University of Yamanashi Academic Repository

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医工学

山田, 益

 
 
 
氏 名  山田 益 
博 士 の 専 攻 分 野 の 名 称  博士（医工学） 
学 位 記 番 号  医工博甲第３８１号 
学 位 授 与 年 月 日  平成２８年９月２７日 
学 位 授 与 の 要 件  学位規則第４条第１項該当 
専 攻 名  人間環境医工学専攻 
学 位 論 文 題 目  タービンブレード切削加工時に発生する変形に関する研究 
 
論 文 審 査 委 員  主査  教 授  園 家 啓 嗣 
教 授  秋 津 哲 也 
准教授  石 田 和 義 
准教授  小 川 和 也 
教 授  中 山 栄 浩 
准教授  加 藤 初 弘 
 
学位論文内容の要旨 
本論文は，筆者らの自社工場の主要業務であるタービンブレードの切削加工時に発生す
る変形について論じている．以下，各章の概要を述べる． 
「序論」では，主に蒸気タービンのブレード材料として 12Cr 鋼が多用されるようになっ
た歴史的経緯と，世界的に見たらまだ不足している発電量を賄うため，タービンブレード
の生産量が増えている現状が本研究の背景であることを述べている．また，従来の研究で
は，原因を探りたくても，文献は高温クリープ強度などの材料面に関するものばかりが多
く，加工時の変形などを扱ったものは皆無であることを述べている． 
「鍛造素材の製作方法と加工時変形の実態」では，タービンブレード素材としてフェラ
イト系耐熱鋼である 12Cr 鋼が主流となった経緯を述べ，これらが日本で開発された鋼種で
あることを説明している．これら 12Cr 鋼のタービンブレード素材の多くが加工代をある程
度残した形で鍛造されて，機械加工業者に納入されているので，その製作方法や品質管理
方法を調べ，その後の加工変形の原因がないかどうか調査した．次に，機械加工における
変形の実体を調べ，この変形量を修正に際しては熟練工の手による勘と経験に基づく修正
 
 
が，タービンブレード加工の生産性を大きく低下させていることが，本研究の背景にある
ことを説明している． 
「試験片による材料試験と切削実験」では，12Cr 鋼の基本的な特性を調べるため，先ず，
材料分析をはじめ，引張・圧縮・衝撃からなる機械的特性を調べて，応力とひずみの間の
実験式を得ている．また，鍛造材と圧延材の特性比較を行い，鍛造材は圧延材に比べて機
械的特性は低いが，伸びや衝撃値が格段に高まることを把握している．続いて試験片を用
いた切削加工における抵抗値と変形量の関係を取得し，切削にまつわる変形の傾向を掴も
うとしている．その調査に当たっては，できるだけ実物の状況に近づける意味もあり，熱
処理の影響も見込めるよう配慮し，純粋に切削による変形量を求めている．さらに，切り
くずから得られた情報を加えており，本材が非常に粘り強い材料である兆候を捉えている． 
「切削加工部の温度」では，加工時の変形に直接影響すると考えられる加工部の温度に
ついて調べている．加工時に切れ刃が被削物を削り取る際，当該部の温度測定法としてい
ろいろな測定法が提案されているが，筆者らは最も基本的とも言える，当該部に熱電対を
溶接する方法を採用し，少々工夫を施して実験した．さらに実験で得られた数値を，文献
上利用できる２次元切削の理論解析や実験式を用いて検証している．この検証に際しては，
実験では分離することのできない，切りくずが作られるとき刃先近辺の塑性変形による熱，
工具すくい面で切りくずが滑るときの摩擦熱，および工具逃げ面で工具と被削材の摩擦に
よる熱の発生割合を求めている． 
その結果，計算による出力値を実験で得た 500℃以下に収まるようにするには，切削速度
V を調整する必要があり，フライス加工においては値の大きい切れ刃の回転速度より，値の
小さいテーブルの送り速度を用いるほうが近い値になることがわかった． 
「加工変質層と残留応力」では，当初から上述した加工部の温度とともに変形の原因の
一つと目算を付けていた加工変質層の厚さと残留応力の大きさを調べた．加工変質層に関
して一般的な鋼材に対する文献は見受けられるが，12Cr 鋼そのものについての発表は見当
たらなかったので，自分で調べてみることにした．ここでは先ず，硬度法と切削理論に基
づく計算を行って層の厚みの推定をした．さらに ESBD を含む顕微鏡観察を行った．また，
残留応力の調査においては，加工条件を種々変化させ，エッチングにより順次加工面を剥
ぎ取り，X 線応力測定装置によりその応力を測定した． 
結果的に，加工硬化を起こした層が仕上げ表面から数 µm と結論せざるを得ない状況にあ
っては，硬度法による加工変質層の厚み測定では，厚みを断定できなかった．電子線後方
 
 
散乱回折法による写真撮影から切削表面から 2 µm 付近で結晶粒が微細化しており，その下
方では塑性流動により流れたような組織形状になっているのが確認できた． 
「加工変形への対処策」では，有力と思われる 3 つの方法について検討している．それ
らは，１つはヨーロッパにある SANDVIK 社が採用している方法にヒントを得たもので，
改良型（Improved）の SANDVIK 法という意味で Improvik 法と名付けて検討している．
２つ目に「加工プログラム修正法」と呼び，CNC マシンで加工するに当って加工プログラ
ムに予想される変形量を予め見込んで加え，修正の必要のない製品を作製する方法を検討
している．３つ目に，仕上げ削りをそれまでの荒削り方向とは逆方向から行う「反転仕上
げ切削法」についてその適用可能性について調べている． 
また，現時点で自社にて適用可能性（加工を控えているブレードの有無と素材確保の確
実性）を考えて，Improvik 法を 455 mm 長さの 4 枚のブレードに適用し，全てのブレード
をプレスによる矯正なく，合格品にできた．コスト的にも，近い将来 10 万枚と予想される
ブレードのうち，経験的に 5％が修正を要するとして，この数に修正に要する平均単価を掛
け合わせ，年間 750 万円のプラスになることを推定している． 
最後の「結論」では，以上各章で得られた知見をまとめ，論文全体を総括している． 
 
論文審査結果の要旨 
学位論文は，筆者らの自社工場の主要業務であるタービンブレードの切削加工時に発生
する変形について論じている．今日，タービンブレードの素材の多くは 12Cr 鋼と呼ばれる
フェライト系耐熱鋼が用いられてきたが，近年の大型化したブレードへの適用に当たって
は，本材の鍛造製素材が多用されるようになってきた．これに比例するように，本材の加
工時の変形に悩まされることが多くなっているが，いまだにこれと言った対策案がない．
このような現状に鑑み，加工業者である筆者自らが，この変形の原因や対処策を調べよう
としたものである．第２章は「鍛造素材の製作方法と加工時変形の実態」，第３章は「試験
片による材料試験と切削実験」といった基礎的な研究を行った．第４章は「切削加工部の
温度」，第５章は「加工変質層と残留応力」といった変形原因の探索を行い，ここで得た知
見から，第６章では「加工変形への対処策」を考え，第７章は「結論」としている． 
審査委員会では，学位論文の内容について下記の指摘を受けて修正した． 
本研究結果から得られた変形防止策（SANDVIK 法，反転仕上げ加工法）を実際にター
ビンブレードの切削加工に適用すると，切削時の変形量を許容範囲まで軽減でき，経費を
 
 
大幅に節減できた事から研究成果は評価された．従って，学位論文は審査により合格と判
断された． 
（１） 学位論文のテーマ名の整合性が取れていなかったので，整合性が取れるように修正
した． 
（２） 応力の単位が統一されていないと指摘された．従って，単位は SI 単位に統一して表
示した． 
（３）切削時に発生する変形に及ぼす機械的要因である残留応力について，被切削材表面 
   に生じる残留応力が多数の生データで表されているので分かり難いと指摘を受けた． 
   従って，切り込み深さを横軸にして整理して，残留応力を表示するように修正した． 
 
最終試験については下記の指摘を受けたが，研究成果を実際にタービンブレードの切削
加工に適用して変形量を軽減でき，経費節減にもつながったことから，本研究成果は評価
された．従って，最終試験は合格と判断された． 
（１）研究で用いた 12%Cr 鋼は，Nb の含有された特殊の鋼であり，この材料について切
削実験等を行ったところに新規性があると最初に説明した方が良かった． 
（２）変形に及ぼす要因として熱的要因と機械的要因があることを明快に説明してほしか
った． 
（３）熱的要因の切削温度について，解析値としての 2 次元計算値と，実際の切削加工は 3
次元であることの関連性が若干不明瞭である． 
（４）機械的要因である残留応力の測定結果（多くの生データ）をもっと整理して説明し
た方が分かりやすかった． 
（４）考案した変形防止対策法（SANDVIK 法，反転仕上げ法）の有用性は明らかである 
   が，切削時の被切削材の表面温度及び表面に発生する残留応力の関連性が分かり難 
かった． 
 
 
                              以上 
 
 
 
 
 


Japanese

タービンブレード切削加工時に発生する変形に関する研究

University of Yamanashi (山梨大学)博士(工学

望月, 崇史

English

Structural Study on Hydrocarbon Ionomer Membranes for Improving Their Fuel Cell Performance

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医学)医工博4甲第198

荒屋, 正幸

氏        名    荒屋 正幸 
博士の専攻分野の名称    博 士 ( 医 学 ) 
学 位 記  番  号    医工博 4 甲 第 198 号 
学 位 授 与 年 月 日    平成 ２８年 ９月 ２７日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第４条第１項該当 
専    攻    名    先進医療科学専攻 
学  位  論 文  題 名       Multilevel model analysis for relation of external surface 
makers to internal target motion.                                           
（複数体表マーカと体内標的変位の関係におけるマルチレベル
分析による検討） 
 
論  文  審 査  委 員     委員長  教 授  安達 登 
委 員  准教授  西郷 達彦 
              委 員  講 師  髙野 勝弘 
 
 
学位論文内容の要旨 
Purpose: 
 To analyze the relation of external surface makers to internal target motion using 
multilevel model analysis. 
Patients and Methods: 
 Twenty-one patients treated with stereotactic body radiotherapy for lung or liver cancer 
were enrolled in the study after informed consent, and received computed tomography (CT) 
scans under 2 breath-hold conditions: at therapeutic phase (4 repeat scans) and at other 
phases (different scans). We measured displacement of the same landmark of normal lung 
structure (main branch of B9) in right lower lobe instead of tumor locations and different 
points of external surface markers (P1, second intercostal point on right midclavicular line; 
P2, 4th intercostal point on right mid-axillary line; P3, lower border point of sternal bone; P4, 
point on epigastric fossa). We analyzed relation among the displacement of 
anterior-posterior direction of P1(P1ap), the displacement of left-right direction of P2(P2lr), 
the displacement of anterior-posterior direction of P3(P3ap), the displacement of 
anterior-posterior direction of P4(P4ap), sex, age, forced expiratory volume in the first 
second (FEV1), body mass index (BMI), patterns in spirometry, anterior-posterior body 
thickness at lower border of sternal bone (AP thickness), and change in the 
anterior-posterior body thickness (APchange) to internal target motions: the displacement of 
left-right direction (Tlr), the displacement of anterior-posterior direction(Tap), and the 
displacement of cranio-caudal direction (Tcc)  using multilevel model analysis.        
A significance level of α= 0.05 was used. 
Results: 
 According to the multivariate analysis, P1ap was significantly associated with 
Tlr(p=0.0471). P1ap and P4ap were significantly associated with Tap (respectively, p=0.0007, 
p=0.0007). Mixed disorder, obstructive disorder in spirometry, P1ap and P4ap were 
significantly associated with Tcc (respectively, p=0.0376, p=0.0291, p=0.0024, p<0.0001). 
Conclusion: 
 One or two points of external surface makers were significantly associated with internal 
target motion. 
 
論文審査結果の要旨 
放射線治療時の病変部周囲の正常組織に対する被爆を低減するためには、体動、特に呼吸に起因
する臓器の移動を低減する必要がある。本研究は、体動を低下させる目的で行う息止めの有効性を高
めるため、体表の計測点のモニタリングによって、肺の病変位置を予測するモデルの構築を目指した
研究である。筆者等の研究によって、煩雑で侵襲の大きい方法をとらずとも被曝量を低減できる可能
性が示され、実際の臨床上の有用性と先見性、独自性が認められる。 
本論文は、審査以前の状態と比べ、各委員の質問に対して概ね適切に回答する形で修正されてお
り、この結果、評価に耐え得るものとなっている。よって、学位論文として、ふさわしい内容と考え
られる。 
なお、審査内容の詳細については、別紙「審査員の質問に対する回答」、および「審査員の質問に対
する再回答」を参照されたい。 


Multilevel model analysis for relation of external surface makers to internal target motion

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医科学)医工博甲第367

白井, 俊光

氏        名    白井 俊光 
博士の専攻分野の名称    博 士 ( 医科学 ) 
学 位 記  番  号    医工博甲 第 367号 
学 位 授 与 年 月 日    平成２８年３月２３日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第４条第１項該当 
専    攻    名    人間環境医工学専攻（生体環境学コース） 
学  位  論 文  題 名    CLEC-2 facilitates hematogenous tumor metastasis and 
pro-thrombotic state in tumor-bearing mice 
(CLEC-2は腫瘍移植マウスの血行性転移と血栓傾向を促進する) 
 
論  文  審 査  委 員     委員長  教 授  宮澤 恵二 
委 員   准教授  加藤 伊陽子 
委 員  講 師  猪爪 隆史 
 
学位論文内容の要旨 
 
C-type lectin like receptor 2 (CLEC-2) is a platelet activation receptor for sialoglycoprotein 
podoplanin (PDPN), which is expressed on the surface of certain types of tumor cells.  
CLEC-2/PDPN interactions are considered to facilitate hematogenous tumor metastasis.  
However, direct evidence for a role of CLEC-2 in hematogenous metastasis and cancer 
progression remains unclear. In the present study, we generated immunological 
CLEC-2-depleted mice using anti-mouse CLEC-2 monoclonal antibody 2A2B10, and investigated 
whether CLEC-2 exacerbates hematogenous/lymphogenous tumor metastasis, tumor growth, 
and prognosis in mice bearing PDPN-expressing melanoma, B16F10. Hematogenous metastasis, 
but not lymphogenous metastasis, was significantly inhibited in CLEC-2-depleted mice. 
Co-culture of B16F10 with wild type platelets, but not CLEC-2-deficient platelets, facilitated cell 
proliferation. However, tumor growth of B16F10 inoculated into CLEC-2-depleted mice was not 
inhibited. Histological analysis showed that intra-tumoral thrombus formation was significantly 
inhibited and functional vessel density was significantly increased in CLEC-2 depleted mice. 
Platelets facilitated proliferation of podoplanin-positive tumors depending on CLEC-2 in vitro, 
but in vivo tumor growth was not inhibited in CLEC-2-depleted mice. We suggest that CLEC-2 
deficiency inhibits thrombus formation in tumor vessels and increase functional vessel density, 
which improves oxygen and nutrition supply to tumors and indirectly facilitates tumor 
proliferation. Furthermore, we found that overall survival of tumor bearing mice was 
significantly prolonged in CLEC-2-depleted mice probably due to suppression of thrombus 
formation in the lung, systemic inflammatory state, and cachexia. These data provide a rationale 
for the targeted inhibition of the CLEC-2 as a new anti-hematogenous tumor metastasis and 
anti-cancer related thromboembolism strategy. 
 
論文審査結果の要旨 
 
1. 学位論文テーマの学術的意義 
C-type lectin like receptor 2 (CLEC-2)は血小板活性化能をもつ受容体で、そのリガンドはリンパ管
内皮細胞や一部の腫瘍に発現するシアロ糖タンパク質 podplanin（PDPN）である。CLEC-2は血管
-リンパ管の分離、巨核球分化等に重要な生理的機能を担っている。一方、PDNはマウス結腸がんの
高転移性細胞株 NL-17において血小板活性化能をもつ分子 Aggrusとしても同定されており、がん
転移への関与は以前から示唆されていたが、詳細な検討はされていなかった。 
本研究においては、CLEC-2の遺伝子改変マウスの表現型が解析に適さないとの事情もあり、抗体
で細胞表面の CLEC-2を depletion するという手法により解析を進めた。その結果、CLEC-2がポド
プラニン発現腫瘍の ①血行性転移を促進する ②腫瘍内および肺における血栓形成を促進する 
③血栓形成により炎症・悪液質が増悪されることにより予後が悪くなる ことを見いだした。この結
果は、血行性転移やがんに随伴する血栓を抑制する手法として CLEC-2を分子標的とすることの理
論的裏づけとなるものである。 
 
2. 学位論文および研究の争点、問題点、疑問点、新しい視点等。 
今回、マウス個体にモノクローナル抗体 2A2B10を投与して、血小板／巨核球特異的に CLEC-2を
枯渇される方法については質問が多かった。CLEC-2を発現している他の免疫細胞への影響が懸念さ
れるが、調べた限りでは重大な影響はないとのことである。 
腫瘍細胞を尾静注する肺転移モデルについても、議論になった。確かに一般的に使われる方法では
あるが、欠点も少なくない。マウスの系統差により、抗体で depletion する方法が C57BL/6以外で
は使いにくいことが、より適切なモデル系の適用の妨げになっている。 
CLEC--2のがん転移への影響については以前から議論があったが、今回の研究により、腫瘍内血
栓や担がんマウスの肺血栓が抑制されるとの報告は、新しい展開として高く評価できる。 
 
3. 実験およびデータの信頼性 
実験系は適切に設定されており、データの信頼性も問題ないと思われる。 
 
4. 学位論文の改善点、等々。 
提出された学位論文にはMaterials and Methods や Figure legendsに修正すべき点が認められた。
修正した論文は委員長が確認の上、最終的に合格と判断した。 


CLEC-2 facilitates hematogenous tumor metastasis and pro-thrombotic state in tumor-bearing mice

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医科学)医工博甲第369

田村, 孝司

氏        名    田村 孝司 
博士の専攻分野の名称    博 士 ( 医科学 ) 
学 位 記  番  号    医工博甲 第 369号 
学 位 授 与 年 月 日    平成２８年３月２３日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第４条第１項該当 
専    攻    名    人間環境医工学専攻（生体環境学コース） 
学  位  論 文  題 名    日常生活活動能力の変化が要介護認定に与える影響 ―10 年間
のコホート研究― (The effect of changes in instrumental 
activities of daily life on certification of needed long term care;  
A 10 years cohort study) 
 
論  文  審 査  委 員     委員長  教 授  岩崎 甫 
委 員   准教授  端 晶彦 
委 員  講 師  合井 久美子 
 
学位論文内容の要旨 
 
（研究の目的） 
我が国における平均寿命の延伸に対して健康寿命の延びは鈍く、健康寿命の延伸に対する関心は高
まっている。また、介護保険制度導入から要支援、要介護者は増加し続けている。IADL(Instrumental 
Activities of Daily Life)は ADL(Activities of Daily Life)に先行して低下するため、IADLの低下を把
握することは要介護状態への移行を早期に発見できる可能性がある。しかし、要介護認定に至る
IADL下位尺度がどのような経過で低下するかについての研究は少なく追跡期間も十分ではない。本
研究は 10年間追跡した地域在住高齢者における要介護認定リスクに影響する IADL各因子の低下パ
ターンを明らかにすることである。 
 
（方法） 
研究デザインはコホート研究で、対象者の情報は山梨県健康寿命追跡調査（Y-HALE）から得た。
2003年の調査で情報が得られた 587人のうち 2004年までに要介護認定を受けていない 517人を観
察対象とした。認定を受けずに死亡した人、不明の脱落、主要なデータの欠損がある人を除外し、
387人を解析対象とした。2012年まで観察し要介護認定を受けた年で観察を終了した。 
 目的変数は要支援以上の要介護認定とした。説明変数は老研式活動能力指標（TMIG Index of 
Competence）（以下、TMIG-IC）から得た、3つの下位尺度(手段的自立、知的能動性、社会的役割)
の得点を用いた。交絡因子には年齢、性別、同居者の有無、学歴、入院歴、自覚的健康度、生活習慣
を使用し、要介護認定に対するリスクをロジスティック回帰分析で検討した。 
 
 
（結果） 
2002年の介護予防に関する実態調査から無作為抽出した 600人のうち情報があり 2004年まで非
認定だった 517人から非認定のまま死亡、不明の脱落、主要なデータの欠損を除いた 387人を 8年
間追跡した。観察終了時の認定者は 120人、非認定者は 258人で要介護認定率（人・年）は 36.9/1000
人・年だった。 
 要介護認定に対する TMIG下位尺度の関連は年齢と性別で調整した結果、手段的自立低下群のオ
ッズ比が最も高く 2.68(95CI:1.48-13.22)、次いで社会的役割低下群 2.15(1.48-4.84)、知的能動性低
下群 0.94(0.44-1.86)となった。 
 要介護認定に対する下位尺度の低下の組み合わせとの関連は、すべて下位尺度低下群が
5.65(2.16-14.8)、手段的自立と社会的役割低下群が 5.09(1.49-17.5)と有意に関連していた。手段的自
立のみ低下群は 1.73(0.67-4.44)、社会的役割のみ低下群が 1.21(0.44-3.31)、知的能動性のみ低下群
は 0.78(0.14-4.24)、手段的自立と知的能動性低下群が 2.13(0.47-2.61)、社会的役割と知的能動性低
下群が 1.71(0.37-7.93)であったが有意な関連は認められなかった。 
 
（考察） 
 手段的自立低下群と社会的役割低下群が要介護認定を受けるリスクが高いことは先行研究の結果
を支持するものであった。 
社会的役割の低下は外出や人とのかかわりが低下し「閉じこもり」へと移行しやすい状況を示して
いる。社会的役割低下と手段的自立低下群の要介護リスクは 5.64倍と高くなっていた。このことは
社会的な役割の喪失に身体機能の低下が加わった場合の要介護認定リスクが高いことを示している。
社会的役割の喪失は活動の低下を招き、さらに活動量の低下が身体機能低下を招く悪循環が進行する
ことを示したと考えらえた。 
 
論文審査結果の要旨 
 
本研究は、高齢者の要介護認定に至る要因を、日常生活の活動能力の変化を IADL（Instrumental 
Activities of Daily Life）を指標に用いて、１０年間の長期に渡るコホート研究のデータを解析する
ことで研究した論文である。IADLは全般的な生活機能を示す ICF（International  Classification of 
Functioning, Disability and Health）において「活動」を示す指標の一つであるが、生活機能の低
下の兆候を早期に示すことから選択され、この IADLを測定する指標である老研式活動能力指標
（TMIG Index of Competence）を構成する手段的自立、知的能動性、社会的役割の３因子を変数と
して、そのいずれが要介護認定となる要素となるかを解析・研究している。基礎となるコホート研究
は山梨県が行った山梨県健康寿命追跡調査（Y-HALE）であり、３８７人が本研究の解析対象となっ
ている。 
研究の結果としては、３因子においては手段的自立の低下、また社会的役割の低下が要介護に至る
要素と判断され、また組み合わせでは手段的独立と社会的低下の組み合わせが有意に関連していると
の結論が示され、この面での対策を講じることで要介護への取り組みの重要性を示唆しているものと 
考えられた。 
本論文は、高齢者を多く抱える日本に共通した課題として、社会的な資源を必要とする介護の状況
になる過程を生活活動の面からその要素を解析したものであり、今後の介護の予防としてどのような
対策を講じるかについて参考となる科学的なデータを示すものであり、本研究の社会的な意義は高い
ものと判断された。また、ここではその要素を手段的自立、知的能動性、社会的役割の因子を解析す
ることにより、具体的にどの面での低下が要介護認定に通じるものかを解析しており、これまでの報
告に見られない独自の視点からの研究と見做すことができ、またこれら３因子の組み合わせについて
も１０年間の長期に渡るデータについて要因分析がなされており、この研究によって得られた結果は
高齢者のマネジメントの面から介護予防に実践的に応用できる方策を講ずる参考とすることができ、
本論文の価値は高いものと思われる。 
ただ、本論文が山梨県という地域のデータであり、他の地域、また都市型の地域と農村型の地域と
で、どのような違いがあるのか、本研究が他の地域にも応用可能な結果を示しているか、また、因子
分析の方法として知的能動性に関する質問の適切性や他併存疾患からの影響、特に認知症関係の疾患
への罹患と要介護認定との関連の解析、さらに社会参加においてもより広い社会への関わり合いや家
族内における状況など、その範囲によってその意味も異なることから、これらの点についての解析・
研究がなされるべきとの指摘が委員会にてなされ、これらの点を改めて検討した上での論文の再提出
を求める結果となった。 
当初の審査を経て、これらの点、また論文としての整合性の改良を指摘事項として再提出された論
文を、審査委員により再度審査を行い、その結果、本論文は介護予防に資する結果を示す価値のある
ものとの委員全員の一致した評価が得られ、博士論文として認めても良いとの結論に至った。 


日常生活活動能力の変化が要介護認定に与える影響 : 10年間のコホート研究

北爪, 貴史

氏 名  北爪 貴史 
博士の専攻分野の名称  博士（工学） 
学 位 記 番 号  医工博甲第３８３号 
学 位 授 与 年 月 日  平成２８年９月２７日 
学 位 授 与 の 要 件  学位規則第４条第１項該当 
専 攻 名  環境社会創成工学専攻 
学 位 論 文 題 目  不飽和砂質地盤の地震時沈下特性に関する研究 
 
論 文 審 査 委 員  主査  教 授  末 次 忠 司 
教 授  鈴 木 猛 康 
教 授  平 山 公 明 
准教授  後 藤 聡 
准教授  齊 藤 成 彦 
准教授  吉 田 純 司 
 
学位論文内容の要旨 
近年頻発する巨大地震により不飽和地盤の沈下による被害が顕在化してきている．従来
あまり顧みられてこなかった不飽和地盤の地震時沈下現象のメカニズムを解明すること，
そしてその推定手法を提案し実務設計に適用することを目的として本研究を実施した．主
な検討項目は次の 3 点である． 
① 不飽和砂質地盤が地震時に生じる沈下の主要因である繰返しせん断による体積収縮
量の定量化とメカニズムの考察 
② 沈下量推定手法の提案とその適用性の確認 
③ 沈下量推定手法の性能設計への応用事例の提示  
上記の検討に先立ち，既往の研究を概観した．地震時の地盤沈下については従来，液状
化を起因とした場合が注目されてきたことから，既往研究の大部分は地下水位以下の飽和
地盤を対象としている．一方，本研究のテーマである不飽和地盤の地震時沈下という現象
については，これまであまり注目されてきていない． 
飽和地盤の地震時挙動(動的挙動)に関する既往研究では，液状化現象を対象としてきた
ことから，繰返しせん断試験を行う場合の試験条件は非排水条件で行われてきた．不飽和
地盤を対象とした場合においても，既往研究では非排水条件下での繰返しせん断試験が行
われている．その理由としては，不飽和地盤に対しても地震時の液状化の懸念が考えられ
てきたこと，また，液状化に対する抵抗を上昇させるための方策としての地盤の不飽和化
を目的とする研究が主に行われていることによる． 
こうした既往研究に対し，本研究では，液状化に起因しない不飽和地盤の沈下現象を対
象としている．したがって，繰返しせん断試験を実施する際は，地盤中の間隙水が移動す
るものと仮定した排水条件のもとで行っている． 
①飽和砂質地盤の繰返しせん断による体積収縮量の定量化と地震時沈下メカニズムの考察 
不飽和砂質地盤の地震時沈下特性あるいは体積収縮特性について，中空円筒供試体を用
いた室内の繰返しせん断試験と土槽内の試料を振動台上で加振した実験を実施し，それら
の結果・データから，不飽和砂質地盤が地震時に生じる沈下の主要因である繰返しせん断
による体積収縮量の定量化とメカニズムに関する考察を行った．得られた主な知見を以下
に示す． 
 不飽和砂質土試料に対する中空ねじり排水繰返しせん断試験結果より，繰返し回数が
増加するに従ってせん断剛性が大きくなり，せん断ひずみの発生量は徐々に小さくな
ること，体積ひずみはせん断ひずみの変化に対応して載荷初期に急増し，繰返し回数
が大きくなってからは単調増加すること，といった不飽和砂質土の繰返しせん断過程
における体積収縮特性を定量的に把握した． 
 非排水条件下の飽和地盤では，繰返しせん断荷重を受けることにより剛性低下を生じ
るのに対し，排水条件下の不飽和地盤では，繰返しせん断荷重を受けることにより剛
性硬化(密実化)を生じて体積収縮する，という相違が明確になった． 
 振動台実験における加速度と加振後の沈下量，飽和度および破壊形態の関係を考察し
た結果からは，不飽和地盤の破壊形態を分岐させる飽和度の閾値が存在すること，不
飽和地盤は空気をトラップした状態で液状化に至ること，不飽和地盤の平均的な初期
飽和度と初期乾燥密度を事前に把握しておくことで，地震後の破壊形態がおおよそ判
断可能であること，などが判明した． 
②沈下量推定手法の提案とその適用性の確認 
不飽和砂質土試料に対する中空ねじり排水繰返しせん断試験で得られた体積収縮特性と
地震応答解析および累積損傷度解析を用いて不飽和地盤の地震時沈下量を推定する手法を
提案した．提案手法を用いて得られた地盤沈下量の推定結果が，実際の地震で生じた実測
沈下量と整合すること，さらに，観測地震動波形を模擬した不規則せん断荷重を直接供試
体に入力した中空ねじり排水試験で試料に生じた体積ひずみともほぼ一致することを示し，
提案手法の妥当性を確認した． 
12 種類の異なる特性を有する人工地震動を入力して算出した推定沈下量などを分析した
結果から，提案する推定手法は，最大加速度のような地震動の諸量を示す点の情報だけで
なく，継続時間や加速度振幅の時間変動といった時間軸上の情報を加味した推定が行える
こと，推定沈下量と相関の高い地震動指標は SI 値であること，などがわかった． 
また，本提案手法の適用限界を明示した．構造物が近接する地点の沈下量については本
提案手法では評価できない．構造物際で生じる主働すべり破壊も加味した地盤の沈下量評
価を行うためには，構造物と地盤との地震時相互作用を考慮した推定手法が必要である． 
③沈下量推定手法の性能設計への応用事例の提示 
提案した不飽和砂質地盤の地震時沈下量推定手法が設計に用いられることを鑑み，地盤
の物理特性のばらつき(偶然的不確実さ)を加味した信頼性解析を実施し，任意に規定した
限界状態ごとの損傷度曲線を算定した．沈下量推定に重要な地震応答解析手法の相違によ
るモデル化誤差(認識論的不確実さ)をも含めた損傷度曲線を算定し，地震動の大きさに応
じて生じる不飽和砂質地盤の地震時沈下量の確率論的な評価事例を示すとともに，地震外
力の規模に応じた沈下量の推定精度について考察した． 
これらの損傷度曲線からは，地震力が大きくなるほど沈下量推定結果のばらつきが大き
くなることが明らかとなった．これは，各種構造物の検討・評価・照査などにおいては，
地震力が大きくなるほど安全率や変位・変形量などの各種指標の推定精度が低下すること
を示唆している．このように，損傷度曲線による確率論的な地震時沈下量評価手法は，施
設や地盤構造物などの性能を定量的に明示するとともに，その推定結果に関する精度を示
すことが可能である．本研究で示した地盤性能の確率論的評価方法は，施設管理や安全設
計，安全規制などの広い分野における意思決定を支援するツールとして活用できるものと
考えられる． 
 
論文審査結果の要旨 
従来，地震時の地盤沈下は，液状化を起因とした場合が注目されていた．そのため地盤
構造物の耐震設計や評価においては，地下水で飽和した状態を仮定して行われることが多
かった．一般に，不飽和地盤の地震時沈下自体が認識されていなかったか，認識されてい
ても非常に小さいものであるとし，各種施設や構造物に支障や問題が生じるとは考えられ
ていなかった． 
しかし，2007 年新潟県中越沖地震の際に，原子力発電所内の不飽和埋戻し地盤が沈下し，
機器や配管系の損傷や変圧器の火災が生じたことにより，不飽和地盤の地震時沈下現象が
注目されるところとなった．その後，2008 年岩手・宮城内陸地震や 2011 年東北地方太平
洋沖地震においても，不飽和地盤の地震時沈下による各種施設の被災事例が報告されてい
る． 
本学位論文は，従来あまり顧みられてこなかった不飽和地盤の地震時沈下現象のメカニ
ズムを実験的および解析的に解明すること，そしてその推定手法を提案し実務設計に適用
することを目的とした研究である．主な検討項目は次の 3 点である． 
① 不飽和砂質地盤が地震時に生じる沈下の主要因である繰返しせん断による体積収縮
量の定量化とメカニズムの考察 
② 沈下量推定手法の提案とその適用性の確認 
③ 沈下量推定手法の性能設計への応用事例の提示  
これらの３点について，実験および解析的な研究成果が報告された． 
上記の検討に先立ち，既往の研究が概観された．地震時の地盤沈下については従来，液
状化を起因とした場合が注目されてきたことから，既往研究の大部分は地下水位以下の飽
和地盤を対象としている．一方，本研究のテーマである不飽和地盤の地震時沈下という現
象については，これまであまり注目されてきていない． 
①においては，不飽和砂質土試料に対する中空ねじり排水繰返しせん断試験結果より，
繰返し回数が増加するに従ってせん断剛性が大きくなり，せん断ひずみの発生量は徐々に
小さくなること，体積ひずみはせん断ひずみの変化に対応して載荷初期に急増し，繰返し
回数が大きくなってからは単調増加すること，といった不飽和砂質土の繰返しせん断過程
における体積収縮特性を定量的に把握し，定式化した．このような定式化はこれまでに全
く行われていなかった成果である． 
 ②においては，①の成果を用いて不飽和地盤の地震時沈下量を推定する手法を提案した．
提案手法を用いて得られた地盤沈下量の推定結果が，実際の地震で生じた実測沈下量と整
合すること，さらに，観測地震動波形を模擬した不規則せん断荷重を直接供試体に入力し
た中空ねじり排水試験で試料に生じた体積ひずみともほぼ一致することを示し，提案手法
の妥当性を確認した．このような提案手法もこれまでにない手法である． 
 ③においては，地盤の物理特性のばらつき(偶然的不確実さ)および沈下量推定に重要な
地震応答解析手法の相違によるモデル化誤差(認識論的不確実さ)を加味した損傷度曲線を
算定し，地震動の大きさに応じて生じる不飽和砂質地盤の地震時沈下量の確率論的な評価
事例を示すとともに，地震外力の規模に応じた沈下量の推定精度について考察した． 
 
論文審査会（公聴会）においては，審査委員ならびに聴講者から様々な質問が出された
が，これらに対して的確な回答がなされ，申請者が背景を含めて研究内容を十分に理解し
ていることが示された．また，公聴会前の１ケ月程度の期間中に事前に各論文審査委員か
ら指摘された事項に関しては，修正表を作成して説明し，審査員の了解が得られた．  
 以上より，本論文は工学的貢献度・有用性の観点から，山梨大学大学院医学工学総合教
育部環境社会創生工学専攻の博士(工学)の学位論文として十分に相応しいレベルに達して
いることから，審査委員全員一致で合格と判断した． 


不飽和砂質地盤の地震時沈下特性に関する研究

亀井, 樹

 
 
 
氏 名  亀井 樹 
博士の専攻分野の名称  博士（工学） 
学 位 記 番 号  医工博甲第３７５号 
学 位 授 与 年 月 日  平成２８年３月２３日 
学 位 授 与 の 要 件  学位規則第４条第１項該当 
専 攻 名  環境社会創生工学専攻 
学 位 論 文 題 目  Development of microbiological deammonification system for 
water treatment in developing countries 
(開発途上国での水処理に向けた新規アンモニア除去装置の開発と検討) 
論 文 審 査 委 員  主査  教 授  風間 ふ た ば 
教 授  平 山 公 明 
教 授  金 子 栄 廣 
准教授  西  田  継  
准教授  森  一  博  
准教授  遠  山  忠 
 
学位論文内容の要旨 
地下水は貴重な水資源であるが、昨今の急激な人口増加や地質からの溶出によりアジア
諸国においてアンモニア性窒素(NH4-N)による汚染が深刻化しており、飲料水確保の面から
も適切なアンモニア除去法が求められている。本論分は、開発途上国での運転を想定し省
エネルギー型硝化反応装置（DNシステム）と、嫌気性アンモニア酸化（anammox）反応およ
び独立栄養性水素酸化脱窒（HD）反応を複合的に利用した脱窒反応（CAHD プロセス）を独
自に考案し、それぞれの実用可能性を検討し、また組み合わせることで地下水処理装置
（DN-CAHD システム）としての有効性を検討した。本論文の構成は、反応の基本となる
anammox 細菌の淡水環境中での獲得可能性の検討（第 3章）、世界初の CAHD プロセスによる
アンモニア除去の実証（第４章、第 6章）、CAHD プロセスの改良とそれによる安定した長期
運転の実証（第７章）が骨格となり、これに CAHD システムの前段処理区である省エネルギ
ー型硝化反応（DN システム）の処理性の評価（第５章）や CAHD システムの組み合わせによ
るネパール・カトマンズ地下水の窒素除去の可能性評価（第 6章）からなる。 
まず、anammox 細菌の淡水環境中での獲得可能性の検討（第３章）においては、淡水環境
 
 
 
底泥が anammox 菌群の代替植種源として有用かを検討するため、山梨県内から採取した底
泥（河川・湖・ダム貯水池）の長期培養実験を行った。また培養温度による窒素除去性の
違いや集積される anammox 菌群の群集構造の差を調べるため、底泥を anammox 菌群の生育
に最適な 35℃（中温）と 15℃（低温）の二つの条件下で培養した。400 日間の培養では低
温環境中での窒素除去が明確ではなかったが、さらに 400 日間培養を継続したところ低温
条件でも窒素除去速度(NRR)は 1.55−2.18 kg/m3/d まで達し、同時期の中温条件（2.05−2.25 
kg/m3/d）とほぼ等しい値を示した。その後に行った anammox 菌群の 16S rRNA を対象とした
群集構造解析の結果、anammox 菌群は総細菌のうち 52−91%を占めていたこと、異なる植種
源であっても特定の anammox 菌群が集積されたことが明らかとなった。また培養温度条件
によって集積された anammox 菌の種類に明確な差が見られ、淡水環境中には低温耐性
anammox 菌が存在することを示唆する結果を得た。 
第５章においては、省エネルギー型硝化システム（DN システム）の現場における長期運
転から、その効果を評価した。2 槽からなるパイロットプラント規模の DN システムをネパ
ール連邦民主共和国 Lalitpur 市内の給水場内に設置し、NH4-N を 45−60 mg-N/L 含む実地下
水処理に供した。約 750 日間にも及ぶ連続実験の結果、DN システムは高濃度の NH4-N 処理
においても、エアレーションを必要とせず硝化処理性能を示した。最新の処理性能を見る
と、流入水中の NH4-N 濃度 45 mg-N/L が 13 mg-N/L まで減少し（NH4-N 除去率約 71%）、NH4-N
除去速度が 151 g-N/m3/d にまで達した。硝化反応と供に硝酸性窒素（NO3-N）濃度が上昇し、
その生成速度は 82 g-N/m3/d まで達したが、同時に窒素除去速度（NRR）が 56 g-N/m3/d に
達したことから、DN システム内では硝化反応と窒素除去反応が共存していることが明らか
となった。また長期運転期間中の NH4-N 除去性能は、気温の変動による影響は受けずに安定
しており、冬季の気温が摂氏数度にまで低下するこの地であっても、調温なしで装置運転
が可能であることを実証した。 
本論文の骨格となる第４章、第６章、第７章における検討概要は以下である。 
NH4-N 除去において画期的発見とされる anammox 反応であるが、反応を進めるためには亜
硝酸性窒素（NO2-N）の共存が必要となること、また反応によって硝酸性窒素（NO3-N）が生
成されるために最終的には通常の脱窒処理を組み込まなければならないこと、が課題であ
る。これを改善するために、NO3-N の HD 反応による NO2-N への変換と anammox 反応を同時に
推進させる複合型窒素除去方法（CAHD）プロセスを提案した。あらかじめ集積培養した
anammox 汚泥を NH4-N と NO3-N 混合系で水素ガスを散気して培養したところ、窒素成分の同
時除去が確認され、CAHD プロセスによる窒素除去を実証できた。また、模擬地下水系でも
同様の性能を示したことから、CAHD プロセスは地下水処理にも適応することが示唆された。
 
 
 
しかしながら HD 細菌の増殖速度が anammox 細菌と比較すると速いことから、処理装置の長
期運転を行うと HD細菌が優勢となり anammox 活性が低下した。また、HD細菌の優勢化にと
もなう pHの上昇によっても anammox 活性が阻害された。そこで HD 細菌の活性を抑制しつ
つ anammox 活性を維持させる方法として、pH を最適値に調整するとともに HD 細菌の活動に
は不可欠な水素ガスを間欠的に曝気する方法を考案し、pH調整下で水素曝気と非曝気時間
を設けた長期運転を行った結果、適切に水素ガスばっ気を行えば６か月以上も安定的に
CAHD プロセスによる NH4-N を除去できることを実証した。 
以上の検討から、DNシステムは高濃度 NH4-N 含有地下水下でもエアレーション動力と温度
調節なしに硝化処理に適応でき後段の CAHD システムへの NO3-N 生成システムとして有効で
あること、さらに申請者が考案した CAHD プロセスは合成培地および模擬地下水下でも反応
が進行することを明らかとした。また pH調整と水素ガスの間欠供給により長期間窒素除去
性を維持できたことから、CAHD プロセスは地下水処理にも十分適用可能であると考えられ
た。さらに、CAHD プロセスを担う anammox 菌群は、淡水環境底泥からも低温下でも集積培
養できることがわかり、途上国においても anammox 菌群の集積培養と CAHD リアクターの立
ち上げが可能であることを示すことができた。 
 
論文審査結果の要旨 
本論文はアンモニアによる地下水汚染が深刻な発展途上国における地下水浄化方法とし
て、アンモニアを省エネルギー型硝化システム（DN システム）により硝酸イオンとした後
に、水素酸化脱窒反応（HD）を担う細菌と anammox 反応を担う細菌の混合培養系におい
て、(CAHD プロセス)窒素除去を行うオリジナルな方法（DN-CAHD システム）を提案し、
その効果的な運転条件を見出して長期運転を行うことで、この方法の有効性を実証した。 
すなわち、集積培養した anammox 菌群を使った実験から CAHD プロセスの実証を示す
と供に、HD 細菌の増殖速度が anammox 細菌より速いことから長期運転により HD 細菌
が優勢となり anammox 活性が低下する問題を解決する方法として、水素ガスの間欠曝気
方法を考案し、HD 細菌の活性を抑制しつつ anammox 活性を維持させれば６ヶ月以上安定
的に CAHD プロセスによるアンモニアを除去できることを示した。 
 本研究は、開発途上国での窒素除去方法の開発を念頭に進められてきた。水素ガスを用
いることから、現状では必ずしも従来法に比べて安価ではないが、水素ガス生成コストが
今後の技術開発によって低下すれば開発途上国においても実用性のある新しい処理システ
ムであると考えられる。またこの CAHD システムはオリジナルな anammox 反応の課題を
 
 
 
解決している方法であり、さらにはアンモニア、亜硝酸、硝酸が混在する系でも一括して
窒素除去が可能でもあるため、先進国においても十分実用の可能性がある方法となりうる
可能性がある方法である。 
以上を踏まえ、本論分は申請者が考案した非常に独創性の高い複合的な脱窒反応による
窒素除去法“CAHD システム”を実証し、その発想から実用化までの道を開いた優れた研
究をまとめており、工学的貢献度は高い。審査委員会は博士（工学）論文に値するものし、
合格と判断した。 


Development of microbiological deammonification system for water treatment in developing countries

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医学)医工博4甲第197

吉田, 貴史

氏        名    吉田 貴史 
博士の専攻分野の名称    博 士 ( 医 学 ) 
学 位 記  番  号    医工博４甲 第 197 号 
学 位 授 与 年 月 日    平成２８年６月８日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第４条第１項該当 
専    攻    名    先進医療科学専攻 
学  位  論 文  題 名    Early genetic changes identified in well-differentiated type 
early gastric carcinoma analyzed by deep sequencing. 
（次世代シークエンサーによる高分化型早期胃癌の遺伝子変異
解析から同定した初期癌遺伝子変異） 
 
論  文  審 査  委 員     委員長  教 授  杉田 完爾 
委 員  准教授  座光寺 秀典 
委 員  講 師  中村 勇規 
学位論文内容の要旨 
（Background and Aims） 
胃癌の体細胞変異に関して、近年、次世代シークエンサーによる網羅的がんゲノム異常の解析
が報告されている。しかし、ほとんどが浸潤癌に対する検討であり、早期癌に関する報告は少な
い。今回、高分化型早期胃癌に対して、がん関連遺伝子の半網羅的解析を行い、初期の粘膜内病
変に認められる体細胞変異を検索した。 
（Patients and Methods） 
2011 年 12 月から 2014 年 7 月までに内視鏡的粘膜下層剥離術（Endoscopic submucosal 
dissection：ESD）を施行した早期胃癌のうち、高分化型(tub1),粘膜内癌(m)であった 29 症例、
31 病変を対象とした。Laser capture microdissection (LCM)を用いてホルマリン固定パラフィ
ン包埋（FFPE）組織から腫瘍部と非腫瘍部を精密に採取し、DNA を抽出し、次世代シークエン
サーを用いて癌関連 50 遺伝子について解析した。 
（Results） 
31 病変のうち、24 病変(77.4%)に 26 か所の Somatic mutation を認めた。TP53 変異を、17
病変(54.8%)に、Wnt シグナル系の変異(APC、CTNNB1)を 6 病変(19.4%)に認め、これらの変
異は排他的であった(p=0.004)。p53 免疫染色は 10 例で陽性となり、すべて TP53 遺伝子変異を
認めていた。p53 免疫染色が陰性であった 21 病変のうち 7 例に TP53 遺伝子変異を認めた。
Somatic mutation の危険因子として肉眼型が隆起型(p=0.047)、H.Pylori 感染陽性(p=0.044)が有
意差を認めた。 
（Conclusions） 
  LCM と次世代シークエンサーを用いた解析により、発癌初期である粘膜内癌で高頻度の
Somatic mutation を認め、TP53 変異と Wnt シグナル系変異を排他的に認めていた。Somatic 
mutation に対する H.pylori 感染の関与が推察された。 
論文審査結果の要旨 
次世代シークエンサーを用いて、本邦における高分化型早期胃癌の遺伝子変異を網羅的に調べ、初
期の粘膜病変における癌遺伝子の体細胞変異の存在を明らかにした論文である。 
 胃癌の体細胞変異を網羅的に調べた報告の多くは、浸潤胃癌を対象としており、早期胃癌を対象と
している点が特筆される。内視鏡的粘膜下層剥離術を施行した早期胃癌のうち、高分化型、粘膜内癌
であった２９症例、３１病変を対象としているが、ホルマリン固定パラフィン包埋組織から、laser 
capture microdissection 法を用いて腫瘍部と非腫瘍部を精密に分けた後に DNA を採取しているた
め、腫瘍細胞の体細胞変異だけが鋭敏に鑑別され検出されている。 
 癌関連５０遺伝子が網羅的に調べられ、31 病変のうち 24 病変(77.4%)に体細胞変異が認められた。
内訳は、TP53 変異が 17 病変（54.8%）、Wnt シグナル系(APC, CTNNB1)変異が 6 病変(19.4%)で、
変異は相互に排他的に認められた。また、調べ得た TP53 変異が認められた全標本で p53 免疫染色
が陽性であり、TP53 変異が認められなかった標本の一部でも陽性が確認された。体細胞変異の有意
の危険因子として、腫瘍の肉眼型が隆起型であること、ヘリコバクターピロリ菌感染が陽性であるこ
とが明らかになった。 
 以上の研究結果から、早期胃癌であっても、高率に体細胞変異が認められることが明らかになり、
日本で広く行われている内視鏡的腫瘍切除術の正当性を支持する科学的根拠となりうることが強調
された。 
 
＜質疑応答＞ 
座光寺委員: 
1) 統計解析について：特に多変量解析を行わなかった理由 
2) 浸潤癌と早期癌の遺伝子変異の相違について：特に TP53変異の頻度 
 
中村委員 
3) 欧米からの報告との差異について：特に人種差 
4) 論文内容の新規性について 
 
杉田委員長 
5) 体細胞変異と germ-line変異の鑑別について 
6) TP53変異例で p53免疫染色が陽性となる理由について：特にMDM2 との関連 
 
などにについて質議があったが、適切に回答が成された。 
 
  以上、本論文は、博士論文として非常に価値が高い研究であると考えられた。また、吉田氏は本
研究域に関する医学的、遺伝子学的知識を充分に有しており、発表・質疑応答の際の態度も及第点で
あり、研究内容、人格・識見ともに博士 (医学) を授与するものとして相応しいと判断された。 
 


Early genetic changes identified in well-differentiated type early gastric carcinoma\r analyzed by deep sequencing

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医学)医工博4甲第184

小林, 祥司

Early genetic changes identified in superficial esophageal squamous cell carcinoma analyzed by ultra‐deep sequencing

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医学)医工博4甲第191

髙村, 朋宏

氏        名    髙村 朋宏 
博士の専攻分野の名称    博 士 ( 医 学 ) 
学 位 記  番  号    医工博４甲 第 191号 
学 位 授 与 年 月 日    平成２８年３月２３日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第４条第１項該当 
専    攻    名    先進医療科学専攻 
学  位  論 文  題 名    Arterial spin labeling detection of occipital hypoperfusion in 
patients with dementia with Lewy bodies and Alzheimer's 
disease 
 (dementia with Lewy bodiesと Alzheimer’s diseaseの鑑別に
おける Arterial spin labeling法での後方低灌流の検討) 
 
論  文  審 査  委 員     委員長  教 授  喜多村 和郎 
委 員  准教授  新藤 和雅 
委 員  講 師  石黒 浩毅 
 
学位論文内容の要旨 
 
Purpose  
Dementia with Lewy bodies (DLB) is the second most common type of degenerative dementia 
following Alzheimer’s disease (AD). Although clinical and neuropathological guidelines for 
diagnosis of DLB have been proposed, the overlap of clinical symptoms and pathological features 
make it difficult to differentiate the patients with DLB from those with AD. However, because of 
important differences in patient management and outcome, the accurate diagnosis of these 
diseases is important. One of the key findings for the diagnosis of DLB is occipital hypoperfusion. 
This finding has been adopted as one of the main supportive features of the consensus criteria for 
the clinical diagnosis of probable DLB. Arterial spin labeling (ASL) magnetic resonance imaging 
(MRI) with Quantitative STAR labeling of Arterial Regions (QUASAR) is a noninvasive, highly 
quantitative method used to calculate regional cerebral blood flow (rCBF). As far as we know, by 
applying ASL with QUASAR, no study has assessed the status of posterior cerebral perfusion in 
DLB, as well as its diagnostic performance in differentiating between cases of DLB and AD. The 
purpose of this study was to compare occipital hypoperfusion in patients with DLB and AD, and 
evaluate the diagnostic performance of discriminating DLB from AD via the ASL with QUASAR. 
 
Materials and Methods  
We retrospectively analyzed 12 age- and sex-matched patients with DLB and 19 patients with 
AD who underwent quantitative ASL by using QUASAR with a 3 Tesla magnetic resonance 
imaging unit. Patients with AD fulfilled the criteria for probable AD proposed by the National 
Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke/Alzheimer Disease and 
Related Disorders Association. Prior to region of interest (ROI) analysis, voxel-wise statistical 
comparison of CBF maps was performed using the SPM12 to compare for group differences 
between DLB and AD using a two-sample t test. Significant hypoperfused areas revealed by 
voxel-wise analysis were further compared by ROI analysis. Receiver operating characteristic 
(ROC) analysis was performed to evaluate the diagnostic ability of discriminating DLB from AD. 
 
Results 
Between groups, mean age, the percentage of male subjects, mean disease duration and MMSE 
score were not statistically significant. The voxel-wise analysis showed sigfnificant 
hypoperfusion mainly in the bilateral occipital lobe, superior and middle frontal gyrus, and 
bilateral inferior parietal gyrus in patients with DLB. Meanwhile, hypoperfusion was mainly 
observed in the bilateral posterior cingulate gyrus and right middle frontal gyrus in patients 
with AD. In the ROI analysis, patients with DLB showed significantly lower rCBF in the 
occipital cortex than patients with AD (DLB group, mean rCBF ± standard deviation (SD); 31.4 ± 
12.2 mL/min/100 g; AD group, mean rCBF ± SD, P = 0.0035); however other areas including 
bilateral superior and middle frontal gyrus, bilateral inferior parietal gyrus and bilateral 
posterior cingulate gyrus showed no significant differences. ROC analysis for the bilateral 
occipital lobe revealed an area under the ROC curve of 0.82, which yielded a sensitivity of 75.0%, 
and a specificity of 84.2% at the rCBF value of 33.3 ml/min/100 g in discriminating DLB from 
AD. 
 
Discussion 
In the present study, ASL with QUASAR demonstrated significant occipital hypoperfusion in 
patients with DLB compared to patients with AD. Moreover, this method exhibited high 
discriminative ability for differentiating these diseases. The findings of our current study were 
consistent with several previous reports of occipital hypoperfusion in patients with DLB when 
compared to those with AD assessed by SPECT. Several researchers also have reported occipital 
hypoperfusion by using conventional ASL methods. However, as far as we know, this is the first 
to demonstrate occipital hypoperfusion in patients with DLB compared with those of AD by 
applying ASL with QUASAR, as well as its diagnostic performance. In the conventional ASL 
technique, the largest source of systematic error in estimating CBF derives from the uncertainty 
of transit delay from tagging tissue locations of interest. On the other hand, ASL with QUASAR 
calculates CBF by the deconvolution of tissue signals with the arterial input function, which 
removes the effects of local variation in transit delay. ASL with QUASAR could improve the 
estimation accuracy of local brain perfusion, and promise the robustness of our results. 
 
 
Conclusions 
Occipital hypoperfusion measured by ASL with QUASAR yielded satisfactory diagnostic ability 
for differentiating patients with DLB from those with AD. The ASL method, which is completely 
noninvasive and free from radiation exposure, was useful for the accurate diagnosis of DLB.  
 
論文審査結果の要旨 
 
Dementia with Lewy bodies (DLB)は初老期・老年期に発症し, 幻視に代表される特有の精神症状お
よびパーキンソニズムを示す神経変性疾患であり, 老年期認知症の原因疾患としては 2番目の頻度
であるとされている. 一方,  Alzheimer disease (AD)は老年期認知症の原因として最多の神経変性
疾患である. これらの疾患は, いずれも頻度が高く, 認知症を初めとした臨床症状がオーバーラップ
することがある点, 治療薬に対する反応性が異なる点, 予後に差がある点などで臨床的な鑑別が重
要とされている. DLBは後頭葉の血流低下が見られる点が特徴的である. これは国際的診断基準の
支持的特徴の一つであり, また ADとの鑑別にも高い診断能を有する有用な所見であることが, 過去
の脳血流 Single Photon Emission Tomography (SPECT)を用いた検討で多数報告されている. しか
し, 脳血流 SPECTは放射線被爆を伴う点, 画像の空間分解能が低い点, また検査時間や検査費用の
負担が大きい点などから, 頻回に行うことが難しい検査でもあると考えられる. Arterial Spin 
Labeling (ASL)はMR灌流画像の 1つで, MRIを用いることで血液中のスピンにラジオ波で磁化を
与えることによって, 血液自体を内因性トレーサーとして対象領域の灌流を非侵襲的に評価できる
手法である. 本検討では ASL法の中でも特に血流の定量性が優れているとされる Quantitative 
Signal Targeting with Alternating Radiofrequency (STAR) labeling of Arterial Regions 
(QUASAR)法を用いて, DLBでの後頭葉の血流低下および、DLBと ADの鑑別におけるその診断能
を評価した. 
 本検討では 2009年の 1月から 2011年の 3月までに順天堂大学順天堂医院にて QUASAR ASLを
含むMRI検査が施行された症例の内,第 3回国際ワークショップ診断基準の probable DLBを満たす
12症例と, National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke / Alzheimer’
s Disease and Related Disorders Associationによる診断基準の probable ADを満たす 19症例を
retrospectiveに解析している. QUASAR ASLで得られた各症例の cerebral blood flow (CBF) map
を規格化し, DLB群とAD群でSPM12を用いて voxel-wiseに全脳解析し, CBFに有意差のある領域
を抽出した. それらの各領域に対して Region of Interest (ROI)解析を追加することで, その定量値
を求め, 診断能を検討した. その結果次のことが明らかになったと述べている. (1)QUASAR ASLを
用いて測定した DLBの後頭葉の血流低下は, DLBと ADの鑑別において, 過去の脳血流 SPECTで
の報告と同等の診断能を示した. (2)DLBでの血流低下は主に大脳後方領域(後頭葉から頭頂葉)のう
ちの, 特に外側, 上方の視覚関連領域に集中してみられた. 以上から, QUASAR ASLで評価した
DLB での後頭葉の血流低下は, 脳血流 SPECTで評価したそれと同等の診断能を有する優れた検査
所見である, また DLBでの後頭葉の血流低下は主に大脳後方上外側の視覚関連領域の血流低下が寄
与している可能性があると結論づけている. 
 
 かつて QUASAR ASLで評価した後頭葉の血流低下による, DLBと ADの診断能を評価した報告
はない。またこのDLBでの後頭葉の血流低下の広がり, 局在については様々な報告があるものの, 確
立された見解はない. 本検討は QUASAR ASLで評価した後頭葉の血流低下の DLB と ADの鑑別診
断が SPECTと同等であり, 非侵襲的な検査として臨床応用できる可能性を示した点, また後頭葉の
血流低下の局在について視覚関連領域の関与の可能性を示した点で有用であると考えられる. 
 一方で問題点として, 過去の脳血流 SPECTの報告と比して症例数が少ない点, 有意差はないもの
の罹患期間などで両群に差があった点, また両群の対象者が比較的罹患期間が長く進行した症例が
多かったため, 早期発見においても有用かが判断できないという点などが挙げられた. 今後の検討
では, より大規模なコホートでの検討, DLBの治療に用いられている各種薬剤の治療反応性の予測
や効果判定に用いるバイオマーカーとしての評価, 疾患の早期発見に関する新たな知見などが望ま
れる.  
 
 実験は文献をもとに、これまで報告のある信頼できる方法で進められている。全てのデータに捏造
や改竄はないと認められる。 
 
 
以上のように、本研究は QUASER ASLによる脳血流計測によって DLB と ADの鑑別診断の新たな
可能性を示したものであり、学位の授与に値する。ただし、本論文の内容をすみやかに査読付き学術
雑誌に掲載または受理されることが望ましい。 


University of Yamanashi

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