgen receptor as an example.Los factores de transcripción son, en teoría, objetivos ideales para desarrollar nuevas terapias, ya que impulsan la expresión de los genes, en algunos casos aquellos que conducen a patologías. Sin embargo, estas proteínas suelen contener largas regiones intrínsecamente desordenadas que no son aptas para el diseño clásico de fármacos basados en la estructura de las proteínas. Los avances en la comprensión de las reglas que rigen la función de los factores de transcripción pueden abrir nuevos caminos para tratar enfermedades que antes se consideraban incurables. En esta tesis, aprovechamos los desarrollos recientes, especialmente en el campo de la condensación biomolecular y de las interacciones proteína-proteína que involucran el receptor de andrógenos, para avanzar en las diferentes etapas del desarrollo de fármacos hacia nuevas estrategias para combatir el cáncer de próstata resistente a la castración. Con este fin, desarrollamos un nuevo ensayo de condensación in vitro que nos permitió identificar moléculas pequeñas dirigidas al dominio de activación del receptor de andrógenos. También exploramos las características de la interacción entre el receptor de andrógenos y el factor de transcripción general IIF y describimos dos intentos de interrumpir esta interacción. En conjunto, estos estudios brindan nuevos conocimientos y métodos para comprender mejor la función y las posibilidades terapéuticas de los dominios de transactivación, utilizando el receptor de andrógenos como ejemplo.Programa de Doctorat en Biomedicin
The molecular mechanism of spindle pole focusing: NuMA as a dynein adaptor and microtubule minus end regulator
No full textThis project investigates the molecular mechanisms underlying chromosome segregation during eukaryotic cell division. Specifically, it explores the role of the motor protein cytoplasmic dynein 1 in maintaining metaphase spindle integrity by clustering microtubule minus ends into focused poles. We conducted in vitro assays using purified proteins and total internal reflection fluorescence (TIRF) microscopy to show that the nuclear mitotic apparatus (NuMA) protein acts as a dynein adaptor. NuMA triggers dynein's processive motility, supported by the cofactors dynactin and lissencephaly 1 (Lis1). In addition, NuMA selectively arrests the growth of microtubule minus ends, binding preferentially to those not capped by the microtubule nucleator γ-tubulin ring complex (γTURC). It can also bind to new minus ends freshly generated by laser ablation. Finally, we showed that the dynein/dynactin/NuMA complex can transport microtubule minus ends. These findings clarify the interplay of dynein, dynactin, NuMA, and Lis1 in organizing spindle poles during cell division.Este proyecto investiga los mecanismos moleculares detrás de la segregación cromosómica en la división celular eucariota, enfocándose en la proteína motora dineína citoplasmática 1 y su rol en mantener la integridad del huso mitótico en metafase. Mediante ensayos in vitro con proteínas purificadas y microscopía de reflexión interna total de fluorescencia (TIRF), demostramos que la proteína del aparato mitótico nuclear (NuMA) actúa como adaptador de la dineína, activando su motilidad procesiva junto a los cofactores dinactina y lissencefalina 1 (Lis1). Además, NuMA detiene selectivamente el crecimiento de los extremos negativos de microtúbulos, prefiriendo aquellos no cubiertos por el nucleador de microtúbulos complejo anular de γ-tubulina (γTURC). También se puede unir a los extremos negativos recién generados por ablación láser. Finalmente, mostramos que el complejo dineína/dinactina/NuMA transporta extremos negativos. Estos hallazgos aclaran la interacción de dineína, dinactina, NuMA y Lis1 en la organización de los polos en la mitosis.Programa de Doctorat en Biomedicin
Exposure to ambient temperature and functional connectivity of brain resting-state networks in preadolescents
No full textObjective: Exposure to extreme temperatures has been linked to acute mental health events in young populations, but the underlying neural mechanisms are not well understood. Resting-state functional magnetic resonance imaging allows for the assessment of connectivity patterns in brain functional networks, which have been associated with mental health disorders. This study investigated the short-term effects of ambient temperature on functional connectivity of brain resting-state networks in preadolescents. Method: The study was embedded in the Generation R Study, Rotterdam, the Netherlands. Daily mean temperature estimates at the residential addresses of participants were obtained from a high-resolution urban climate model (UrbClim). Resting-state functional connectivity data were assessed with brain magnetic resonance images of 2,229 children ages 9 to 12 years. Distributed lag nonlinear models were fitted to assess the cumulative effects of temperature during the week before the brain scan on within- and between-network connectivity of 15 resting-state networks. Results: Higher ambient temperature during the week before the imaging assessment was associated with lower functional connectivity within the medial parietal, salience, and hippocampus networks. The effect was highest the day before the brain scan and progressively decayed in the preceding days. Lower temperatures were not related to functional connectivity. Conclusion: Exposure to high ambient temperatures over a 7-day period was associated with lower within-network connectivity in preadolescents, suggesting impacts of heat on brain function. These findings raise new research questions on whether decreases in functional connectivity within the salience network may partially explain the association between high temperatures and suicide rates previously reported in the literature
¿Dolo sin conocimiento? Reflexiones en torno a la condena por defraudación tributaria de Lionel Messi
No full textEn los últimos años se ha abierto un intenso debate en los sistemas continentales sobre la posibilidad de que puedan existir modalidades de dolo que no requieran conocimiento de las circunstancias típicas. Una discusión propiciada desde dos tradiciones muy diversas: la teoría alemana de la llamada "ceguera ante los hechos" (Tatsachenblindheit) y la doctrina anglosajona de la ignorancia deliberada (willful blindness). El presente trabajo se propone exponer y valorar críticamente estos planteamientos de la mano de uno de los casos más famosos en los que se han aplicado estas teorías: la condena del futbolista Lionel Messi por delito fiscal.La redacción del presente trabajo se enmarca en la ejecución del proyecto de investigación DER2017-82232-P (AEI/FEDER, UE)
Access of Migrant Women to Labor Market in Germany: Exploring the Barriers, Opportunities, and Experiences
No full textThis dissertation is a mixed-method research project divided into three articles, each of
which focuses on a different aspect of labor market integration for migrant women. The
first chapter analyzes the experiences of first- and second-generation migrant women of
Turkish origin working in various segments of the labor market, including the
mainstream market, the peripheral sector, and the enclave economy. The study finds
that both groups face similar barriers to employment in the mainstream market,
including gendered division of labor and discrimination based on ethnicity and religion.
Contrary to the hitherto literature on male migrants’ gains in the enclave economies, the
enclave labor market does not provide a shelter for migrant women, as the working
conditions are similar to those in the secondary sectors of the mainstream market, and
the gender-based problems limit opportunities for women's advancement in the enclave.
The second chapter investigates the impact of subsidized childcare on the access of
migrant women to paid work. The study finds that state-provided subsidized childcare
has a positive impact on maternal employment, but the effect is smaller for both first-and second-generation migrant women compared to native women. The third chapter
examines the gender-specific effect of settlement policies on refugees' access to paid
work. The study finds that the residency obligation act, which requires refugees to stay
in assigned areas for a period of three years, fails to achieve its intended objective of
refugee integration within the economic integration, specifically in terms of refugees’
access to paid work. The dissertation concludes that individual-, social-, and policy-level factors shape the labor market participation of migrant women, and that state
policies need to expressly address the needs and challenges of this specific group to
ensure economic integration.Esta tesis es un proyecto de investigación de métodos mixtos dividido en tres artículos,
cada uno de los cuales se centra en un aspecto diferente de la integración en el mercado
laboral de las mujeres inmigrantes. El primer capítulo analiza las experiencias de las
mujeres inmigrantes de origen turco de primera y segunda generación que trabajan en
diversos segmentos del mercado laboral, como el mercado general, el sector periférico y
la economía de enclave. El estudio concluye que ambos grupos se enfrentan a
obstáculos similares para encontrar empleo en el mercado general, como la división del
trabajo en función del género y la discriminación por motivos étnicos y religiosos.
Contrariamente a lo que se ha publicado hasta ahora sobre las ganancias de los
emigrantes varones en las economías de enclave, el mercado laboral de enclave no
ofrece un refugio para las mujeres emigrantes, ya que las condiciones de trabajo son
similares a las de los sectores secundarios del mercado principal, y los problemas
basados en el género limitan las oportunidades de ascenso de las mujeres en el enclave.
El segundo capítulo investiga el impacto de las guarderías subvencionadas en el acceso
de las mujeres inmigrantes al trabajo remunerado. El estudio concluye que las
guarderías subvencionadas por el Estado tienen un impacto positivo en el empleo
materno, pero el efecto es menor para las mujeres inmigrantes de primera y segunda
generación que para las nativas. El tercer capítulo examina el efecto específico de
género de las políticas de asentamiento sobre el acceso de los refugiados al trabajo
remunerado. El estudio concluye que la ley de obligación de residencia, que obliga a los
refugiados a permanecer en las zonas asignadas durante un período de tres años, no
logra el objetivo previsto de integración de los refugiados en la integración económica,
concretamente en lo que se refiere al acceso de los refugiados al trabajo remunerado. La
tesis concluye que los factores individuales, sociales y políticos determinan la
participación en el mercado laboral de las mujeres inmigrantes, y que las políticas
estatales deben abordar expresamente las necesidades y los retos de este grupo
específico para garantizar la integración económica.Programa de Doctorat en Ciències Polítiques i Social
Bodies beyond binaries in colonial and postcolonial Asia
No full text'Bodies beyond Binaries' advances the historiographical debate around the body in colonial and postcolonial Asia. Opening new research avenues that go beyond the binaries that have sometimes permeated previous scholarly contributions, this book explores not just the direct colonial encounter, but also wider global interconnections and flows involved in the making of knowledge, cultural constructions, and 'techniques' of the body. Throughout the volume, critical concepts such as gender, sexuality, race, class, caste, and religion intersect and dialogue with supposedly binary categories of corporeality such as ruled and unruly, emotional and trained, mobile and confined, and respectable and deviant. Problematised and transcended, these categories reveal their ambiguous and malleable nature. Bringing together a range of contributions from established and emerging scholars working on different Asian regional and transregional foci, 'Bodies beyond Binaries' offers insights that are not simply relevant across Asia and within colonial settings, but also question Western-centric and culturally essentialist perspectives on the history of the body
Unveiling the occurrence of new aliens in town: the case of conures from urban areas of Italy
No full textThe global trade in parrots in recent years has led to the establishment of non-native conure populations outside their native range. In Italy, conures are poorly documented compared to other invasive parrot species. Here, we confirm the presence of a breeding population (N = 14 individuals) of white-eyed conures in Florence through a literature review and citizen science data screening. Furthermore, repeated sightings of flocks of blue-crowned conures suggest the potential breeding of this species in Rome. Misidentifications and confusion with more common invasive parrot species may obscure their true distribution, highlighting the need for systematic monitoring to assess their ecological impact and potential for expansion in urban environments
Sobre las manos de Juan Benet : una interpretación de su obra desde la hermeneútica crítica
No full textDesde la publicación de su primera novela, Volverás a Región (1967), uno de los lugares comunes de la crítica sobre la obra de Juan Benet es su innegable dificultad. Por otra parte, se ha reconocido su oposición respecto a los principios de la ciencia, de la filosofía y, en definitiva, del saber racional. Ello no supone, sin embargo, que el conjunto de su obra y las obras en su singularidad carezcan de un sentido determinable. El objetivo del presente estudio es mostrar que la constitución del sentido de la obra benetiana es indisociable de la voluntad, por parte del escritor, de obstaculizar su comprensión. La interpretación que aquí se lleva a cabo pretende «tomar partido por una toma de partido previa», siguiendo la disposición hermenéutica que practicó Jean Bollack. Tras una primera parte dedicada al singular libro Del pozo y del Numa (1978), la investigación se centra en las novelas y los ensayos nucleares del período de 1967- 1980, y termina estudiando la obra posterior a la publicación de Saúl ante Samuel (1980), entendiendo que el punto de inflexión que representa dicha novela no da paso sino a una rigurosa continuidad del sentido ininterrumpida hasta 1991.Since the publication of his first novel, Volverás a Región (1967), one of the commonplaces in criticism of Juan Benet’s work has been its undeniable difficulty. Furthermore, his opposition to the principles of science, philosophy and, in short, rational knowledge has been widely acknowledged. This does not mean, however, that his work as a whole, and the works in their singularity lack a determinable meaning. The aim of this study is to show that the constitution of the sense of Benet’s work is inseparable from the writer’s desire to obstruct its comprehension. The objective of this interpretation is to adopt a hermeneutic disposition in alignment with the one practised by Jean Bollack. After a first part devoted to the singular book Del pozo y del Numa (1978), the research focuses on the novels and essays of the period 1967-1980, and ends by studying the author’s work following the publication of Saúl ante Samuel (1980), in the understanding that the turning point represented by that novel only gives way to a rigorous continuity of meaning uninterrupted until 1991.Programa de Doctorat en Humanitat
Business plan for custom-made device designs for complex structural heart diseases
No full textDirector: Oscar Camara i supervisor: Dabit Arzamendi
Treball de fi de Grau en Enginyeria InformàticaLeaks associated with valvular prostheses and left atrial appendage occlusion devices are linked to an increased risk of cardiac morbidity. Currently, the devices available on the market are offered only in
predefined sizes and shapes, without accounting for the unique characteristics of each individual's physiology, creating a significant gap that remains uncovered.
To address this issue, the project Custom-Made Device Designs for Complex Structural Heart Diseases is being developed by Dr. Dabit Arzamendi and Dr. Abdel Hakim at Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, in collaboration with Prof. Oscar Camara at Universitat Pompeu Fabra and iVascular as an industrial partner.
The project employs a personalized medicine approach through predefined design envelopes. Imaging data from computed tomography scans is converted into 3D cardiac models, enabling accurate leak characterization. Multiple device iterations, made of an adjustable core and an anchoring system, are generated through parametric design optimization. These are followed by computational and benchtop testing, and then printed in nitinol. Finally, device implantation is performed percutaneously using catheter systems specifically designed for optimal axial alignment.
This thesis presents an exhaustive business strategy to transfer the technology being developed into clinical and commercial applications. It evaluates market opportunities and defines the business model, strategic planning, regulatory pathways, intellectual property management, financial planning, go-to-market strategy, and patient's journey mapping. These ideas have been validated through interviews with domain experts (cardiologists, healthcare investors, startup founders, innovation managers, patent agents, and regulatory consultants, among others) and through the development of the incubator program InnoPau.
The analysis demonstrates that custom-made devices are clinically beneficial, technically feasible, and economically viable. The European market alone represents an underserved niche with minimal competition, where strategic growth, both horizontal and vertical, can be achieved through international expansion and intellectual property extrapolation to cover several cardiac diseases. A phased regulatory plan, beginning with CE certification and followed by accelerated FDA approval in the United States, combined with a licensing spin-off or software as a service revenue models, provides controlled risk and financial sustainability, with projections forecasting a break-even point within five years of market entry.Las fugas asociadas a las prótesis valvulares y a los dispositivos de oclusión de la orejuela auricular izquierda se vinculan a un mayor riesgo de morbilidad cardíaca. Actualmente, los dispositivos disponibles en el mercado se ofrecen únicamente en tamaños y formas predefinidas, sin tener en cuenta las particularidades fisiológicas de cada paciente, lo que genera una importante brecha aún no resuelta.
Para dar respuesta a este problema, se está desarrollando el proyecto Custom-Made Device Designs for Complex Structural Heart Diseases, liderado por el Dr. Dabit Arzamendi y el Dr. Abdel Hakim en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, en colaboración con el Prof. Oscar Camara de la Universitat Pompeu Fabra y con la empresa iVascular como socio industrial.
El proyecto adopta un enfoque de medicina personalizada mediante el uso de plantillas de diseño predefinidas. A partir de datos de tomografía computarizada, se generan modelos 3D del corazón que permiten una caracterización precisa de las fugas. A través de técnicas de diseño paramétrico, se desarrollan múltiples versiones del dispositivo con un núcleo ajustable y un sistema de anclaje. Estos prototipos se someten a simulaciones computacionales y pruebas de rendimiento, y posteriormente se imprimen en nitinol. Finalmente, se implantan de forma percutánea mediante catéteres específicamente diseñados para asegurar una alineación axial óptima.
Esta tesis presenta una estrategia de negocio exhaustiva para transferir esta tecnología en desarrollo hacia aplicaciones clínicas y comerciales. Se analizan las oportunidades de mercado y se definen el modelo de negocio, la planificación estratégica, las vías regulatorias, la gestión de la propiedad intelectual, la planificación financiera, la estrategia de comercialización y la experiencia del paciente. Estas propuestas han sido validadas mediante entrevistas con expertos del sector (cardiólogos, inversores en salud, fundadores de startups, gestores de innovación, agentes de patentes y consultores regulatorios, entre otros), así como a través del desarrollo del programa de incubación InnoPau.
El análisis demuestra que los dispositivos personalizados son beneficiosos desde el punto de vista clínico, técnicamente viables y económicamente sostenibles. Solo el mercado europeo representa un nicho poco atendido y con escasa competencia, donde es posible lograr un crecimiento estratégico, tanto horizontal como vertical, mediante la expansión internacional y la extrapolación de la propiedad intelectual a otras patologías cardíacas. Un plan regulatorio por fases, empezando por la certificación CE y seguido de una aprobación acelerada por parte de la FDA en Estados Unidos, combinado con modelos de ingresos basados en licencias o en software as a service, permite minimizar riesgos y garantizar la sostenibilidad financiera, con previsiones que apuntan a alcanzar el punto de equilibrio en los cinco primeros años tras la entrada al mercado.Les fugues associades a les pròtesis valvulars i als dispositius d'oclusió de l'orelleta auricular esquerra es vinculen a un major risc de morbiditat cardíaca. Actualment, els dispositius disponibles en el mercat s'ofereixen únicament en grandàries i formes predefinides, sense tenir en compte les particularitats fisiològiques de cada pacient, la qual cosa genera una important bretxa encara no resolta.
Per abordar aquesta qüestió, s'està desenvolupant el projecte Custom-Made Device Designs for Complex Structural Heart Diseases, liderat pel Dr. Dabit Arzamendi i el Dr. Abdel Hakim a l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, en col·laboració amb el Prof. Oscar Camara de la Universitat Pompeu Fabra i amb l'empresa iVascular com a soci industrial.
El projecte fa servir un enfocament de medicina personalitzada mitjançant l'ús de plantilles de disseny predefinides. A partir de dades de tomografia computada, es generen models 3D del cor, cosa que permet una caracterització precisa de les fugues. A través de tècniques de disseny paramètric, es desenvolupen múltiples versions del dispositiu amb un nucli principal ajustable i un sistema d'ancoratge. Aquests prototips se sotmeten a simulacions computacionals i proves de rendiment, i posteriorment s'imprimeixen en nitinol. Finalment, s'implanten de manera percutània mitjançant catèters específicament dissenyats per a assegurar una alineació axial òptima.
Aquesta tesi presenta una estratègia de negoci exhaustiva per a transferir aquesta tecnologia en desenvolupament cap a aplicacions clíniques i comercials. S'analitzen les oportunitats de mercat i es defineixen el model de negoci, la planificació estratègica, les vies reguladores, la gestió de la propietat intel·lectual, la planificació financera, l'estratègia de comercialització i l'experiència del pacient. Aquestes propostes han estat validades mitjançant entrevistes amb experts del sector (cardiòlegs, inversors en l'àmbit sanitari, fundadors de startups, gestors d'innovació, agents de patents i consultors reguladors, entre altres), així com a través del desenvolupament del programa d'incubació InnoPau.
L'anàlisi demostra que els dispositius personalitzats són avantatjosos des del punt de vista clínic, tècnicament viables i econòmicament sostenibles. Només el mercat europeu representa un nínxol poc atès i amb escassa competència, on és possible aconseguir un creixement estratègic, tant horitzontal com vertical, mitjançant l'expansió internacional i l'extrapolació de la propietat intel·lectual a altres patologies cardíaques. Un pla regulador per fases, començant per la certificació CE i seguit d'una aprovació accelerada per part de la FDA als Estats Units, combinat amb models d'ingressos basats en llicències o en software as a service, permet minimitzar riscos i garantir la sostenibilitat financera, amb previsions que apunten a aconseguir el punt d'equilibri en els cinc primers anys després de l'entrada al mercat
When transparency fails: financial incentives for local banking agents in Indonesia
No full textIncludes supplementary materials for the online appendix.We study the effect of raising the level and transparency of financial incentives offered to local agents for acquiring clients of a new banking product on take-up. We find that paying agents higher incentives increases take-up and usage, but only when the incentives are unknown to prospective clients. When disclosed, higher incentives have no effect on take-up and usage, despite greater agent effort. This is due to the financial incentives sending a negative signal to potential clients about the reliability and trustworthiness of the product. Hence, when designing incentives, organizations should consider both their level and transparency.León-Ciliotta acknowledges financial support from the Spanish Agencia Estatal de Investigación (AEI), through the Severo Ochoa Programme for Centres of Excellence in R&D (BSE CEX2019-000915-S) and grants RYC2017-23172 and ECO2017-82696. IRB approval was granted by the LSE and UPF (CIREP Ref. 0069). Study pre-registration: AEARCTR-0003167