University of Yamanashi Academic Repository

University of Yamanashi (山梨大学)博士(工学

LI, JIANXUN

 
 
氏 名  李 建勲 
博士の専攻分野の名称  博士（工学） 
学 位 記 番 号  医工博乙第８５号 
学 位 授 与 年 月 日  平成２７年９月２５日 
学 位 授 与 の 要 件  学位規則第４条第２項該当 
専 攻 名  情報機能システム工学専攻 
学 位 論 文 題 目  The method of Dynamical Markov Chain Monte Carlo and its 
optimization 
              （動的生成マルコフ連鎖モンテカルロ法と最適化） 
論 文 審 査 委 員  主査  教 授  宗久 知男 
教 授  小林 正樹 
教 授  鈴木 良弥 
准教授  渡辺 喜道 
准教授  鍋島 英知 
准教授  丹沢 勉 
 
学位論文内容の要旨 
この学位論文は組み合わせ最適化問題において，遺伝的アルゴリズム（GA）の探索能力
の質的向上を目指し，従来の焼きなまし法（SA）を改良した動的生成マルコフ連鎖(DMCMC)
提案し，収束に関する基礎的研究を行うとともにジョブショップスケジューリング問題
（JSS）に提案手法を適用して従来の方法より最適解探索能力が向上したことを実証した． 
GA の交叉は有力な仕組みであるが，解の多様性が失う傾向が強く，同時に使用される突
然変異で GA は多様性維持を図っている．SAでは温度の導入によりボルツマン分布に従うこ
とで解の多様性を図ることに成功している．このとき温度が低ければ最適解探索に効率が
良くなるが，多様性は失われ，結果として局所最適解に陥る．温度が高い場合はこの逆が
起こる．そのため合理的温度設定に困難が生じている．この SA を GA に取り込む研究は２
０年前から精力的おこなわれている．狭い意味での SA では一つの個体（解）のみを扱い，
GA における個体集団の概念はなかった．SA を GA に取り込む研究では，集団全体を一つの
個体として扱い，交叉もこの大きな個体内部での状態変化として SAの原理と適合させてい
る．この原理とはマルコフ連鎖モンテカルロ法としての数学的基礎であるが，その際静的
遷移行列を使用している．そのため集団全体の解空間が広がり，低温ではボルツマン分布
 
 
に収束させることが困難であり，このことは探索能力にも反映されることになる．本研究
では静的遷移行列の制約をはずし，動的つまり遷移中（探索中）においても遷移行列を変
えることを考える．この考えを最適化問題に適用し，動的生成マルコフ連鎖 DMCMC を提案
した．その具体的方法は２種類の温度を導入してそれぞれの温度に従う解グループを作っ
ている．２つのグループの１つは低い温度を持ち、最適解を探索することが目的であり,他
のグループは高い温度をもち、多様性の維持を目的としている．これにより最適解探索効
率と多様性の維持を両立させることに成功した． 
 この提案に対する基礎研究として，まず２つのグループの効果によりボルツマン分布へ
の収束が可能かどうかを調べた．騙し問題と呼ばれる多峰性の目的関数をもつ問題を対象
に収束可能性を議論した．低い温度における従来方法での収束は不可能としてこの問題は
知られている．具体的には 12bits 問題で温度 10 では問題なく収束したが，温度 3.0 以下
ではボルツマン分布とマルコフ連鎖モンテカルロで実現した状態の分布の差が著しく離れ、
温度 1.0 以下では最大の差を示した．一方提案した DMCMC で高い温度として 10 と固定し、
低い温度の値を変えてボルツマン分布への収束実験を行った．その結果二つの温度を持つ
DMCMCでは温度0.1でも先の差が0.01以下であり，ボルツマン分布への収束が実現できた．
このようにして最適解探索効率と多様性の維持の両立を実証でした．このことが最適解探
索問題の探索能力向上に繋がること示すために騙し問題 30bits,60bits に DMCMC を適用し
た．この結果従来の方法に比べ 30bits では２割，60bits では２0倍の向上が見られた．基
礎的実証実験の成功を受けてより実用的な問題に提案手法を適用することにした． 
実用的な問題として取り上げた JSS とは，いくつかの仕事を何台かの機械で処理する
場合に機械が行う仕事のスケジュールを，全ての仕事を終えた時間が最小になるように決
定することを目的としている．仕事の数 Nj，機械の数 Nm 及びそれぞれの仕事が各機械で処
理される時間 T(j,m)，及び各仕事での使用機械の順序が JSS の問題として与えられる．で
きるだけ機械が動作していない時間を減らし，且つ全体の時間が短くすることが JSS の目
的である．この JSS に対する GA の研究は盛んに行われ，遺伝子表現に対しても様々の方法
がある．過去の研究成果と予備実験により，作業順序法を用いた．この問題に対し GA，温
度一定 SA，温度変化 SA,DMCMC による比較実験をおこなうが，その前に各手法が持つパラメ
ーラを例題 LA04（Nj=10,Nm=5）での実験により決定した．その結果 GA では集団個体数は 8
とした．温度一定 SA では集団個体数 12，温度は 3とした．さらに温度変化 SAでは集団個
体数 8，温度は 3とした．ただしこの場合１世代ごとに温度を 0.1 下げ，0になったらまた
温度を 3に戻している．DMCMC では，このようなパラメータ検索はせずにほかの方法で良い
と思われたパラメータを用いることにした．すなわち集団個体数は 8 とし，低い温度と高
 
 
い温度を（3,10）,(1,10)について実験した．ここでパラメータ検索をしなかった理由は検
索をしなくても良い結果が得られることを示すためである．これらのパラメータを用いて
JSS のベンチマークの２２例題に適用して性能を判断した．この例題は２つの種類に分けら
れる．その一つが GAでもすでに知られている最良解を探索できる相対的に易しい問題のグ
ループとそうでない難しい問題のグループに分けられる．易しい問題のグループでは探索
時間の短さを評価尺度にした．GA を基準して，温度一定 SA はほぼ同じ，温度変化 SA で１
割，DMCMC では５割の短縮が得られた．難しい問題のグループでは見出した解と最良解との
差を評価尺度にした．GA を基準して，温度一定 SA と温度変化 SA で５割，DMCMC では４割
の差の減少を得られた．これらの結果，提案手法である DMCMC が一番良い探索能力を示し
た． 
 さらに DMCMC が他のメタヒューリスティクな方法を整合性のあることを示し，それによ
る更なる探索能力を図れることを実証する．その一つとしてタブーサーチ（TS）を取り上
げ,TabuDMC を提案した．TS は現在の解の近傍を複数探索し，その中で最も良い近傍状態に
遷移する．このとき Tabu List (TL)と呼ばれる記憶装置に状態遷移時の操作を書き込む．
この TL にある操作は２度と行わないことにより，停滞せずに最適解を探索できる．従来最
も優れた探索能力をもつ HGATS との性能比較実験を，難しいとされるベンチマークの１４
例題でおこった．今回は実験で見出した最小な値をその例題に対する方法の値とする．つ
まり方法の最大性能を比較する．最良とされている値と実験で見出された値の差を評価尺
度とした．その結果 HGATS では例題の平均でその差が 156.4 に対して, DMCMC では 67.7 
TabuDMC では 61.4 であった．この結果は DMCMC は優れているが，TabuDMC がさらに優れた
探索能力を有していることを示している． 
 この論文は動的生成マルコフ連鎖モンテカルロ法に基づき二つの集団を提出して，各集
団に別の温度を入れることを提案した．この提案の基礎的研究とともに応用研究として組
み合わせ最適化問題の一つである JSS に適用し, 提案手法での最適解探索能力向上を実証
することができた．この研究は動的生成マルコフ連鎖モンテカルロ法を基礎付し、最適化
問題に適用し，提案方法の有用性を実証した． 
 
論文審査結果の要旨 
この学位論文は組み合わせ最適化問題において，遺伝的アルゴリズム（GA）の探索能力
の質的向上を目指し，従来の焼きなまし法（SA）を改良した動的生成マルコフ連鎖(DMCMC)
を提案している．収束に関する基礎的研究を行うとともにジョブショップスケジューリン
 
 
グ問題（JSS）に提案手法を適用して従来の方法より最適解探索能力が向上したことを実験
的に確認している． 
GA の交叉は有力な仕組みであるが，解の多様性が失う傾向が強く，同時に使用される突
然変異で GA は多様性維持を図っている．SAでは温度の導入によりボルツマン分布を通じて
多様性の維持に成功している．この SA を GA に取り込む研究は２０年前から精力的おこな
われている．従来の SA はマルコフ連鎖モンテカルロ法として数学的基礎付けをされている
が，その際静的遷移行列を使用している．本研究では動的生成マルコフ連鎖 DMCMC を最適
化問題に適用することを提案している．具体的には２種類の温度を導入してそれぞれの温
度に従う解グループを作っている．２つのグループの１つは低い温度を持ち、最適解を探
索することが目的で他のグループは高い温度をもち、多様性の維持を目的としている． 
 この提案の基礎研究として，GA 研究でよく使用されている関数を用いてマルコフ連鎖の
収束実験を行い，従来の SA では収束しなかった低い温度での収束を実証した．JSS とは，
いくつかの仕事を何台かの機械で処理する場合に，機械が行う仕事のスケジュールを，全
ての仕事を終えた時間を最小になるように決定することを目的としている．この問題に対
し，GA，SA，DMCMC による比較実験をおこない，DMCMC が一番良い探索能力を示している． 
 さらにDMCMCが他のメタヒューリスティクな方法を整合性のあることを示し，それによる
更なる探索能力を図れることを実証するためにその一つであるタブーサーチ（TS）を組み
合わせたTabuDMCを実装して，性能評価を行っている．その結果従来の方法を超える性能を
明らかにした． 
 このように組み合わせ最適化問題における GAの SA 基本的手法に対して提案をおこない，
この基礎的研究のみならず応用研究においてもこの方法を適用し探索能力向上をみた．こ
の研究テーマ、アイデア，基礎研究方法，実用的応用への適用とその実験方法，実験成果
は博士論文が要求しているテーマ設定，論文の論理性，構成・記述、研究倫理に十分満た
していると判断した． 
李建勲氏は、平成２１年６月に中国の東北電力大学外国語学部日本語科を卒業し、その
後山梨英和大学に編入学して平成２２年３月に卒業した．その４月に山梨大学大学院コン
ピュータ・メディア専攻修士課程に入学し，平成２４年３月に修了後，同年４月に山梨大
学大学院情報機能システム工学専攻博士課程に入学した．平成２７年３月単位取得により
退学し，その４月からソネット・メディア・ネットワーク株式会社に入社して現在に至っ
ている．履歴で理解できるように李氏は修士課程２年間および博士課程３年間の期間，工
学の研究者としての十分な教育を受けている．また大学教育をはなれたのもこの４月から
であり，大学教育で涵養されるべき博士に相応しい基礎学力を有していると判断できる．
 
 
実際審査会で，マルコフ連鎖の基礎的概念であるエルゴート性（既約性と非周期性）につ
いて説明を求められたが，的確な説明を行うことができた．さらにモデルへの理解度や工
学的手法の体得を問う質問にたいしても，明確な回答があった．このように彼の履歴およ
び質疑応答により工学的基礎学力について問題なしと判断した． 
 また博士論文や審査会の発表・質疑応答を通じて博士取得者に相応しい論文テーマであ
ることを確認し，論文の論理的一貫性，論文での適切な記述および体系的構成ができてお
り，研究倫理においても問題なしと判断した 
英語能力については発表論文が何れも英文であり，博士論文そのものも英語で書かれて
いる．また国際会議において英語での口頭発表をおこなっている．このような実績により
英語能力に問題ないことを確認した． 
これらのことにより，医学工学総合教育部工学領域が博士取得者に課している学力・識見
を李建勲氏が有していると判断し，論文博士の審査を合格とした． 


English

The method of Dynamical Markov Chain Monte Carlo and its optimization

望月, 千裕

 
 
氏 名  望月 千裕 
博士の専攻分野の名称  博士（工学） 
学 位 記 番 号  医工博甲第３２９号 
学 位 授 与 年 月 日  平成２７年３月１８日 
学 位 授 与 の 要 件  学位規則第４条第１項該当 
専 攻 名  機能材料システム工学専攻 
学 位 論 文 題 目  電析法で作製した Pd-Ni-P 金属ガラスに関する研究 
 
論 文 審 査 委 員  主査  教 授  柴 田 正 実 
教 授  川 久 保 進 
教 授  鈴 木 章 泰 
教 授  和 田 智 志 
教 授  奥 崎 秀 典 
准教授  山 中 淳 二 
 
学位論文内容の要旨 
バルク金属ガラスはアモルファス合金の一種であるため、結晶構造を持たず、高強度、
耐食性が良好、軟磁性体という優れた特性を持つ。また、金属ガラスは過冷却液体領域で
粘性流動特性を示し、凝固時に不連続な凝固収縮を示さない。近年、バルクサイズの金属
ガラスに限らず、材料表面に金属ガラスを成膜した薄膜金属ガラスに関する研究も数多く
報告されている。薄膜の作製方法には真空蒸着法やスパッタ法、電析法などが挙げられる
が、設備面、コスト面、量産性を考えると電析法による薄膜金属ガラスの作製は有効な方
法である。本論文では，電析法で作製した金属ガラスの可能性を探るべく，3 元系バルク金
属ガラスの中でも過冷却液体領域が広く熱安定性が高い Pd-Ni-P 金属ガラスを電析法で作
製することを目的として、電析条件の検討を行った。また、作製した Pd-Ni-P 金属ガラス
の熱安定性を明らかにすることを検討した。 
パラジウム、ニッケル、リンそれぞれの電析挙動について基礎的な実験を行い、電析
Pd-Ni-P 作製条件の指針とした。塩化パラジウム、硫酸ニッケル、リン供給源であるホスホ
ン酸、さらに、錯化剤であるエチレンジアミン濃度の影響を明らかにするために、それぞ
れの溶液中で電流-電位曲線から電析挙動を調べた。塩化パラジウム濃度の増加により、電
流密度は増加し、金属析出量は増加した。またエチレンジアミン濃度を増加させることで
 
 
電流密度は増加したが、電流効率を調べた結果、金属析出量の変化は僅かであり、電流密
度の増加は金属析出以外の副反応による影響が大きいことを明らかにした。硫酸ニッケル
濃度の増加とともに電流密度は増加し、金属析出量は増加した。またエチレンジアミン濃
度を増加させることで電流密度は増加したが、電流効率を調べた結果、電流密度の増加は
金属析出以外の反応による影響が大きいことを明らかにした。ホスホン酸濃度を増加させ
ると、ホスホン酸の還元反応に伴い電流密度は増加した。また塩化パラジウム-ホスホン酸
混合溶液においてはホスホン酸濃度を増加させると、電流密度は一旦減少したが、ホスホ
ン酸濃度のさらなる増加により電流密度は増加した。電流密度が減少した原因はホスホン
酸添加による Pd-P 析出量の減少によるものであり、電流密度の増加はホスホン酸の還元に
よる影響であると推察した。また硫酸ニッケル-ホスホン酸混合溶液においては、ホスホン
酸濃度を増加させると電流密度は増加した。これはホスホン酸の還元による影響であると
推察した。バルク Pd-Ni-P 金属ガラスでガラス形成能が最も高い組成である Pd40Ni40P20
を作製する条件として，Pd-P の電流-電位曲線と Ni-P の電流-電位曲線が近接する条件を検
討することで、電析 Pd-Ni-P 金属ガラス作製のための指針を決定した。 
電析 Pd-Ni-P 金属ガラス作製のための指針に基づき電析 Pd-Ni-P 金属ガラスの作製につ
いて検討を行った。また作製した電析 Pd-Ni-P 金属ガラスの基礎物性としてガラス転移温
度、結晶化温度、ガラス形成能について評価した。Pd-P および Ni-P 電析挙動を基に Pd-Ni-P
電析を行った結果、バルク Pd-Ni-P 金属ガラスの中で最もガラス形成能が高い Pd40Ni40P20
に近い組成である、電析 Pd42Ni37P21および電析 Pd43Ni37P20を作製することができた。な
お電流密度を変化させることで電析 Pd-Ni-P の組成を変化させることが可能であった。ま
た、めっき溶液中の塩化パラジウム濃度、硫酸ニッケル濃度、リン供給源であるホスホン
酸濃度をそれぞれ変化させることで、電析 Pd-Ni-P の組成を変化させることが可能である
ことを明らかにした。作製した電析 Pd-Ni-P は X 線回折による構造解析結果より、アモル
ファスであることが確認できた。さらに示差走査熱量測定結果より、Pd 36～57 at％，Ni25
～54 at％，P 17～21 at％の組成範囲でガラス転移温度が確認できたことから、電析Pd-Ni-P
金属ガラスが形成可能な組成範囲を明らかにした。また電析 Pd-Ni-P 金属ガラスの組成範
囲は液体急冷法で作製したバルク Pd-Ni-P 金属ガラスの組成範囲と同等な範囲であった。
電析 Pd-Ni-P 金属ガラスは組成によりガラス転移温度、結晶化温度、ガラス形成能が異な
ることを明らかにした。これも液体急冷法で作製したバルク金属ガラスと同様の傾向であ
った。尚Pd40Ni40P20に近い組成においてガラス形成能が最も高くなることを明らかにした。
一方、電析 Pd-Ni-P 金属ガラスはバルク Pd-Ni-P 金属ガラスと比較して相対的に結晶化温
度およびガラス形成能が低いことを明らかにした。この原因については今後詳細な検討が
 
 
必要である。 
電析 Pd-Ni-P 金属ガラスの製品への応用の可能性を検討するために電析 Pd-Ni-P 金属ガ
ラスの過冷却液体領域における熱安定性について評価した。パラジウム組成の異なる電析
Pd-Ni-P 金属ガラスとして Pd32Ni48P20，Pd40Ni40P20，Pd55Ni25P20 について評価した。電
析 Pd-Ni-P 金属ガラスはパラジウム組成によりアモルファス状態を維持できる時間は異な
った。またパラジウム組成により、過冷却液体領域の温度幅は異なるが、過冷却液体領域
が広い電析 Pd-Ni-P 金属ガラスほど、アモルファス状態を維持できる時間は長いことを明
らかにした。尚、過冷却液体の温度幅が広いのは Pd40Ni40P20，Pd32Ni48P20，Pd55Ni25P20
の順であり、アモルファス状態を最も長く維持できた Pd40Ni40P20は過冷却液体領域である
603K で 120 分間保持してもアモルファス状を維持できることを明らかにした。 
 
論文審査結果の要旨 
本論文は電析法により Pd-Ni-P 金属ガラス薄膜を作製する目的で、電析条件の検討を行
い、作製した Pd-Ni-P 金属ガラス薄膜の過冷却液体領域における熱安定性について検討し
たものである。 
第１章「緒論」では、バルク金属ガラスの特徴に加えて、薄膜金属ガラスの工業製品へ
の応用の可能性について説明した上で、本論文の目的を述べている。 
第２章「パラジウム、ニッケル、リンの電析挙動」では、パラジウムとニッケルのよう
に標準電極電位が 1.0V 以上離れている金属を合金化し、かつこれらの組成比が Pd40Ni40P20
となる電析膜作製の可能性を探った。めっき浴成分の濃度変化における電流-電位曲線の評
価結果から、パラジウム、ニッケル、リンの電析に関する基礎特性を明らかにした。パラ
ジウム析出量を増加させる要因としては塩化パラジウム濃度の増加および卑な電位の印加
であり、逆にパラジウム析出量を減少させる要因としてはエチレンジアミン濃度の増加お
よびホスホン酸濃度の増加である事を明らかにした。一方、ニッケル析出量を増加させる
要因としては、硫酸ニッケル濃度の増加および卑な電位の印加であり、逆にニッケル析出
量を減少させる要因としてはホスホン酸の増加である事を明らかにしたと記している。 
第３章「電析 Pd-Ni-P 金属ガラスの作製」では、電流密度及び金属塩の濃度を変化させ
ることで、電析膜の組成を制御できることを明らかにした。X 線回折により、作製した
Pd-Ni-P 電析膜がアモルファス構造であることを確認した。また、透過型電子顕微鏡による
高分解能像および電子線回折像の詳細確認を行い、微細構造解析においてもアモルファス
構造であることを確認した。アモルファス構造が確認された電析膜について、示差走査熱
 
 
量計による熱分析を行った結果、Pd 36 at%～57at%、Ni 25 at%～54at%、P 17 at%～21at%
の範囲において、ガラス転移温度が確認され、電析 Pd-Ni-P 金属ガラス薄膜であることが
確認できた。作製した電析 Pd-Ni-P 金属ガラス薄膜の結晶化温度は、Pd40at%に近い組成
ほど高く、Pd 組成が高くても低くても結晶化温度は低くなった。この結果はバルク Pd-Ni-P
金属ガラスと同様な傾向であった。一方、電析 Pd-Ni-P 金属ガラス薄膜の結晶化温度は、
バルク Pd-Ni-P 金属ガラスの結晶化温度と比較し、相対的に低い値であり、バルク Pd-Ni-P
金属ガラスよりも、熱安定性が低いことを明らかにしたと記している。 
第４章「電析 Pd-Ni-P 金属ガラスの熱挙動」では、作製した電析 Pd-Ni-P 金属ガラス薄
膜の組成と熱安定性の関係について調べた結果、金属ガラスの特徴であるアモルファス状
態を保持できる時間は電析 Pd40Ni40P20 金属ガラス薄膜で最も長く、30 分間等温保持して
もアモルファス状態を維持できることが分かった。一方、液体急冷法で作製した Pd40Ni40P20
金属ガラスは、120 分間等温保持してもアモルファス状を維持しており、電析法で作製した
金属ガラス薄膜よりも熱安定性が高いことが分かった。作製方法により熱安定性が異なる
原因の 1 つとして、電析時に混在した水素ガスなどによる影響を示唆している。 
第５章「結論」では、第２章、第３章、第４章で得られた結論を総括している。 
以上、本論文は種々の Pd-Ni-P 金属ガラス薄膜を電析法により作製するに成功し、その
電析条件を確立した上で、作製した Pd-Ni-P 金属ガラス薄膜の過冷却液体領域における熱
安定性を明確にしたものであり、工業的に応用していく上で重要な知見を多く含んでいる。
よって、本論文は博士(工学)の学位論文として，十分に価値があると認められる。 


Japanese

電析法で作製したPd-Ni-P 金属ガラスに関する研究

横田, 尚樹

Study on Hydrophilic Structure of Anion Conductive Aromatic Ionomer Membranes

University of Yamanashi (山梨大学)博士(情報科学

杉浦, 篤志

拡張現実感における直感的操作環境の実現に関する研究

楊, 薇

事例に基づく顔画像合成おける顕著な視覚的個人特徴に関する研究

BUI, THI  HIEU

 
 
氏 名  BUI THI HIEU 
博士の専攻分野の名称  博士（工学） 
学 位 記 番 号  医工博甲 第３５７号 
学 位 授 与 年 月 日  平成２７年９月２５日 
学 位 授 与 の 要 件  学位規則第４条第１項該当 
専 攻 名  環境社会創生工学専攻 
学 位 論 文 題 目  Potential applications of remote sensing precipitation 
products on rainfall-runoff simulations for ungauged basins 
（観測不足流域における降雨-流出解析への 
衛星観測降水プロダクトの利用可能性の検討） 
論 文 審 査 委 員  主査  准教授  石 平   博 
教 授  末 次 忠 司 
准教授  西 田   継 
准教授  相 馬 一 義 
教 授  舛 谷 敬 一 
京都大学 准教授  市 川   温 
 
学位論文内容の要旨 
気象水文観測所は空間的に不均一に分布しており、限られた地点数での雨量観測・監視
は世界各地における水収支の把握、水資源管理、気象予報などを行う際のボトルネックと
なっている。その一方で、ほぼ全球を周期的かつ高い時間解像度でカバーする衛星観測降
水量プロダクトは、地上雨量観測の不足を補うためのデータソースとなる可能性を有して
いる。しかしながら、衛星による降水観測の精度についてはまだ多くの課題が残されてい
ることから、地上雨量観測が不足する地域の流域水文解析に対して衛星観測降水量を効果
的に利用する方法を検討する必要がある。本研究では概念型降雨-流出モデルを用いたデー
タ不足流域の流量シミュレーションへの衛星観測降水量プロダクトの利用可能性について
検討を行った。 
1. 流出解析への衛星観測降水量データの適用性評価 
異なる気候・水文条件を持つ河川流域の流量推定に対する衛星観測降水量データの適用
性と、モデル入力値としての衛星観測降水量に含まれる系統的誤差(地上観測値との差)がモ
デルパラメータに及ぼす影響について検討を行った。その結果、衛星観測値と地上観測雨
 
 
量を融合させた GSMaP-Gauge プロダクトを使用したケースでは、衛星観測のみに基づく
降水量(GSMaP-MVK)を使用した場合と比較して、多くの流域においてモデルによる流量
推定精度が改善される一方、地上雨量で補正した衛星観測値を用いても流量推定精度が改
善されないケースもあることが明らかとなった。この結果は、衛星-地上観測を融合した降
水プロダクトの品質が、2 つの観測情報の融合アルゴリズムや地上雨量観測網の良否によっ
て制限されることを示唆している。そこで、異なる気候区・スケールの流域において、複
数の融合アルゴリズムにより衛星観測値と地上雨量から日降水量データを作成するととも
に、それを用いた降雨-流出解析を通じて、各融合アルゴリズムの良否を評価した。その結
果、各グリッドの日降水量に関する衛星観測値と地上観測値の差を軽減するバイアス軽減
型手法(BR-MVK)が最も妥当な降水量を与え、高い精度で流出解析結果が得られることが確
認された。 
2. 面積雨量算定における不確実性の評価に対する衛星観測降水量の利用可能性 
降雨 - 流出解析における最も重要な入力情報である面積雨量 (Areal Mean 
Precipitation:AMP)算定の不確実性評価に対する衛星観測降水量の利用可能性について検
討を行った。具体的には、時空間的に高い解像度を持つ衛星観測降水量プロダクト
GSMaP-MVK に基づく複数の誤差指標の算出とそれに基づく AMP 算定誤差推定の可能性
を明らかにした。また、AMP 算定の誤差指標の一つである Esdd(MVK)の値が高く (0.46
以上)地上雨量計網が整備されていると判断できる流域においては、十分な流出解析精度を
達成できることも確認された。さらに、地上雨量観測の不足度を可視化し、雨量観測網を
強化すべきである河川流域の特定を行うことを目的とし、ベトナム全土の主要河川流域を
対象とした AMP 算定誤差マップの作成を行った。その結果、このベトナム中部流域の中で
も、Thach Han, Tam Ky, Lai Giang などの流域では AMP 算定の不確実性が高いことが明
らかとなった。 
上記の検討に加え、BR-MVK により作成した降水量データに基づく AMP 算定誤差評価
の可能性と、BR-MVK 降水データの作成に使用する雨量計密度が Esdd に及ぼす影響につ
いても検討を行った。その結果、利用可能な全雨量計を使用した場合、BR-MVK は Esdd
による AMP 算定誤差評価は可能であることが確認された。しかしながら、Esdd に基づく
AMP 算定誤差の評価に関する精度・能力は、衛星観測との融合に利用される雨量計の数に
依存することから、BR-MVK を用いた Esdd の算定に際しては、衛星観測との融合に利用
する地上雨量観測の地点数の影響を考慮しなければならないことも明らかとなった。 
 
3. 雨量観測網の状況が流出解析の精度に及ぼす影響 
 
 
使用する地上雨量計の密度が、衛星-地上観測融合の降水プロダクトの精度に及ぼす影響
について検討を行った。具体的には、地上雨量計密度が地上雨量データ及び衛星-地上雨量
融合データを用いた場合の流量推定精度に及ぼす影響を解析するとともに、流出解析の精
度と Esdd 指標の関連性を明らかにした。さらに、雨量データに関するそれぞれのソース(雨
量計、衛星、衛星-地上観測融合)の長所と制約を考慮し、データ不足領域における降雨-流
出解析に対する適切な降水量データ選択基準についても検討した。その結果、中程度のサ
イズの流域では、雨量計のみを用いる方が、衛星-地上観測融合プロダクトの使用よりも適
切な流量推定結果を与える一方、非常に面積の大きい流域においては、地上雨量計のみを
用いた場合よりも衛星-地上観測融合プロダクトの方が適切な流量推定結果を示すことが明
らかとなった。 
以上より、異なる気候区・地形状況における GSMaP-Gauge と GSMaP-MVK の潜在的
な利用法に関する本研究の成果は、衛星観測降水量プロダクト開発だけでなく、降雨-流出
解析分野における利用の進展に貢献するものであると結論付けた。 
 
論文審査結果の要旨 
論文公聴会は、審査委員のほか、約 30 名の研究者、学生が出席して行われた。40 分のプ
レゼンテーションでは、研究内容を良く整理し、衛星データの解析やモデル計算の結果を
分かりやすく説明した。質疑（20 分）では、主に面積雨量算定誤差が降雨流出解析に及ぼ
す影響の評価方法などに関する質問と回答がなされた。公聴会に引き続き、口頭による最
終試験が行われた。最終試験においては、新たに提案した面積雨量の誤差指標や、面積雨
量誤差が流出解析に及ぼす影響の評価の評価方法などについて質疑が行われた。審査委員
からの主な質問・コメント、および当該学生からの回答は以下の通りである。 
・本研究で提案された面積雨量の誤差指標でなく、雨量計密度のような単純な指標でも観
測不足流域の特定はできるのではないか。 
回答：本研究で提案した指標を用いることで、降雨の時間・空間変動性を考慮した面積雨
量の不確実性評価が可能となる。 
・衛星-地上観測雨量の融合手法の中で、特にバイアス軽減型手法(BR-MVK)のパフォーマ
ンスが良いのはなぜか。 
回答：衛星観測降水量は全般的に弱い雨の検知精度が低いため、補正係数を乗ずるタイプ
の方法では十分な補正効果が得られない。一方、バイアス軽減型手法の場合は、地上雨
量と衛星観測雨量の差を補正に使用するため、より適切な補正が施される。 
 
 
・面積雨量算定誤差と流出解析精度の関連性を議論する際に、地形等の流域特性の違いに
ついても考慮する必要があるのではないか。 
回答：今回は限られた数の流域での検討であったため、流域特性として流域面積など限ら
れた要素のみを考慮したが、今後は、解析対象流域を増やすことで様々な流域特性を考
慮した検討が可能になると考えている。 
上記の質問、コメントに対する回答は的確なものであり、質疑を通じて、衛星データ解
析や水文モデリングなど関連する研究領域について深い知識と技術を持っていることが確
認された。また、論文審査の結果、以下のような点が新たな研究成果であり、当該分野に
おいて学術的に高く評価できる功績であると結論した。 
1) 地上雨量計データによる衛星観測降水量の補正(2 つの種類の降水量データの融合)にお
いて、使用する補正方法と地上雨量計データの量が最終的な衛星-地上雨量融合プロダク
トの精度に与える影響を明らかにした。その中で、バイアス軽減型手法(BR-MVK)の有用
性を示した。 
2) 衛星観測降水量データから得られる降雨の空間変動性に関する情報と地上雨量計の密度
及び配置を考慮した誤差指標を提案し、流域スケールでの面積雨量(Areal Mean Precip- 
itation: AMP)算定誤差の評価を可能にした。また、評誤差指標値と概念型流出モデル
HBV による流量推定精度の関連性について検討を行い、AMP 算定における不確実性が
降雨-流出解析に与える影響を示した。 
3) 雨量データに関するそれぞれのソース(雨量計、衛星、衛星-地上観測融合)の長所と制約
を考慮し、データ不足領域における降雨-流出解析に対する適切な降水量データ選択基準
について検討した。その結果、中程度のサイズの流域では、雨量計のみを用いる方が、
衛星-地上観測融合プロダクトの使用よりも適切な流量推定結果を与える一方、非常に面
積の大きい流域においては、地上雨量計のみを用いた場合よりも衛星-地上観測融合プロ
ダクトの方が適切な流量推定結果が得られることが明らかとなった。 
以上のことから、本審査委員会は当該学生が博士（工学）の学位に相応しい科学的思考
能力と技術的能力、理解力、コミュニケーション能力を備えているものと判断した。 
 


Potential applications of remote sensing precipitation products on rainfall-runoff simulations for ungauged basins

University of Yamanashi (山梨大学)博士(看護学)医工博甲第309

平田, 良江

氏        名    平田 良江 
博士の専攻分野の名称    博 士 ( 看護学 ) 
学 位 記  番  号    医工博甲 第３０９号 
学 位 授 与 年 月 日    平成２７年３月１８日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第４条第１項該当 
専    攻    名    ヒューマンヘルスケア学専攻 
学  位  論 文  題 名     冷えのある中年期女性の指尖部血管反応の特徴と影響要因の抽
出と構造化 
(Characteristics  of  Vascular  Reactitvity  in  Fingertips 
of  Middle-aged Woman With Poor Blood Circulation：
Sampling and Structuring of its Influential Factors)  
                                                     
論  文  審 査  委 員     委員長  教 授  浅川 和美 
委 員  教 授  小林 康江 
              委 員  教 授  中込 さと子 
              委 員  教 授  宮村 季浩 
              委 員  准教授  鈴木 孝太 
              委 員       永井 正則（健康科学大学） 
   
学位論文内容の要旨 
（研究の背景） 
 日本人女性の約5割が冷えを感じていると言われ、女性の健康を悪化させる原因となってい
る。冷えを適切に評価するとともに生活背景を整え、冷えにくい体を作ることが女性の健康
の保持・増進に大きく影響する。本研究では中年期女性の冷えを、軽微な冷却負荷に伴い生
じる指尖部血管反応を用い評価したいと考える。その上で冷えのある中年期女性の指尖部血
管反応に影響を与える要因を抽出し、要因間の関連を明らかにすることを目的とする。本研
究により中年期女性の冷えの特徴を明らかにすることで、今後の介入方法の検討とその評価
に繋げることができる。 
 
（研究方法） 
１．研究デザイン：関係探索研究 
２．研究対象：A県内在住の健康な有職中年期女性377名 
３．測定用具：自記式質問紙により、基本属性、冷えの自覚、冷え性傾向尺度、日常生活行動、SMI
（簡易更年期指数）THI健康調査、検査データ等を聴取した。指尖部血管反応測定には指尖容積
脈波計ダイナパルスSDP-100（フクダ電子）を用いた。 
４．データ収集法：食後1時間以上経過してから、室温25～28度、湿度50～60%に設定された室内で、
被験者を20分以上馴化させた後、実験を開始する。同意が得られた被験者に対し自記式質問紙及
びTHI健康調査票の記入してもらう。その後、両手第2指に指尖容積脈波測定プローブを装着。左
上腕を1分間冷却（表面温度10℃）、冷タオル冷却前後の指尖容積脈波の波高と、刺激解除後、
刺激前と同じ状態に波高が戻るまでの時間（以下回復時間とする）を測定した。 
５．分析方法 
  統計的分析には統計ソフトJMP10、SPSS Amos Ver22を用いる。 
(1)冷えの自覚、冷え性傾向尺度の有無による2群間における冷却負荷前後の指尖容積脈波の波高と負
荷解除後の回復に要する時間を比較する。 
(2)要因別の指尖容積脈波の波高、回復率、回復に要する時間を比較する。 
(3)指尖血管反応、冷え性傾向、加齢による身体・心理的変化（SMI、THI健康調査票）、日常生活に
関する質問項目それぞれの関係性については共分散構造分析を用いパス図を作成し相互の関係性
を分析する。 
５．倫理的配慮 
山梨大学医学部倫理委員会の審査を得た。また、調査協力施設、対象者に対し、研究目
的、方法、倫理的配慮を文書と口頭で説明し、調査の承諾と協力を得た。 
（結果） 
１．377名の平均年齢は49.1歳±5.9歳で、中年期女性の冷えの自覚のある人は183名（48.5%）、冷え
性傾向にある人は192名（51.5%）であった。冷えの自覚の有無において背景に有意差は認められ
なかった。冷え性傾向の有無においては体重、BMIに差が認められた。SMIおよびTHI健康調査票
では冷えの自覚・冷え性傾向にある人の方がそうでない人よりも得点が有意に高いという結果で
あった。「冷えの自覚」と「冷え性傾向尺度」の関連について、冷えのある女性183名のうち141
名（77.0％）が冷え性傾向尺度でも冷え性傾向であると判断できた。また、冷えの自覚のない女
性194名のうち143名（73.7％）が冷え性傾向尺度でも冷え性傾向でないと判断できた。 
 
２．上腕の皮膚を冷却することで、冷却前後で指尖部血管反応が認められた。冷えの自覚及び冷え性
傾向の有無で、冷却前後の指尖容積脈波の波高と減少幅、減少割合を比較した。冷タオルを用い
た上腕の冷却刺激により、冷却側・反対側とも指尖容積脈波の波高が減少した。冷えの自覚があ
る女性の方が冷却側（p=0.0002）、反対側（0.0092）とも有意に脈波の波高が減少していた。冷
え性傾向の有無では、減少割合に差は認められなかった。冷えの自覚の有無及び冷え性傾向の有
無で指尖の波高が冷却前の高さに戻る時間（以下、回復に要する時間という）を比較したところ、
冷却側、反対側とも冷えの自覚あり（冷却側，反対側 p<.0001）、冷え性傾向あり（冷却側p=0.0023，
反対側p=0.0039）という女性の方が有意に冷却刺激からの回復が遅いという結果であった。 
 
３．冷え性傾向には不定愁訴（β=.53）と血管反応（β=.29）が正の影響を与え、体重が負の影響（β
=-.18）を与えていた。血管反応が遅く不定愁訴を訴える人が冷え性傾向を訴えるという結果で
あった。 
 
（考察） 
  今回の調査において冷えを自覚する女性の割合は48.5%、冷え性傾向尺度（物部）では51.5％で
あっり、これまでに報告されている健常女性を対象とした調査と同様の結果であった。つまり、
中年期女性の2人に1人は冷えを感じているということになる。また、皮膚冷却刺激に対し冷えの
自覚、冷え性傾向の有無で回復に要する時間に差が認められた。冷却刺激が加わるとその刺激が
反射中枢に伝わり交感神経に作用し血管径が収縮する。冷え性者では、交感神経緊張による血管
収縮強度が大きいため、冷却側、反対側とも血管径が収縮したと考える。いったん冷えて収縮し
た血管は冷え性者ではなかなか拡張しないため、まずは身体を冷やさないことが必要である。冷
え性傾向には生体反応としての血管反応が遅いということ、体重が少ないこと、不定愁訴の訴え
が影響していた。中年期女性の不定愁訴や冷えに関する訴えを聴取するとともに、今後は皮膚感
覚の冷感の閾値を検討すること、血管の収縮と拡張を促進させるケア、交感神経の緊張を和らげ
るケアの検討が必要であると考えた。 
 
 
論文審査結果の要旨 
１．研究テーマの意義 
女性の冷えは、様々な健康障害との関連が報告されているが，その実態は不明であり，明確な診断
基準は存在しない。本研究では，従来，本人の自覚や主観的な訴えとしてとらえることが多い冷えを，
客観的データとして示すことを目指して，軽微な寒冷負荷に伴い生じる指尖部血管反応を測定し，冷
えと自律神経反応との関連を明確に示した。 
指尖容積脈波による客観的データと冷えの自覚や主観的な冷え尺度の結果とが相関していること
が示され，指尖容積脈波が冷えを診断するための客観的な指標になりうる可能性が示唆された。指尖
容積脈波が冷えを判断するための客観的指標として使用可能であることが検証されると，冷えの改善
策や対策の効果を判断する指標として活用できる。冷え改善の介入の影響を客観的な指標を用いて評
価することにより，エビデンスに基づいた看護実践につながる。 
また，冷え性者は，皮膚冷却刺激に対し，交感神経緊張による血管収縮度が大きく，一旦収縮した
血管はなかなか拡張しないことが明らかになった。冷え性者は身体を冷やさないことが必要であるこ
とを実証的に示した。 
２．学位論文及び研究の争点，問題点，疑問点，新しい視点等 
冷え性傾向と日常生活要因との関連を検討するために，共分散構造分析を用いてパス図を作成し，
相互の関係性を分析した結果，冷え性傾向には不定愁訴が正の，体重が負の影響を与えていた。自律
神経反応は，身体的な要因とともに精神的な要素も関連しており，本研究の対象者が中年期の女性で
あったことが，関連要因として不定愁訴が抽出された可能性もある。今後は，若年女性を対象とした
調査が必要である。体重との関連では，肥満型は身体の中心部の皮膚温低下，痩身型は四肢末梢部の
皮膚温低下が報告されており，冷えの部位と血管反応の関連についての検討が必要である。 
夏期と冬季では，軽微な寒冷刺激に対する反応時間や主観的な反応に違いが認められた。実験時期
や環境条件については，冷え性者への寒冷刺激による負担などの倫理的な側面をふまえつつ，実験結
果に反映させる最低条件を吟味する必要性が示唆された。 
３．データの信頼性 
実験は，温湿度の調整可能な個室で一定の環境下で行われた。冷却用の水温，タオルの表面温度と
貼付時間も管理されており，信頼性あるデータである。冷えの関連要因として用いた体脂肪率や BMI，
コレステロール値などの血液検査結果は，被験者によっては，実測ではなく自己申告によるデータを
用いた。 
４．学位論文の改善点 
 データ収集方法，サンプルサイズの根拠と方法など，研究方法についての記述を追加する。共分散
構造分析のパス図における矢印の意味を文章として丁寧に記述する。文章中の変換ミスを修正する。 


冷えのある中年期女性の指尖部血管反応の特徴と影響要因の抽出と構造化

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医工学

菅野, 武史

病原微生物の病態発現機序にかかわる諸因子に関する分子性状解析

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医学)医工博4甲第177号 The Journal of Immunology 2009; 183:1368-1374 に掲載。http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0804066\

原間, 大輔

氏        名    原間 大輔 
博士の専攻分野の名称    博 士 ( 医 学 ) 
学 位 記  番  号    医工博４甲 第１７７号 
学 位 授 与 年 月 日    平成２７年６月１８日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第４条第１項該当 
専    攻    名    先進医療科学専攻 
学  位  論 文  題 名     A Subcytotoxic Dose of Subtilase Cytotoxin Prevents 
Lipopolysaccharide-Induced Inflammatory 
Responses,Depending on its Capacity to Induce the Unfolded 
Protein Response                        
(非致死量のサチラーゼ毒素は UPR を誘導することにより LPS
誘導性の炎症反応を抑制する) 
 
論  文  審 査  委 員     委員長  教 授  森石 恆司 
委 員  准教授  小口 健史 
              委 員  講 師  川端 健一 
 
 
学位論文内容の要旨 
（研究の目的） 
サチラーゼ毒素(以下、SubAB)は、志賀毒素原性大腸菌から新たに発見されたAB5型毒素フ
ァミリーの一つである。SubABはセリンプロテアーゼ活性を有し、小胞体(Endoplasmic 
Reticulum：ER)内に存在する分子シャペロンBiPを分解することでERストレスを引き起こす。
ERストレスにより、アポトーシスや、炎症、抗炎症反応といった様々なストレス応答が引
き起こされ、これをUnfolded Protein Response(以下UPR)と呼ぶ。 
 リポ多糖(Lipopolysaccharide：LPS)は、大腸菌などグラム陰性桿菌から産生される内毒
素である。LPSはTLR4などの受容体を通して認識され、自然免疫系を活性化する。その結果
NF-κB経路の活性化を通じて、TNF-αやIL-6、MCP-1といった炎症性サイトカインを産生し、
敗血症をはじめとする多くの炎症病態に関与することが明らかとなっている。 
これまで、UPRは反応早期の段階ではNF-κBを活性化することが示されていたが、反応後
期になると抑制的に作用し、炎症反応を低下させる可能性が示唆された。上記を踏まえ、
LPSによって誘導された炎症反応が、SubABで引き起こされたUPRによって抑制され得るかに
関して検討を行った。 
（方法） 
 SubABの対照群として、BiPの分解能を有するAサブユニットのセリンプロテアーゼ活性を
示す一部のアミノ酸を点変異させ、失活させたSubA[A272]Bを用いた。 
①RAW264.7細胞における非致死量のSubAB濃度の決定 
RAW264.7細胞に対して、様々な濃度のSubABで刺激を行い、WSTアッセイ、フローサイトメ
トリー、ウェスタンブロッティング法、Real-time PCRを用いて非致死量を検討した。また、
非致死量のSubABが実際にUPRを引き起こすかに関して、ウェスタンブロッティング法、
Real-time PCR法を用いて確認した。 
 ② RAW264.7細胞、マウス腹腔内マクロファージ、骨髄由来マクロファージそれぞれに対
しSubABを前投与し、その後LPSで刺激を行い放出された炎症性サイトカインをELISA法で測
定した。炎症性サイトカインの放出抑制がNF-κB経路を経由していることを確認する目的
で、NF-κB抑制分子であるIκBの発現レベルに影響を及ぼすかに関して、ウェスタンブロ
ッティング法を用いて検討した。また、NF-κBのルシフェラーゼアッセイを行い、発現状
況を検討した。 
③BALB/cマウスに対し、LPSを腹腔内投与し敗血症モデルとした。SubAB前投与群と、対
照群に振り分け、生存率を比較した。またLPS投与により関節炎が増悪するⅡ型コラーゲン
抗体関節炎(CAIA)モデルマウスを作製し、SubAB前投与群と対照群で関節炎の増悪に関して
検討した。 
（結果） 
 ①RAW267.4細胞において、100ng/mlのSubABが非致死量としての最大量と判定した。同様
の方法を用いて、SubA[A272]Bを投与した群では細胞死は確認されなかった。 
また、100ng/mlのSubABの投与によって、BiPの分解が行われること、ER Stressが引き起こ
されたことを示すマーカーであるATF4,CHOPといった分子が活性化することを確認した。 
以下、in vitroの実験系において、100ng/mlのSubAB、およびSubA[A272]Bを用いて検討する
こととした。 
 ②RAW264.7細胞において、SubAB前投与群では、非投与群と比較してLPS刺激下での炎症
性サイトカイン放出の著明な抑制を示すことが確認された。また、SubA[A272]Bではその傾向
は確認されなかった。マウス腹腔内マクロファージ、骨髄由来マクロファージでも同様に
炎症性サイトカイン放出の抑制が確認された。また、SubAB前投与群は、非投与群と比較し
IκBの分解抑制がなされていることが確認された。NF-κBルシフェラーゼアッセイにおい
ても、SubAB前投与群の発現レベルの低下が確認され、炎症性サイトカインの放出抑制は、
NF-κBを介して行われることが明らかになった。 
 ③マウスにおけるSubAB投与量を検討したところ、1µg/mlのSubABが非致死的にCHOPやBIP
の mRNA発現レベルの上昇を誘導しており、UPRが引き起こされていると確認された。
SubA[A272]Bの投与はこれらの発現に変化を及ぼさなかった。この結果を用いて、マウス敗血
症モデルにおけるSubAB前投与群では、非投与群と比較し死亡率を有意に減少させることが
確認された。また、同様の系を用いたマウスから採取した血清において、SubAB投与群での
TNF-α、MCP-1の放出抑制が見られていた。CAIAモデルにおいても、SubAB投与群で関節腫
脹の抑制が見られた。 
（考察） 
ER Stressは神経変性疾患、糖尿病、虚血性疾患、がんなどの様々な病態に関与するとさ
れている。その一方で、ER Stressが細胞死を起こさない程度の適度な状況で作用すること
で、これらの病態に治療的に関与することが示唆されている。今回我々が明らかにした結
果についても、ER stressの治療的側面を支持する結果となった。 
ER StressによるNF-κB抑制経路としては、UPRの一つとしてA20が活性化されることがラ
ットのメサンギウム細胞で確認されている。A20はNF-κB抑制にかかわる主要分子の一つで
あり、今回の結果のNF-κB抑制にも関与していることが想定される。 
 ER Stresssorとして、SubAB以外にもERのCaチャネル阻害剤であるタプシガルギン、糖鎖
形成を阻害するツニカマイシンといった薬剤が存在する。今回はSubAB以外の薬剤において
検討は行っていない。これまでの報告から同様の結果が得られる可能性が考えられるが、
SubABはERシャペロンであるBiPに直接作用するため、純粋なUPRの誘導体としてより優れて
いるものと考えている。 
（結論） 
非致死量の SubAB を前投与することにより、LPS で誘導される炎症反応が抑制されることを明ら
かにした。敗血症などの LPS を介する炎症病態において、非致死量の SubAB によって誘導される
ER stress、UPR が治療的役割として有用である可能性が示唆された。 
 
論文審査結果の要旨 
１．学位論文の研究テーマの学術的意義 
原間大輔氏は、大腸菌志賀毒素産生株で産生されるサチラーゼ毒素 SubAB の Unfolded protein 
response(UPR)の誘導能が、LPS による炎症性サイトカイン産生を抑制することを本研究で見い
だしている。SubAB は ER ストレスで重要な役割をもつシャペロン分子 Bip を標的としており、
Bip を切断することで UPR を誘導する。グラム陰性菌の細胞壁成分である内毒素 LPS は敗血症や
関節炎の原因物質の一つと考えられ、LPS による NFκB活性化によるエンドトキシンショックや
関節炎を SubAB 投与によって軽減させる可能性について本研究で検討している。マウスモデルお
よびマクロファージ細胞株を用いて、SubAB 投与による炎症性サイトカイン（TNFα、IL-6、MCP-1）
産生抑制や関節炎発症の軽減を見いだしており、非致死量の SubAB を用いた応用研究が今後期待
された。 
 
２．学位論文及び研究の問題点、争点、新しい視点など 
敗血症におけるエンドトキシンショックや関節炎の抑止目的で細菌毒素を用いる点に新規性が
あり、今後の研究進展が期待された。SubAB の投与量や他薬剤の併用の検討などが必要と考えら
れる。また、細菌産物であることから、高い抗原性が考えられ、再使用時の検討や調整方法の検
討も必要と思われる。 
 
３． 実験及びデータの信憑性 
特進コースである学部学生時の成果をもとに本論文は作成されており、成果の一部は 2009 年に
Journal of Immunology に掲載されているが、博士論文審査資格として定められた基準を満たし
ている。また、実験手技およびデータの信憑性について問題点は見当たらなかった。 
 
 
４．学位論文の改善点 
論文内容要旨の誤字について訂正を指導した。提出された論文自体は、当該領域において高い意
義をもつ内容であり、特に問題はなかった。 
 
委員との討議の結果、原間大輔氏の博士論文は、学位に値するという結論に達した。 


A subcytotoxic dose of subtilase cytotoxin prevents lipopolysaccharide-induced inflammatory responses, depending on its capacity to induce the unfolded protein response

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医学)医工博4甲第179号\

孙, 超

氏        名    孙 超 
博士の専攻分野の名称    博 士 ( 医 学 ) 
学 位 記  番  号    医工博４甲 第 179 号 
学 位 授 与 年 月 日    平成２７年９月２５日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第４条第１項該当 
専    攻    名    先進医療科学専攻 
学  位  論 文  題 名   Interleukin-17A plays a pivotal role in chemically induced 
hepatocellular carcinoma in mice 
（マウス化学肝発癌における Interleukin-17A の役割について） 
 
論  文  審 査  委 員     委員長  教 授  中尾 篤人 
委 員   准教授  坂本 穣 
委 員  講 師  地場 達也 
 
学位論文内容の要旨 
 
（研究の目的） 
Interleukin(IL)-17A は IL-17F と共に第 3 のリンパ球サブセットである Th17 より産生されるサ
イトカインである。とくに IL-17A はマクロファージや T 細胞を活性化させ、細胞性免疫や液性免疫
を活性化させることにより炎症メディエーターを誘導し、細菌感染や、自己免疫疾患などに関与する。
さらに、最近、胃癌、乳癌、卵巣癌などで IL-17A が癌の進行進展を促進させる事実が報告された（J 
Immunol. 2010;184:1630-1641.; BCR. 2008;10:R95. BBRC. 2008;374:533-537.）。一方、これまで
のわれわれの、IL-17A に関する検討結果より、IL-17A は肝マクロファージを活性化させ炎症性サイ
トカインの産生を増加させる事実が解明されている（J. Immunol 2011; 187:4818-25. Kono et al.）。
さらに、ジエチルニトロサミン（DEN）誘発肝発癌モデルにおいて、肝マクロファージ由来の炎症
性サイトカインの関与を報告している（Hepatology Research. 2013;44:798-811. Hara and Kono et 
al.）。これらの事実より、DEN 投与肝発癌モデルにおいて、IL-17A はその発癌過程において重要な
役割を果たしている可能性が示唆される。そこで、今回、IL-17A の肝発癌における役割を IL-17A
欠損マウスを用いて検討した。 
 
（方法） 
IL-17A欠損マウス(KO群)と野生型マウス(WT群)を用い、生後 2週目に diethylnitrosamine (DEN)
を 20mg/kg腹腔内単回投与するモデルを作製した。 
検討 I（慢性期）： 
DEN投与後の肝発癌における IL-17Aの役割を検討する目的で、DEN投与後 38 週目に犠牲死させ、発
癌率、腫瘍数、最大腫瘍径について検討した。 
検討 II（急性期）： 
DEN投与後早期の炎症における IL-17A役割を検討する目的で、DEN投与後 0, 0.5, 1, 2, 7 日目に犠
牲死させ、血清 ALT値、炎症性サイトカイン TNF-αの mRNA発現を real-time RT-PCR法で、タンパ
ク発現を抗 TNF-α抗体を用い immunoblotting法で検討した。細胞増殖について抗 Ki-67抗体を用い
た免疫組織染色法で検討した。酸化的 DNA障害マーカーと過酸化脂質マーカー4-HNEを、それぞれ抗
8-OHdG抗体と抗 4-HNE抗体を用い、免疫組織染色法と immunoblotting法で検討した。DNA修復酵素
APEを、抗 APE抗体を用い immunoblotting法で検討した。 
 
（結果） 
検討 I：、WT 群と比較し、KO 群では DEN 投与後の発癌率、腫瘍数が有意に減少した。しかし、
腫瘍径は WT 群と比較し、KO 群で減少したが有意差を認めなかった。 
検討 II：DEN 投与後急性期では、WT 群で、血清 ALT 値、TNF-αの mRNA ならびに蛋白発現が
ともに増加し、KO 群で有意に減少した。また、Ki-67 陽性細胞は WT マウスで増加し、WT 群と比
較し KO マウスで有意に低下した。さらに、酸化的 DNA 障害マーカー8-OHdG ならびに過酸化脂質
マーカー4-HNE は WT 群で増加し、WT 群と比較し KO 群で有意に減少した。DNA 修復酵素 APE
発現は両群間に差を認めなかった。 
 
（考察） 
炎症性発癌においては NF-κB などの転写因子活性化に伴う炎症が発癌に関与していることが報
告されている。今回の検討で、WT 群における DEN 投与後の腫瘍発生の増加と、投与後急性期にお
ける炎症性サイトカイン発現と酸化的 DNA 障害の増加の結果より、DEN 投与による発癌は、炎症
と、それに伴う DNA 障害が腫瘍発生に関与していると考えられた。DEN 投与後の WT 群における
腫瘍発生の増加と、投与後急性期で認めた血清 ALT 値、炎症性サイトカイン TNF-α発現の増加が、
KO 群で有意に低下した結果より、IL-17A は DEN 投与による炎症を惹起する機序に関与していた
と考えられる。また、DEN 投与肝発癌モデルにおいて、WT 群と比較し KO 群では腫瘍の発癌率、
腫瘍数が有意に低下したが、DEN 投与後急性期においては Ki-67 陽性細胞が WT 群と比較し KO 群
で有意に低下をしていたものの、WT 群と KO 群との間に腫瘍径に有意差を認めなかった結果は、
IL-17A は腫瘍の増殖より発生に強く関与していると考えられた。 
 
（結論） 
DEN 誘発肝発癌モデルにおいて、IL-17A は肝内の炎症を増加させ、DNA 障害を誘発することで、
肝癌発生（イニシエーション）に関与していたと考える。本検討をもとに、今後、肝細胞癌症例での
IL-17A の役割の検討を行いたいと考えている。 
 
論文審査結果の要旨 
 
本申請者は、マウス化学肝発癌における IL-17A の役割について明らかにすることを目的として本
研究を行った。この目的のため、野生型マウスと IL-17A 欠損マウスに対して化学発癌物質である
DEN(diethyl nitrosamine)を全身的に投与して肝癌の発症率、肝細胞増殖、DNA 損傷、マクロファ
ージ活性化、炎症性サイトカイン産生などについて比較検討した。 
その結果、IL-17A 欠損マウスではいずれの項目についても野生型マウスに比して低下していた。
これらの結果は、IL-17A がマウス化学肝発癌モデルにおいてその発症を促進する働きがあることを
示しており、そのメカニズムとして肝細胞増殖や炎症反応、酸化ストレス、DNA 損傷等を増強する
ことが示唆された。 
 
以上の結果はヒト肝細胞癌の発症においても IL-17A が促進的に作用する可能性を示唆し、今後の
さらなる臨床的な検討が期待される。 
 
以上のことから本論文は今後の医学の発展に資するものと考えられ、医学博士の学位に値するもの
であると審査委員一致で同意した。 


University of Yamanashi

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