University of Yamanashi Academic Repository

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医学)医工博4甲第229

井口, 蘭

学 位 論 文 内 容 の 要 約 
 
 
氏名 
 
 
井口 蘭  
 
                
論文題目 
アミノ酸ラセミ化を利用した歯からの年齢推定：高年齢帯での有用性 
(Age estimation by using racemization of amino acid in a tooth: usefulness for 
elderly people) 
学位論文内容の要約 
研究の目的 
 
歯は人体の組織の中で最も硬い組織であり、身元不明死体の個人識別において重要な情報源の一つと
なる。実際に東日本大震災では、歯の情報から約 15％の身元不明遺体の身元が確認されている。歯を
用いた個人識別の多くは、その治療痕を用いてなされるが、歯は治療痕以外にも死者の年齢に関わる情
報をもっている。 
歯の成長期においては歯の石灰化および萌出状態から年齢推定が行われている一方、成人では、咬耗
や第 2 象牙質などの加齢に伴う生理学的変化を用いられている。しかしこれらの方法は、技術や知識
にかなりの専門性を必要としている。その上にそれらの形態的変化は個人の生活環境に影響を受けると
考えられており、視覚を用いた鑑定方法のため主観的な判断となることも含め、推定年齢と実年齢が一
致しないことも少なくない。 
エナメル質に含まれるアスパラギン酸 (Asp) において、D 体が年齢依存的に増えることを応用し、
D-Asp と L-Asp の比が年齢推定に適応可能であることが報告された。その後エナメル質、象牙質、セ
メント質、そしてそれらを含めた全歯牙を用いるなど改良された方法が研究され、現在では歯に含まれ
る Asp のラセミ化 Aspartic acid racemization (AAR) を利用した年齢推定法は、最も正確な方法の一
つとして、実際の年齢鑑定にも活用されている。 
 しかし AAR を利用した年齢推定法が、今後我が国で確実に増加する高年齢層にも同じ精度をもっ
て適用できるか否か検証した研究はほとんど見られない。先行研究の多くは分析方法について言及した
ものが多く、高年齢層に特化した分析を行った研究はほとんど認められない。 
そこで我々は、来たるべき超高齢化社会に対応すべく、AAR を利用した年齢推定法が高年齢帯にも
適応可能か否か研究を行った。 
 
 
方法 
 
年齢既知の抜去歯 70 歯 (10～90 歳、52.9±2.8 歳) から縦断切片を作成後、洗浄し粉末化した。粉
末化した試料 10mg に 6N 塩酸 5ml を加え、100℃６時間加水分解を行った。ロータリー式遠心エバポ
レーターにて乾燥後、純粋５ml を加え、強酸性陽イオン交換樹脂に通し、２N アンモニア水 5ml にて
アミノ酸を溶出させた。溶出液をエバポレーターおよびデシケーターにて乾燥させた。2ml 混合液 (イ
ソプロピルアルコール:塩化アセチル＝8:2) を加え、100℃で 30 分間にてエステル化を行い、乾燥させ
た。800μl 塩化メチレンと 200μl 無水トリフルオロ酢酸を加え、室温にて 30 分間アミド化させ、誘
導体化を完了させた。再度試料を乾燥後、酢酸エチルに溶解させ、ガスクロマトグラフに注入した。カ
ラムは光学活性固相 Chirasil-Val が塗布されたものを用い、D-Asp と L-Asp の検出量の比 D/L を用い
たラセミ化率 In[(1+D/L)/(1-D/L) ]と年齢との相関関係を分析した。 
 本研究の試料は、エナメル質や象牙質などを複数の組織を含んでいるために、1 試料からの再現性を
確認するために、2 試料 (21 歳、65 歳) を 7～8 回分析し、1 試料からのラセミ化率の再現性を平均値
および標準誤差にて評価した。 
 
学位論文内容の要約（続紙） 
        
氏名   井口 蘭 
           
次に、抜去歯 70 歯のラセミ化率を分析し、全年齢層と高年齢層 (60 歳以上) の 2 群に分け、ラセミ
化率と年齢について単回帰分析をおこなった。 
得られた回帰曲線から算出した推定年齢と実年齢との差を推定誤差として、各年齢層 (10～19 歳、
20～29 歳、30～39 歳、40～49 歳、50～59 歳、60～69 歳、70～79 歳、80～89 歳、90 歳～) および
60 歳未満と 60 歳以上について統計的解析を行った。 
統計分析は SPSS ver.16.0 を用いて、Shapiro-Wilk 検定、単回帰分析、ｔ検定を行った。 
 
 
結果 
 
A 再現性の評価 
ラセミ化率の平均値は 21 歳、65 歳それぞれ 0.11523、0.24111、標準偏差は 0.00340、0.00354 であ
った。 
B 年齢層による年齢とラセミ化率の相関関係 
全年齢帯におけるラセミ化率と年齢について回帰分析を行ったところ、回帰曲線は
In[(1+D/L)/(1-D/L)]=0.002x+0.073、有意確率 (P) は 0.01 未満、相関係数 (R) は 0.971、決定係数 (R2) 
は 0.943 と高い値を示した。その一方で、60 歳以上の回帰曲線は In[(1+D/L)/(1-D/L)]=0.002x+0.101、
P<0.01、R=0.71、R2＝0.504 であり、相関関係を認めたが、全年齢帯と比較し低い値を示した。 
C 推定年齢と実年齢の差の検討 
全年齢層での推定誤差は、平均は－1.1 歳で標準偏差は 5.6 歳であった。一方各年齢層における推定
誤差は、高年齢になるにつれ標準偏差は高くなる傾向を認めた。 
2：60 歳未満と 60 歳以上 
60 歳未満における推定誤差の平均値±標準偏差は、－0.9±3.6 歳であったが、60 歳以上では－1.4±
7.4 歳となり、高年齢帯では標準偏差の上昇を認めた。また 60 歳未満と 60 歳以上の推定誤差について
t 検定を行ったところ、有意差は認められなかった 。 
 
 
結論 
 
複数の組織を含んだ縦断切片を試料として用いた場合でも、象牙質のみを用いた結果と近い相関関係
を得られた。本研究によって、煩雑で健康被害の懼れのある象牙質の単離を省略できる可能性が示され、
本法の普及に寄与するものと考えられる。 
また、高年齢帯においても適応可能であるが、年齢推定結果が 60 歳以上の推定年齢がなった場合、
実年齢との推定誤差が大きい可能性があり、法医実務に応用する際にはこの点に注意が必要であること
が示された。 
 
 
 


Japanese

アミノ酸ラセミ化を利用した歯からの年齢推定：高年齢帯での有用性

University of Yamanashi (山梨大学)博士(工学)医工博甲第440

望月, 威夫

 
 
 
氏 名  望月 威夫 
博士の専攻分野の名称  博士（工学） 
学 位 記 番 号  医工博甲第４４０号 
学 位 授 与 年 月 日  平成３０年９月２７日 
学 位 授 与 の 要 件  学位規則第４条第１項該当 
専 攻 名  機能材料システム工学専攻 
学 位 論 文 題 目  導電性高分子を用いたフレキシブル透明電極の作製とデバイス
応用 
論 文 審 査 委 員  主査  教 授  奥 崎 秀 典 
教 授  鈴 木 章 泰 
教 授  柴 田 正 実 
教 授  柳     博 
准教授  小 幡   誠 
准教授  桑 原 哲 夫 
 
学位論文内容の要旨 
 透明電極材料としては主にスズをドープした酸化インジウムである酸化インジウムスズ
（indium tin oxide : ITO）が用いられてきたが，タッチパネルや次世代ディスプレイである電子
ペーパーおよび有機 EL ディスプレイ等の透明電極には，折り曲げや歪みに耐えうるフレキシブ
ル性が求められている．一方，高い電気伝導性と透明性，優れた耐熱性と安定性を持つ導電性高
分子である，ポリ（4-スチレンスルホン酸）をドープしたポリ（3,4-エチレンジオキシチオフェ
ン）（PEDOT:PSS）は，実際に帯電防止剤や固体電解コンデンサなどに広く使用されており，現
在最も成功した導電性高分子である．PEDOT:PSS はコロイド水分散液として使用可能なことか
ら，コーティングやファイバー，キャストフィルムなどウェットプロセスを用いた成形加工が容
易であり，フレキシブル透明電極の作製が可能な材料である．本論文では，PEDOT:PSS 水分散
液を用い，ITO 代替材料として適用することを目的としてフレキシブル透明電極を作製し，得ら
れた透明電極の電気特性や光学特性を検討するとともに，性能指数である FOM（figure-of-merit）
を用いて透明電極の性能を評価した．また，得られたフレキシブル透明電極を用い，実際に各種
デバイスへの応用について検討した． 
第 1 章では，透明電極材料の研究背景をまとめるとともに，ITO 代替材料開発の必要性につい
て，導電性高分子である PEDOT:PSS コロイド水分散液のこれまでの取り組み，研究について，
 
 
 
本研究の目的について述べている． 
第 2 章では，一般的に用いられているポリエチレンテレフタレート（PET）フィルムと導電性
高分子の PEDOT:PSS 水分散液を組み合わせて透明電極を作製することを目的として，2 種類の
PEDOT:PSS 水分散液（当研究室で合成および市販品），エチレングリコール（EG）および界面
活性剤（イソプロピルアルコール（IPA）あるいはドデシルベンゼンスルホン酸（DBS））からな
る導電性インクを調製し，PET フィルム上にバーコートすることでフレキシブル透明電極を作
製した．得られた FOM の値から，当研究室で合成した PEDOT:PSS 水分散液は，ヘレウス（株）
社製の高電導グレードである CLEVIOSTM PH1000 よりも高性能であることが示された．透明電
極として商業用に用いられている ITO の FOM は 35 ~ 260 であることから，得られたフレキシブ
ル PEDOT:PSS/PET 透明電極はいずれも，ITO 透明電極の代替材料として使用可能であることを
明らかにした． 
第 3 章では，PET とは異なる基板材料への適用を目的として，フッ素を含有し撥水性が非常
に高いポリフッ化ビニリデン（PVDF）フィルムを基板として用いて検討した．PEDOT:PSS 水分
散液とエチレングリコール（EG）からなる導電性インクを調製し，PVDF フィルム上にバーコ
ートすることでフレキシブル透明電極を作製した．得られた PEDOT:PSS/PVDF フィルムの電気
光学特性は，導電性インクの組成に依存し，透明電極の性能指数である FOM は 27 であること
から，得られたフレキシブル PEDOT:PSS/PVDF 透明電極は，ITO に近い性能を有することを明
らかにした． 
第 4 章では，第 2 章で作製した PEDOT:PSS/PET 透明電極を用い，高分子分散型液晶（polymer 
dispersed liquid crystal : PDLC）ディスプレイおよび抵抗膜式タッチパネルへの応用について検討
した．PDLC ディスプレイについては，電圧のオン・オフに応用し，光の散乱／非散乱の状態変
化に基づく白濁／透明のコントラスト変化を示すことが明らかとした．また，タッチパネルへの
応用については，機械的強度の仕様を満たすため，テトラエトキシシラン（TEOS）を添加して
導電性インクを調製し，PEDOT:PSS-TEOS/PET 透明電極を作製した．PEDOT:PSS-TEOS/PET 透
明電極を用いた抵抗膜式タッチパネルのリニアリティーを評価したところ，0.8 以下と低く優れ
た面内均一性を示した．実際に作製した抵抗膜式タッチパネルをパソコンに接続して動作確認し
たところ，良好に作動し，抵抗膜式タッチパネルの作製に成功した． 
第 5 章では，PVDF が代表的な高分子圧電材料であることに注目し，第 3 章で作製した
PEDOT:PSS/PVDF 透明電極を用いて，フレキシブル透明圧電デバイスであるフィルムスピーカ
ーへの応用について検討した．作製したフィルムスピーカーの音響伝達特性から，最大音圧レベ
ル（SPL）は PEDOT:PSS 水分散液が 90 wt%で最大 70 ％に達し，優れた音響伝達特性を示すこ
とを明らかにした．透明でフレキシブル，高い電気伝導性を有する PEDOT:PSS は PVDF フィル
 
 
 
ムとの密着性に優れ，作製したフィルムスピーカーは数年経っても劣化することなく安定に動作
するなど，PEDOT:PSS/PVDF フィルムを用いることで，フレキシブルで透明なフィルムスピー
カーの作製に成功した． 
第 6 章では，本研究により作製した PEDOT:PSS 透明電極を用いたデバイスへの応用可能な分
野と，今後の研究開発に向けた必要性について述べている． 
第 7 章では，総括として第 2 章から第 6 章までに得られた成果についてまとめている． 
論文審査結果の要旨 
本論文では，PEDOT:PSS 水分散液を用い，ITO 代替材料として適用することを目的としてフ
レキシブル透明電極を作製し，得られた透明電極の電気特性や光学特性を検討するとともに，性
能指数である FOM（figure-of-merit）を用いて透明電極の性能を評価した．また，得られたフレ
キシブル透明電極を用い，実際に各種デバイスへの応用について検討した．  
第 1 章では，透明電極材料の研究背景をまとめるとともに，ITO 代替材料開発の必要性につい
て，導電性高分子である PEDOT:PSS コロイド水分散液のこれまでの取り組み，研究について，
本研究の目的について述べている． 
第 2 章では，一般的に用いられているポリエチレンテレフタレート（PET）フィルムと導電性
高分子の PEDOT:PSS 水分散液を組み合わせて透明電極を作製することを目的として，2 種類の
PEDOT:PSS 水分散液（当研究室で合成および市販品），エチレングリコール（EG）および界面
活性剤（イソプロピルアルコール（IPA）あるいはドデシルベンゼンスルホン酸（DBS））からな
る導電性インクを調製し，PET フィルム上にバーコートすることでフレキシブル透明電極を作
製した． 
第 3 章では，PET とは異なる基板材料への適用を目的として，フッ素を含有し撥水性が非常
に高いポリフッ化ビニリデン（PVDF）フィルムを基板として用いて検討した．PEDOT:PSS 水分
散液とエチレングリコール（EG）からなる導電性インクを調製し，PVDF フィルム上にバーコ
ートすることでフレキシブル透明電極を作製した 
第 4 章では，第 2 章で作製した PEDOT:PSS/PET 透明電極を用い，高分子分散型液晶（PDLC）
ディスプレイおよび抵抗膜式タッチパネルへの応用について検討した．PDLC ディスプレイにつ
いては，電圧のオン・オフに応用し，光の散乱／非散乱の状態変化に基づく白濁／透明のコント
ラスト変化を示すことが明らかとした．また，タッチパネルへの応用については，機械的強度の
仕様を満たすため，テトラエトキシシラン（TEOS）を添加して導電性インクを調製し，
PEDOT:PSS-TEOS/PET 透明電極を作製した．PEDOT:PSS-TEOS/PET 透明電極を用いた抵抗膜式
タッチパネルのリニアリティーを評価したところ，0.8 以下と低く優れた面内均一性を示した．
 
 
 
実際に作製した抵抗膜式タッチパネルをパソコンに接続して動作確認したところ，良好に作動し，
抵抗膜式タッチパネルの作製に成功した． 
第 5 章では，PVDF が代表的な高分子圧電材料であることに注目し，第 3 章で作製した
PEDOT:PSS/PVDF 透明電極を用いて，フレキシブル透明圧電デバイスであるフィルムスピーカ
ーへの応用について検討した．透明でフレキシブル，高い電気伝導性を有する PEDOT:PSS は
PVDF フィルムとの密着性に優れ，作製したフィルムスピーカーは数年経っても劣化することな
く安定に動作するなど，PEDOT:PSS/PVDF フィルムを用いることで，フレキシブルで透明なフ
ィルムスピーカーの作製に成功した． 
第 6 章では，本研究により作製した PEDOT:PSS 透明電極を用いたデバイスへの応用可能な分
野と，今後の研究開発に向けた必要性について述べている． 
第 7 章では，総括として第 2 章から第 6 章までに得られた成果についてまとめている． 
これらの研究内容は 3 報の査読付論文に発表され，学会発表やプレゼンテーション能力も評価
された．以上のことから，博士論文審査委員全員の合意において，本論文は博士（工学）の学位
論文として適格と認め，合格と判定した． 
 


導電性高分子を用いたフレキシブル透明電極の作製とデバイス応用

University of Yamanashi (山梨大学)博士(看護学)医工博甲第422

新藤, 裕治

学 位 論 文 内 容 の 要 約 
 
 
氏名 
 
 
新藤 裕治  
 
                
論文題目 
脳卒中患者の社会復帰に向けた回復力促進のための看護の展開と課題 
－看護師への信頼の影響― 
Nursing care for promoting resilience toward social recovery in the stroke patients 
－Effect on patients’ trust of nurses－  
学位論文内容の要約 
【目 的】 
脳卒中患者の急性期から回復期における回復力（身体機能・日常生活動作・意欲）の変化と看護
師への信頼との関係を分析し，脳卒中患者の回復力を促進するための看護の展開と課題を見出す． 
【方 法】 
1． 調査対象 
脳卒中発症し A 病院（急性期病院）脳神経外科病棟入院治療後，回復期リハビリテーション
病院（以下，回復期病院）に転院した患者 12 名 
2． 調査内容 
１） 基本属性：年齢，性別，疾患名，病巣部位，再発の有無，家族構成，結婚歴，職業の有無，
趣味の有無，急性期病院在院日数，改訂版長谷川式簡易知能評価 
２） 身体機能：脳卒中機能障害評価（SIAS）22 項目 4 段階評価（上下肢麻痺のみ 6 段階評価），
得点が高い程，機能障害がないことを示す． 
３） 日常生活動作：Functional Independence Measure（FIM）18 項目を千野（2012）の文献
から詳細にした 40 項目 4 段階評価，得点が高い程，自立していることを示す． 
４） 意欲：やる気スコア 14 項目 4 段階評価，得点が高い程，意欲が高いことを示す． 
５） 看護師への信頼：患者信頼スケール下位尺度 4 項目・全 28 項目 4 段階評価，得点が高い
程，信頼が高いことを示す． 
3． 調査手順 
急性期病院退院前（Ⅰ期）回復期病院転院 1 週間後（Ⅱ期），回復期病院転院 1 か月後（Ⅲ
期）の 3 回調査を実施した．基本属性・身体機能・看護師への信頼は調査者により，日常生活
動作・意欲は，入院前の生活状況や現在の症状・日常生活動作・意欲を経時的に記載できる「生
活記録」を作成し，項目毎に患者と担当看護師が両者で一緒に話し合い評価した． 
4． 分析 
 基本属性は単純集計を行った．回復力のⅠ期～Ⅲ期における変化は，Wilcoxon の符号付き
順位和検定（Bonferroni 法による多重比較）を用いた．患者群の回復力における各期の関係性
は，Sperman の順位相関係数を用いた．看護師へ信頼のⅠ期～Ⅲ期における変化は，下位尺
度は反復測定分散分析（多重比較），細項目は Wilcoxon の符号付き順位和検定（Bonferroni
法による多重比較）を用いた．患者群の回復力と看護師への信頼の関係性は，Sperman の順
位相関係数を用いた．有意水準は p<0.05 とした． 
5． 倫理的配慮 
 本調査は，山梨大学医学部倫理審査委員会による承認（No.1040）を得た．調査対象者に，
本研究の目的，調査内容を口頭と文書により説明し，同意を得て実施した． 
 
 
学位論文内容の要約（続紙） 
        
氏名   新藤 裕治 
           
 
【結 果・考 察】 
患者の身体機能の変化では，合計得点がⅠ期 Me=72.5 ，Ⅱ期 Me=74.5，Ⅲ期 Me=76.0 であり，
Ⅰ期と比較しⅢ期が有意に高値であった．日常生活動作は，「浴槽への移動」がⅠ期 Me=3.5 であり，
その他はⅠ期～Ⅲ期 Me=4.0 と高値であった．意欲は，「何かに興味を持っていることがある」はⅠ
期 Me=2.0・Ⅱ期 Me＝3.0・Ⅲ期 Me=2.5 と各期で低値であった．回復力における各期の関係性は，
Ⅰ期では「毎日張り切ってすごしている」と「咀嚼し飲み込む」（rs=0.622 p<0.05）他 4 項目に有
意な正相関があったが，Ⅲ期は「上肢近位（膝・口）」（rs=0.638 p<0.05）や「15m の車いすでの
移動」（rs=0.638 p<0.05）など 24 項目に有意な正相関があり，回復期に移行する中で身体機能・
日常生活動作と意欲において関連する項目が多くなった． 
回復力の変化に伴う看護師への信頼の変化は，日常生活動作ではⅠ期「ふたを開ける」と「看護
師の話を聞いて目からうろこが落ちたような気がした」（rs=0.629 p<0.05）やⅡ期に「ベッドから
椅子への移動」と「病棟の看護師は誰でも私のことや私の世話についてよく知っている」（rs=-0.839 
p<0.001）など，急性期・回復期直後に関連しており，急性期から回復期直後における患者の日常生
活動作や活動状況を把握し，患者を信頼する関わりが環境への適応に影響すると考えられる． 
意欲では急性期から回復期にかけて有意な関連があったが，Ⅲ期に「自分自身にやる気がないと
思う」と「看護師は私の好みや意見を取り入れながら世話をしてくれる」（rs=‐0.611 p<0.05）他
6 項目など有意な負相関があることから，看護師は社会復帰に向けて意欲のない患者自身が自己の能
力を引き出せるよう主体的存在と認める態度や自己肯定しつつ社会復帰していく姿を見守ることが
重要であることが示唆された．また，Ⅱ期に「毎日張り切って過ごしている」と「ナースコールを
押すとすぐに対応してくれる」（rs=0.795 p<0.001）他 14 項目と有意な正相関があることから，患
者から信頼されるよう一貫して患者を尊重し，関心を持ち，患者に信用され安心感を与えることが
できる関わりが重要であることが示唆された． 
【結 論】 
脳卒中患者が急性期から回復期において回復力を促進していくためには，身体機能回復のみなら
ず，意欲の向上とそれを支える医療者の関りが重要である．その過程の中で，回復期では意欲のな
い患者自身が自己の能力を引き出せるよう主体的存在と認める態度や，自己肯定しつつ社会復帰し
ていく姿を見守ること，新しい情報を提供して自ら学習することで安心感を得ることが社会復帰に
向けて重要である．また，患者自身が回復促進できるよう，早期から急性期リハビリテーションの
必要性や回復期病院での専門的なリハビリテーションが可能であることなど情報提供していく体制
づくりと，看護師個々人が日々の関わりにおいて信頼されるよう一貫して患者を尊重し，関心を持
ち信用し，安心感を与える関わりが重要である． 
 
 


脳卒中患者の社会復帰に向けた回復力促進のための看護の展開と課題－看護師への信頼の影響―

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医科学)医工博甲第429

中村, 治雅

学 位 論 文 内 容 の 要 約 
 
 
氏名 
 
 
中村  治雅  
 
                
論文題目 
Identification of approval condition in orphan drugs for neurological disorders 
by the Japanese regulatory agency（日本の規制当局による神経疾患領域における希少
疾病用医薬品の承認条件を明らかにする） 
学位論文内容の要約 
Identification of approval condition in orphan drugs for neurological disorders by the Japanese 
regulatory agency 
 
Abstract 
 
Objective 
Rare disease is definitely in the space of unmet medical needs, and the development of orphan drugs, 
which are the drugs for rare diseases, should be a key for resolving them. The consistent opinion, 
however, about a criterion of approval as regulatory requirement is not clear. Thus this study is planned 
to provide a review by investigating characteristics of “pivotal trials” in the data packages for orphan 
drugs indicated for neurological diseases, and identify the Japanese regulatory requirement for orphan 
drug approvals in neurological fields. The clarification of regulatory consideration for drug approval will 
be valuable in the drug development in this area. 
Methods 
We used data collected from the databases available to public in the PMDA website from 
April 2006 to March 2015 to identify approval drugs for neurological disorders with an 
orphan indication. We investigated characteristics of “pivotal trials” from drug labels and 
drug approval packages in order to identify elements of clinical trial design: control, 
blinding, randomization, size, analysis, and endpoint. In addition, the evidence for efficacy 
stated in “Outline of the review by PMDA”, included in New Drug Application (NDA) review 
report was collected. Through this investigation, we clarify the regulatory requirement of  
学位論文内容の要約（続紙） 
        
氏名   中村  治雅 
           
approval for drugs, developed in neurological diseases with orphan indications. 
Results 
One hundred sixty orphan drugs were approved by PMDA from 2006 to 2015, and twenty orphan drugs 
(12.5%) were indicated for neurological diseases in 10 years. Of the 20 drugs, only one NDA included 
two randomized, double blind, placebo-controlled trials for Japanese population. Studies in 9 NDAs 
were not randomized and did not use placebo or active comparator. No clinical trial for Japanese was 
conducted in one drug. Biomarker was used as surrogate endpoint in 6 NDAs. Based on the PMDA’s 
category in“Outline of the review by PMDA”, the evidence for efficacy in 7 drugs were concluded in 
“Demonstrated”, 8 in “Suggested”, 3 in “Limited” and 1 in “Insufficient” respectively. For one drug, the 
evidence for efficacy was evaluated only by foreign trial data due to the lack of Japanese clinical trial. 
Open trial design or biomarker usage as the endpoint of clinical trial has been accepted in the 
submission for the drugs that were already developed or approved in foreign country or region. On the 
other hands, in case without the data in foreign country or region, randomized parallel-group trial or 
alternative trial designs (treatment period, randomized trial design or cross over design) were 
conducted in all cases. Despite the existence of foreign data, PMDA tended to make a judgment 
decision as “Limited” or “Insufficient” if there were only open trials for Japanese population. 
Discussion 
Our study is the first to report systematic review for characteristics of clinical trials, which supported 
approval of orphan drugs for neurological disorders in Japan. Through this investigation, this study 
reveals that PMDA has approved orphan drugs in neurological diseases with flexible manners, in 
accepting clinical data package without randomized, doubled-blind, placebo-controlled pivotal trials 
which should be conducted as pivotal trial. As for the foreign clinical data, our analysis showed this has 
been treated as an important complementary data in the review process, and in case without foreign 
data, randomized parallel-group trial or alternative trial designs were conducted in all cases. Though 
the foreign clinical data has some values, it is found that PMDA tended to put a more value on the 
 
学位論文内容の要約（続紙） 
        
氏名   中村  治雅 
           
efficacy in Japanese population in a judgment of decision. From the result of this study, it is supposed 
that PMDA demands clear evidence even in orphan drug development to the extent possible. To solve 
the difficulty to conduct clinical trials and evaluate the evidence in orphan drugs, several solutions 
should be developed in the future.  As the number of orphan drugs in development has been growing 
nowadays, various methodology not only global clinical trials including Japanese population, but also 
alternative approach, Small Clinical Trials, rather than traditional way, and utilization of Real-world 
evidence derived from Real World Data which has a potential to be applied in drug/device 
development, safety surveillance, outcome research and health care systems, effectiveness studies, 
and patient care, should be developed to demonstrate drug efficacy more clearly for approvals of 
orphan disease drugs for neurological diseases in Japan.  
Conclusion 
Through this study, we revealed that PMDA has approved orphan drugs in neurological diseases with 
flexible manners. Thus trial design elements, needed for the drug approval in the field, were not clearly 
identified. The disease condition and trial designs for rare diseases are quite different, therefore it 
might be hard to propose a single uniform way in the consideration for the evaluation process of new 
orphan drug. It also apparent, however, that consistent demonstration of efficacy through various 
clinical trials and clinical foreign data has shown to be critical for regulatory decision-making in orphan 
drug development.  
 
Key word 
Orphan drug, Neurological disorder, Pivotal study, Approval condition, Regulatory science, 
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) 
 
 
 


English

Identification of approval condition in orphan drugs for neurological disorders by the Japanese regulatory agency

University of Yamanashi (山梨大学)博士(工学)医工農博乙第3

江端, 一徳

森林河川から流出する溶存有機炭素負荷量を推定する数理モデルの開発

University of Yamanashi (山梨大学)博士(工学)医工博甲第435

Kim, Sangwook

 
 
氏 名  Kim Sangwook 
博士の専攻分野の名称  博士（工学） 
学 位 記 番 号  医工博甲第４３５号 
学 位 授 与 年 月 日   平成３０年３月２３日 
学 位 授 与 の 要 件   学位規則第４条第１項該当 
専 攻 名  グリーンエネルギー変換工学特別教育プログラム 
学 位 論 文 題 目  Proposal of Material Design Direction using Material  
Softening by Bi Off-center on BiFeO3-BaTiO3 system for High Performance  
Piezoelectric Energy Harvesting 
（鉄酸ビスマス・チタン酸バリウム系におけるビスマスオフセンターに基づく材料 
ソフト化を利用した高性能圧電発電応用のための新規材料設計方針の提案） 
 
論 文 審 査 委 員  主査  教 授  和 田 智 志 
教 授  入 江  寛 
教 授  熊 田 伸 弘 
教 授  田 中  功 
客員教教 授  柳 田 真 利 
大邸慶北科学技術大学（韓国）教 授  Hasuck Kim 
 
学位論文内容の要旨 
 博士論文タイトルは、Proposal of Material Design Direction using Material Softening 
by Bi off-center on BiFeO3-BaTiO3 system for High Performance Piezoelectric Energy 
Harvesting（鉄酸ビスマス・チタン酸バリウム系におけるビスマスオフセンターに基づく
材料ソフト化を利用した高性能圧電発電応用のための新規材料設計方針の提案）であり、
序章から順に結論（第 7 章）の構成である。 
 序章では高性能エネルギーハーベスト応用に最適な材料としてどのような性能指数
（FOM）が必要であるかが説明され、大きな弾性定数、大きな圧電定数、小さな誘電率を
持つ材料が本応用に最適であること、およびそのための候補材料が紹介され、どのような
機構でこのような材料特性が得られるのかを明らかにすることを目的として研究を行った。 
 第 2 章では種々の化学組成を持つ BiFeO3-BaTiO3系（以後、BF-BT 系と略）セラミック
スを通常固相法で作製し、それらを 800℃の高温で熱処理後、急激に室温まで温度を冷却す
 
 
るクエンチ処理を実施することで、この BF-BT 系材料に特有な点欠陥構造を不均一な分布
から均一分布に変化させることで、正しい誘電・圧電特性の評価を可能にしたことが示さ
れた。その結果、BF-BT セラミックスにおいて、比誘電率は BT 量について線形に変化す
るのに対し、圧電特性が 30%BT で最大になる現象を初めて系統的に明らかにした。また、
結晶構造の組成・温度依存性やキュリー温度の測定結果から単純化した相図を提案した。 
 第 3 章では、特異的に大きな圧電定数を持つ BF30BT セラミックスに対象を絞り、その
高温と室温の結晶構造をリートベルト−最大エントロピー（MEM）法により解析を行った
結果が報告された。まず高温相（950K）ではペロブスカイト構造の A サイトイオンを占有
する大きなイオン半径を持つ Ba2+イオンと小さなイオン半径を持つ Bi3+イオンがランダム
に存在し、Ba2+イオンは立方結晶格子の 8 つの角の中心に存在するのに対し、Bi3+イオンは
中心から 6つの等価な<100>方位に 10%近く離れて存在するOff-centeringという特異な挙
動を持つ立方晶（C）構造をとることを明らかにした。一方、室温では高温で 6 つの等価な
<100>方位に Off-centering していた Bi3+イオンが隣り合う 3 つの等価な<100>方位に
Off-centeringする構造を取ること、そしてBサイトイオン（Fe3+およびTi4+イオン）が<111>
方位に変位した菱面体（R）構造をとることを明らかにした。そして、この Bi3+イオンの
Off-centering挙動がBF30BTセラミックスにおける材料ソフト化の要因である可能性を説
明した。 
 第 4 章では、第 3 章と同じ BF30BT セラミックスについて、室温で電場印加により生じ
る巨大歪みの原因を結晶構造から明らかにすることを試みた。まず、電場印加をした時の
格子定数の変化に着目した結果、これまでの圧電体では結晶格子は電場下でもほとんど変
化しないのに対し、BF-BT 系セラミックスでは結晶格子自体が電気測定により観察される
巨大歪みとほぼ同じ程度に大きく歪むことが見出された。これは世界初の発見である。こ
の格子の巨大変形時に、Bi3+イオンの Off-centering 挙動が大きく変化することも合わせて
見出された。これは Bi3+イオンが電場を印加した方位にシフトし安定化するという
Ordering という現象であり、この Bi3+イオンの大きな変位により巨大歪みが発生している
ことを明らかにした。 
 第 5 章では、単純な結晶構造である立方晶構造において、原子位置の組成比による変化
を調べるため、測定温度を 950K に固定し、種々の組成の BF-BT 系セラミックスを用いて、
測定と解析を実施した。その結果、BF30BT 組成まで格子定数は BT 含有量の増加ととも
に急激に増加するが、この組成以降では格子定数は BT 含有量の増加とともに緩やかに増加
することを見出し、BF30BT 組成に変曲点があることを明らかにした。さらに前述した Bi3+
イオンの Off-centering 変位は BT 含有量の増加とともに急激に増大し、この組成で最大に
 
 
なること、そしてこの組成以降は緩やかに減少することを見出した。更に Bi と酸素との結
合距離がこの組成で最小値を示し、化学結合エネルギーが最大になることも合わせて見出
された。これは、BF-BT 系において、BT 含有量の増加とともに格子が膨張する際、最初
は Bi イオンが酸素との共有結合性を保ちながら徐々に格子点から Off-centering し始める
こと、そしてある位置で最大となりそれ以上は格子が膨張しても Bi イオンの Off-centering
変位は逆に徐々に小さくなること、そして Bi イオンと酸素との結合距離が徐々に増大し、
Bi イオンのポテンシャルエネルギー曲線は徐々にブロードになり、わずかなエネルギーで
その位置が大きく揺らぐようになる、すなわち緩和型強誘電体的挙動を示すことが明らか
となった。結論として、大きな Ba イオンによる格子の膨張と Bi と酸素の共有結合性との
バランスで Bi の Off-centering 変位が決まることがわかった。 
 第 6 章では、BF-BT 系セラミックスにおける圧電特性と誘電特性の間にはなぜ相関関係
がないのかを結晶構造から明らかにすることを試みた。その結果、ペロブスカイト構造の A
サイトにおける Bi の Off-centering 変位と圧電定数がほぼ同じ組成依存性を示すこと、そ
してペロブスカイト構造の B サイトにおける<111>方位への室温での変位が自発電気分極
量の組成依存性と傾向が一致することを見出した。このことから A サイトの Bi の
Off-centering が物質の柔らかさ、すなわち弾性定数を支配するのに対し、B サイトイオン
の<111>への変位が誘電特性の大きな、すなわち電気的な変位を支配することを明らかにし、
それぞれを分離して制御できる可能性を示した。この Off-centering 挙動を更に発展させる
ことで様々な巨大弾性定数材料を作製できる可能性を示し、更に高性能エネルギーハーベ
スト応用に最適な材料開発が可能であることを示した。 
 結論（第 7 章）では上記を総括した。発表後の質疑応答では多くの参加者からの質問に
的確に答えることで本人が研究内容において十分な知識と識見を有することを示した。 
 
論文審査結果の要旨 
 Sangwook Kim 君は、博士論文審査時に、掲載論文 2 報、審査中論文 1 報を有し、かつ、
序章と結論を除いた 5 章構成となっている博士論文を全て英語で執筆し、それが審査委員
に事前配布されており、学位論文審査を実施するのに十分であった。そこで、2018 年 1 月
22 日（月）13:00---14:00 に本学のメディア館 5 階多目的ホールにおいて、発表 40 分、質
疑応答 20 分の博士論文審査を実施した。博士論文審査委員会は主査（和田）、学内委員 3
名（入江、熊田、田中教授）、連携機関審査員（柳田教授、NIMS）、国外研究機関審査員（Kim
教授、ソウル大学）で構成されており、当日全ての委員が出席（一部はスカイプやテレビ
 
 
会議で参加）した。博士論文タイトルは、Proposal of Material Design Direction using 
Material Softening by Bi off-center on BiFeO3-BaTiO3 system for High Performance 
Piezoelectric Energy Harvesting （高性能エネルギーハーベスト応用のための
BiFeO3-BaTiO3系におけるBiオフセンターによる材料ソフト化を利用した新材料設計指針
の提案）であり、序章から順に結論（第 7 章）まで 40 分かけて以下の研究内容が報告され
た。序章では高性能エネルギーハーベスト応用に最適な材料としてどのような性能指数
（FOM）が必要であるかが説明され、大きな弾性定数、大きな圧電定数、小さな誘電率を
持つ材料が本応用に最適であること、およびそのための候補材料が紹介され、どのような
機構でこのような材料特性が得られるのかを明らかにすることを目的として研究を行った
ことが報告された。第 2 章では種々の化学組成を持つ BiFeO3-BaTiO3系（以後、BF-BT 系
と略）セラミックスを通常固相法で作製し、それらを 800℃の高温で熱処理後、急激に室温
まで温度を冷却するクエンチ処理を実施することで、この BF-BT 系材料に特有な点欠陥構
造を不均一な分布から均一分布に変化させることで、正しい誘電・圧電特性の評価を可能
にしたことが示された。第 3 章では、特異的に大きな圧電定数を持つ BF30BT セラミック
スに対象を絞り、その高温と室温の結晶構造をリートベルト−最大エントロピー（MEM）
法により解析を行った結果が報告された。その結果、Bi3+イオンの Off-centering 挙動が
BF30BTセラミックスにおける材料ソフト化の要因である可能性を説明した。第 4章では、
BF30BT セラミックスについて、室温で電場印加により生じる巨大歪みの原因を結晶構造
から明らかにすることを試みた。第 5 章では、単純な結晶構造である立方晶構造において、
原子位置の組成比による変化を調べるため、測定温度を 950K に固定し、種々の組成の
BF-BT 系セラミックスを用いて、測定と解析を実施した。その結果、BF30BT 組成まで格
子定数は BT 含有量の増加とともに急激に増加するが、この組成以降では格子定数は BT 含
有量の増加とともに緩やかに増加することを見出し、BF30BT 組成に変曲点があることを
明らかにした。さらに前述した Bi3+イオンの Off-centering 変位は BT 含有量の増加ととも
に急激に増大し、この組成で最大になること、そしてこの組成以降は緩やかに減少するこ
とを見出した。第 6 章では、BF-BT 系セラミックスにおける圧電特性と誘電特性の間には
なぜ相関関係がないのかを結晶構造から明らかにすることを試みた。その結果、
Off-centering 挙動を更に発展させることで様々な巨大弾性定数材料を作製できる可能性を
示し、更に高性能エネルギーハーベスト応用に最適な材料開発が可能であることを示した。
結論（第 7 章）では上記を総括した。発表後の質疑応答では多くの参加者からの質問に的
確に答えることで本人が研究内容において十分な知識と識見を有することを示した。最後
に、同じ場所で同じ委員会メンバーのみによる最終試験を 20 分間実施し、本人のエネルギ
 
 
ー変換材料全般における知識と識見を見極めた結果、Sangwook Kim 君は本学で博士号を
取得するに十分な適性を持っていると認める結論を下した。以上の結果、本委員会は
Sangwook Kim 君に本学から博士号を授与することを推薦する次第である。 
 


Proposal of Material Design Direction using Material Softening by Bi Off-center on BiFeO3-BaTiO3 system for High Performance Piezoelectric Energy Harvesting

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医科学)医工博甲第430

松井, 高光

氏        名    松井 高光 
博士の専攻分野の名称    博 士 ( 医科学 ) 
学 位 記  番  号    医工博甲 第４３０号 
学 位 授 与 年 月 日    平成３０年３月２３日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第４条第１項該当 
専    攻    名    人間環境医工学専攻 
学  位  論 文  題 名    柔道に起因する頭部外傷を予防するための指導法の模索 
（Preventive methods of head injuries in judo） 
 
 
論  文  審 査  委 員     委員長  教 授  松川 隆 
委 員  准教授  犬飼 岳史 
              委 員  講 師  三井 広 
 
 
学位論文内容の要旨 
（研究の目的）柔道に関して，その競技に起因する事故が多数報告されているが（内田，2011），特
に柔道を始めて1年以内の者に頭部を受傷した重大な事故が多く，予防策の確立が急務である．
そこで本研究は，まず柔道の初心者と熟練者で頚部筋力の発揮レベルの比較を行った（研究Ⅰ．「柔
道経験が頚部屈曲筋力に及ぼす影響」）．また，柔道の授業で受け身の指導を行うことにより，後ろ
受け身をした時に頚部の屈曲，あるいは伸展を安定して制御できるようになるのかについて検討した
（研究Ⅱ：「中学校柔道授業が後ろ受け身時の頭部挙動に及ぼす影響－後ろ受け身をする時の頭頚部
角度に着目して－」）．さらに，頚部が外力によって受動的に伸展した場合，柔道の初心者と熟練者
で頚部筋力の筋活動にどのような差異が生じるのかを，頚部屈筋の放電開始時間によって比較した
（研究Ⅲ：「頚部伸展刺激に対する胸鎖乳突筋の応答性と柔道経験の関係－胸鎖乳突筋放電開始時間
（筋放電潜時）に着目して－」）． これらの検討を通じて，後ろ受け身時の頭部打撲を防ぐ方策を
確立するための，基礎的知見を得ることを目的とした． 
（方法）研究Ⅰ；頚部の最大屈曲筋力の測定は，ベッド上で仰臥位姿勢を取らせて徒手筋力
計を用いて実施した．研究Ⅱ；10回の授業介入を行い，5回終了後と10回終了後で後ろ受け身をし
た時の頭頚部角度を測定した．また，頭頚部角加速度を算出した．研究Ⅲ；ベッド上で仰臥位姿勢
を取らせて実施した．その際，肩甲骨から頭部にかけてベッドの端から出るようにし，ヘ
ッドキャップを介して天井からの紐で頭部を吊るした．天井から吊るした紐が解放されて
頚部が伸展（自由落下）した瞬間に出来るだけ速く頚部を屈曲するように指示し，吊るし
を解いてから胸鎖乳突筋の放電が開始する時間を記録した． 
（結果）研究Ⅰ；頚部の最大屈曲筋力は，柔道群（n=10,100.33±28.54 N）が一般群（n=20,81.48±19.72 
N）に比べて有意に高い値であった． 
研究Ⅱ；帯が接地した後の頭頚部角度は，「授業回数」の違いによる主効果が認められた．
多重比較を行った結果，帯接地後のすべての局面で10回終了時の頭頚部角度が5回終了時と
比較して有意に減少していた．頭頚部角度の最小値（最大屈曲位）から伸展が開始される
最初の局面における頭頚部角加速度は，5回終了時（198.31±84.19 rad/sec2）に比べて，10
回終了時（135.47±67.70 rad/sec2）の方が有意な低値を示した.研究Ⅲ；紐を解いて屈曲を
させた時の放電開始時間（以下，伸展刺激による放電開始時間）を比較・検討した結果，
伸展刺激による放電開始時間は，柔道群（0.172±0.024秒）は一般群（0.226±0.045秒）に
比べて有意に速かった． 
（考察）実験Ⅰ；柔道を 1 年以上続けている者は，そうでない者と比べて頚部の最大屈曲筋力，およ
び最大伸展筋力が明らかに大きいことが示唆された．柔道の競技特性から判断すると，他の多くのス
ポーツ種目と比較して際立って頚部筋力群の力発揮が高頻度に求められるために，わずか 1 年間とい
う期間においても顕著な筋力向上がもたらされる可能性があると推測される．実験Ⅱ；「授業回数」
の違いによる主効果が認められた．「授業回数」の効果が後ろ受け身動作の全局面で一様に認められ
るかを検討するために多重比較をした結果，帯接地後は全ての局面で 10 回終了時の頭頚部角度が有
意に小さいことが判明した．このことから，後ろ受け身の学習を繰り返すことで，帯が接地した後の
局面における動作の変容があったものと考えられる．さらに，揺さぶられっこ症候群の機序として想
定されているように，「頭部の運動の開始時か停止時のいずれかに頭蓋骨と脳の運動速度の差が最大
となり，架橋静脈の伸長もピークに達する（小山，2014）」ことで，架橋静脈が破綻する可能性が理
論上考えられるが，伸展が開始される最初の局面の角加速度は有意に低減しており，後ろ受け身動作
によって加速損傷のリスクを下げることに成功したものと思われる．研究Ⅲ；「後方への転倒時に頭
部の打撲，および頭部の回転を抑えるためには頚部に注意を払い，さらに頚部屈曲筋の力を入れるタ
イミングが大切である」（射手矢，2012）と報告されており，外力が加わってから頭部を打撲する危
険性がある局面までの時間が短い場合ほど，速い頚部筋群の収縮が必要であると推測できる．胸鎖乳
突筋の放電開始時間に着目し，柔道群と一般群とで比較・検討した．その結果，頚部に伸展刺激があ
った場合，胸鎖乳突筋の放電開始時間は柔道群で有意に速かった．（結論）「柔道を始めて 1 年以内の
者に頭部を受傷した重大な事故が多い」という報告とあわせて考えると，「頚部の最大屈曲筋力が弱
い」，「頭頚部角度が大きい受け身を行っている」，「頚部に伸展刺激があった場合，胸鎖乳突筋の放電
開始時間が遅い」ことが受傷頭部外傷の機転に関与していると推察される． 
論文審査結果の要旨 
１．学位論文研究テーマの学術的意義 
 近年問題視されている柔道における頭部外傷を予防するために，後ろ受け身を習得させる必要があ
り，本研究は，頭部外傷を予防するための方策を検討することを目的とした．経験者に比べて初心者
に頭部外傷が多い原因として，頚部の最大屈曲筋力の相違が関与している可能性を検討した（研究 1）．
また，授業介入による教育効果が頭部外傷を回避する技術的改善をもたらすかを検討するために，後
ろ受け身時の頭頚部角度に着目した（研究 2）．2 つの実験から得た知見をもとに，頚部屈曲筋群に伸
展刺激があった場合，頚部の屈曲姿勢を維持するための胸鎖乳突筋の放電開始時間が熟練者と初心者
でどのような差異があるかを検討した（研究 3）． 
結果，受け身の指導をすることで，頚部最大筋力を大きく，後ろ受け身時の頭頚部角度を小さく，
伸展刺激があった場合の胸鎖乳突筋の放電開始時間を早くすることに貢献している可能性が示唆さ
れた． 
本研究はヒトを対象とした実験研究であるとともに，怪我の報告が多い柔道初心者に内在する怪我
の要因を考察することで，柔道に起因する事故の減少に寄与すると考えられるものである．今後，柔
道に起因する特に頭部外傷事故を減らすための具体的方策を提案する際に大変有意義である．  
 
 
２．学位論文および研究の争点、問題点、疑問点、新しい視点等 
 これまで，柔道の頭部外傷予防に関して，主にダミー人形を用いたものが多く報告されている．本
研究では，ヒトを対象として，頭頚部に着目し，頭部外傷の発生に関与する可能性がある要因を調査
したものである． 
本研究の問題点として，「後ろ受け身時の頭頚部角度，（研究 2）」に関して，中学校保健体育での
授業を使った介入研究を行ったため，コントロール群を設けていないことを指摘できる．教育現場へ
の介入研究であり，教育効果を優先する倫理的配慮をせざるを得なかった．結果の要因を正確にとら
えることが倫理的に困難であった．しかし，受け身学習を繰り返すことで，頭部を打撲しないような
受け身動作を獲得していることが明らかとなり，非常に貴重なデータであると考えられる．今後は本
研究成果に基づき，後ろ受け身の習得に際して，どのような学習がそれに寄与したか明らかにするこ
とを期待する． 
 本研究は，特に頭部外傷の報告が多い初心者に関して，事故発生に関与する可能性がある要因を明
らかにするために，ヒトを対象とした実験を行ったことや，伸展刺激に対する胸鎖乳突筋の放電開始
時間に着目したことが新たな視点であり，今後，柔道に起因する事故を予防するための指導法構築に
資する有用な知見であるといえる． 
 
３．実験およびデータの信頼性 
 本研究において，実験のデザインや被験者選択や除外基準，実験方法，介入方法，統計学的手法な
ど明確に記載されており，これらの研究データの信頼性は十分であると判断した． 
 
 
４．学位論文の改善点等 
 今回提出された論文は，内容も様式も学位論文として全く問題が無く，改善点は無いと判断した． 


柔道に起因する頭部外傷を予防するための指導法の模索

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医学)医工博4甲第246

小久保, 奈緒美

学 位 論 文 内 容 の 要 約 
 
 
氏名 
 
 
小久保 奈緒美  
 
                
論文題目 
A New Device-aided Cognitive Function Test, User Experience-Trail Making 
Test (UX-TMT), Sensitively Detects Neuropsychological Performance in 
Patients with Dementia and Parkinson’s Disease 
(新たな認知機能検査ユーザーエクスペリエンス-トレイルメイキングテスト（UX-TMT）
による，認知症とパーキンソン病の神経心理学的特徴の抽出） 
学位論文内容の要約 
Abstract 
Background: A newer generation neuropsychological tests can take advantage of touch screen and mobile 
technology. We have developed a new Android application termed “User eXperience-Trail Making Test 
(UX-TMT)” for neurocognitive assessment and training. This study investigated the utility, including the 
reliability and the validity, of the UX-TMT as a screening test for cognitive decline in adults. 
Methods: A total of 84 individuals aged 27-86 years were divided into three groups; healthy controls ([HC] 
n = 29), people with Parkinson’s disease (PD; n = 28), and people with mild cognitive impairment (MCI) 
and dementia (MCI&D; n = 27). We examined the distributions of the scores and the time required, and the 
effects of age and group on these distributions. We analyzed internal consistency and convergent validity in 
all samples and applied receiver operator characteristic (ROC) analysis to determine a cutoff score that 
could differentiate the MCI & D group from the HC group. 
Results: 97.6 % of the participants completed all of the tasks, and the average total test time 
required for UX-TMT (TTT) was 428.8 (± 109.1) s in the HC, 542.0 (± 168.7) s in the PD, and 
777.5 (± 256.1) s in the MCI&D groups, respectively. The MCI&D group showed significantly 
lower UX-TMT scores and longer total time in completing the task than the HC group. In an 
ROC analysis, a score of 21 showed high sensitivity (.83) and specificity (.92), and the 
UX-TMT score plus age improved sensitivity to .96. Additionally, the UX-TMT scores showed 
significant correlation with the Mini-Mental State Examination (Japanese version) scores (r 
= .77, p = .001), and Cronbach's alpha (.71-.83) indicated acceptable internal consistency. 
 
学位論文内容の要約（続紙） 
        
氏名   小久保 奈緒美 
           
Conclusion: The UX-TMT demonstrated high reliability and validity to detect cognitive decline, in 
Japanese adults, highlighting its utility as a screening tool for epidemiological and clinical research. 
Keywords: Application, Cognitive function, Dementia, Parkinson’s disease, Screening 
 
 
 


A New Device-aided Cognitive Function Test, User Experience-Trail Making Test (UX-TMT), Sensitively Detects Neuropsychological Performance in Patients with Dementia and Parkinson’s Disease

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医学)医工博4甲第227

津久井, 雄也

氏        名    津久井 雄也 
博士の専攻分野の名称    博 士 ( 医 学 ) 
学 位 記  番  号    医工博４甲 第２２７号 
学 位 授 与 年 月 日    平成３０年３月２３日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第４条第１項該当 
専    攻    名    先進医療科学専攻 
学  位  論 文  題 名    DICKKOPF-4 GENE EXPRESSION IS AN IMPORTANT BIOMARKER 
PREDICTING THE SURVIVAL IN COLORECTAL CANCER 
(DICKKOPF-4 遺伝子発現は大腸癌の生存を予測する重要なバイオ
マーカーである) 
 
論  文  審 査  委 員     委員長  教 授  齋藤 正夫 
委 員  教 授  飯島 裕幸 
              委 員  講 師  荻原 雅和  
 
 
学位論文内容の要旨 
【 研 究 の 目 的 】 Wnt シ グ ナ ル は 発 生 、 発 癌 に お い て 重 要 な 役 割 を 果 た し て い る 。
DKK4(DICKKOPF-4)は Wnt /β-カテニン活 性 化 を阻 害 するリポタンパク質 受 容 体 関 連 タンパク
質 5/6（LRP5 / 6）に結 合 することによって Wnt タンパク質 のアンタゴニストとして作 用 することで
知 られている。我 々は大 腸 癌 の発 癌 メカニズムを明 らかにするため、大 腸 癌 と正 常 粘 膜 との遺 伝
子 発 現 の違 いを検 討 し、大 腸 癌 において DKK4 が高 発 現 していることを明 らかにしてきた。また、
その機 序 が Wnt /β-カテニン経 路 の活 性 化 が DKK4 の発 現 を誘 導 するためであることを明 らかに
してきた。その後 、in v itro 試 験 で DKK4 の発 現 が大 腸 癌 の化 学 療 法 に対 する抵 抗 性 に関 与
していると報 告 された。しかし、これまでに DKK4 発 現 と臨 床 背 景 や予 後 あるいは Dkk4 高 発 現
大 腸 癌 における遺 伝 子 変 異 プロファイルとの関 連 は明 らかにされていない。 
【方 法 】DKK4 の発 現 を FFPE（ホルマリン固 定 パラフィン包 埋 ）検 体 で評 価 するために、新 鮮
凍 結 標 本 の Dkk-4 の mRNA の発 現 量 と免 疫 染 色 による Dkk-4 のタンパク発 現 量 の関 連 を
検 討 した。34 検 体 （17 例 の大 腸 癌 腫 瘍 組 織 と対 になった正 常 組 織 ）の mRNA 発 現 量 と
免 疫 染 色 による Dkk-4 タンパク発 現 量 の関 連 を検 討 した。次 に DKK4 の発 現 と臨 床 病 理 学
的 な特 徴 の関 連 を明 らかにするために、大 腸 癌 122 例 の Dkk4 免 染 強 度 と臨 床 病 理 学 的 な
特 徴 を検 討 した。そして DKK4 の発 現 と遺 伝 子 変 異 プロファイルの関 連 を検 討 するために、大 腸
癌 40 例 の 50 の癌 関 連 遺 伝 子 変 異 を次 世 代 シークエンサーを用 いて検 索 し、免 染 強 度 との関
連 を検 討 した。 
【結 果 】Dkk-4 の mRNA の発 現 量 と免 疫 染 色 による Dkk-4 タンパク発 現 量 の関 連 の検 討 で
は、Dkk-4 の mRNA 発 現 量 と免 疫 染 色 の強 度 は関 連 していた (p=0.035)。臨 床 背 景 因
子 との関 連 の検 討 では Dkk-4 の免 疫 染 色 が強 く染 まる症 例 は遠 隔 転 移 を有 する症 例 が多 く 
(p=0.012)、分 化 型 腺 癌 が多 かった (p=0.032)。生 存 期 間 の解 析 では Dkk-4 が強 く染 ま
る症 例 の生 存 期 間 が短 かった (p=0.001)。遠 隔 転 移 を有 する大 腸 癌 症 例 に絞 った解 析 で
も Dkk-4 が強 く染 まる症 例 は生 存 期 間 が短 かった (p=0.013)。Dkk-4 の免 疫 染 色 と遺 伝
子 変 異 の関 連 の検 討 では Wnt シグナルが活 性 化 するような変 異  (APC,CTNNB1，
FBXW7)  があることと Dkk-4 の免 疫 染 色 が強 く染 まることが関 連 していた (p=0.030)。 
【考 察 】ヒト癌 では、Dkk4 の高 発 現 が、卵 巣 癌 、膵 臓 癌 および腎 臓 癌 において報 告 されている。
また DKK4 高 発 現 と無 再 発 生 存 との関 連 が卵 巣 癌 において報 告 されている。大 腸 癌 では、過
去 に少 数 の患 者 で Dkk-4 mRNA の発 現 が増 加 していることが示 されているが、今 回 免 疫 染 色
によるタンパク解 析 によって、より大 きなコホートで高 い DKK4 発 現 を確 認 した。さらに、我 々は、本
研 究 において DKK4 の発 現 に関 連 する大 腸 癌 の臨 床 病 理 学 的 特 徴 を検 討 し、明 らかにした。
Wnt /βカテニンシグナル伝 達 は、結 腸 直 腸 癌 の発 生 における主 要 な経 路 であり、癌 組 織 内 の
APC、CTNNB1、TCF7L2 または FBXW7 タンパク質 などの経 路 分 子 の体 細 胞 突 然 変 異 によ
って活 性 化 される。この研 究 では、APC、CTNNB1 および FBXW7 遺 伝 子 の変 異 を有 す大 腸
癌 組 織 における Dkk-4 タンパク質 発 現 の相 関 を見 出 した。 
【結 論 】DKK4 の発 現 増 加 は組 織 型 が分 化 型 腺 癌 であること、遠 隔 転 移 を有 すること、生 存 が 
不 良 であること、Wnt シグナルに関 連 する遺 伝 子 変 異 を有 することに関 連 していた。DKK4 は予
後 予 測 のためのバイオマーカーとして有 用 である可 能 性 があり、新 たな治 療 標 的 になる可 能 性 が
ある。 
 
論文審査結果の要旨 
申請者らの先行研究で、大腸癌でDkk-4の発現がmRNAレベルで上昇していることを見いだし、
本研究では免疫組織学的解析などを行い、Dkk-4 の発現と臨床経過等との関連性を臨床病理学的
に検討した。 
 病理組織標本からマイクロダイセクションにより mRNA を抽出、qRT-PCR 法を施行した結果、
Dkk-4mRNA 発現では健常部に比較し腫瘍部では有意に高いことが判明した。免疫組織学的解析
では、染色強度を 4 段階に分け、まずその染色強度と mRNA 発現が正の相関することを確認し
た後、overall survial、非転移症例、リンパ節転移症例、遠隔転移症例などの survial rate を
Kaplan-Meier 法にて検討した。その結果、overall survival ならびに N1/N2 と M1 症例では Dkk-4
の発現レベルと、survaival rate が逆相関を示めした。しかしながら、Dkk-4 と発現は T(I/II)と
T(III/IV)の間ならびに、N0 と N1/N2 の間では有意な相関性を認めなかったが、M0 とM1 の間と、
分化型(Tub1/Tub2)とその他(Por/Muc/others)の間では、有意な差を認めた。また、Wnt シグナル系
の分子の mutation を次世代シークエンサーにて明らかにした。本研究から、申請者は Wnt シグ
ナル系との関連性が示唆されている分化型の大腸癌では Dkk-4 が大腸癌患者の予後を評価する
マーカー分子となる可能性を示した。 
 
 本研究発表における審査委員からの質問、ならびに発表者の返答内容を以下に示す。 
(1) Dkk-4 の発現制御機構に関し、Wnt シグナル以外に何が考えられるか 
 （返答）現時点ではわからないが、今後検討したい。しかし、Dkk-4 の下流シグナルに興味を
持っており、そちらを優先的に検討したいと思っている。 
 
(2) Dkk-4 の発現は M0 と M1 の間では有意な差を認めているが、浸潤(T)やリンパ節転移(N)で
は、有意な差が無い。これをどのように説明するのか？ 
 （返答）ご指摘の通りすこし不思議な結果であった。Dkk-4 の発現は浸潤(T)やリンパ節転移
(N)では統計学上有意な差はないが、傾向はみられており、Dkk-4 が腫瘍の悪性度高めていると
いう考察を支持する結果だと考えている。遠隔転移(M)で有意差を認めることから、Dkk-4 の発
現は血行性転移に最も影響を与えていると考えている。 
 
(3) Dkk１から４までファミリー分子があるが、なぜ Dkk-4 に着目したのか 
 （返答）Dkk-1 を調べた限りでは、有意な変化は認めらなかった。しかし、Dkk-4 の発現が有
意に高い症例が 1 例あったため、本研究では統計学的に検討した 
 
(4) Dkk-4 が遠隔転移や抗がん剤耐性を獲得する分子メカニズムについて 
 （返答）MAPK や JNK を考えているが、現時点ではわからない。現在 clisper の系でノックア
ウト細胞を作製しているので、RNA シークエンスなどの手法をもちい、Dkk-4 の下流シグナル
分子を検討する予定である。 
 
(5) 論文の table 1 で Dkk-4 weak と strong の間の 2 群間検定で OR が記載されているがここでは
Chi-squared test の結果を示すべきではないか 
（返答）オッズ比、95%信頼区間も併記していますが、有意差検定（P値）は Chi-squared test
で行っています。 
 
(6) 論文の table 2 では overall survival に関連する臨床要因をコックス回帰で検討しているが、
ベースラインにおいて遠隔転移 M1 やリンパ節転移 N1/2 の症例の予後が不良なのは当然な
ので、これらを除いた対象、すなわち N0/M0 の症例での臨床因子を検討すれば、予後不良
の腫瘍の病理学的特性を明らかにできるのではないか？ 
（返答）Nが小さくなるが、今後検討してみたい。 
 
(7) Wnt シグナル分子の mutation を検討しているが、本当にアミノ酸に置換が起きているのか 
 （返答）たとえば、K-ras の場合、mutation が 12 番目のアミノ酸相当部にあることは確認して
いるが、どのようにアミノ酸が変化しているまでは確認していない。ただし、様々な塩基の変化
を確認している。 
 
(8) 高分化型の癌では Dkk-4 が高発現しているが、低分化・未分化癌では発現が低い。これはど
のように考えるのか 
 （返答）大腸癌の場合、高分化型は発がん過程に Wnt シグナルが深く関与していることがわ
かっている。そこで、主に高分化型の症例を中心に解析を行った、実際、低分化型の症例数が少
なかったので、今後検討したい。 


DICKKOPF-4 GENE EXPRESSION IS AN IMPORTANT BIOMARKER PREDICTING THE SURVIVAL IN COLORECTAL CANCER

University of Yamanashi (山梨大学)博士(医学)医工博4甲第242

平井, 幸子

氏        名    平井 幸子 
博士の専攻分野の名称    博 士 ( 医 学 ) 
学 位 記  番  号    医工博４甲 第２４２号 
学 位 授 与 年 月 日    平成３０年３月２３日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第４条第１項該当 
専    攻    名    生体制御学専攻 
学  位  論 文  題 名    Diabetes screening intervals based on risk stratification. 
（リスク層別を考慮に入れた糖尿病スクリーニングの間隔につい
て） 
 
 
論  文  審 査  委 員     委員長  教 授  北村 健一郎 
委 員  准教授  猩々 英紀 
              委 員  講 師  金丸 和也 
  
 
学位論文内容の要旨 
【研究の目的】わが国において、成人の健診は年に 1 度行われることが多く、これは労働
安全衛生法第 66 条に基づき、事業者が労働者に対して、医師による健康診断を実施するこ
とが義務付けられていることによる。40 歳以上の健診の項目には、HA1c 検査または空腹時
血糖値の II 型糖尿病のスクリーニングが含まれている。日本においては、年に 1 度行われ
る II 型糖尿病スクリーニング検査であるが、欧米では 3～5 年に 1 度と測定間隔が日本に
比べて長い。アメリカの ADA（American Diabetes Association）のガイドラインでは、健
常者を対象とした II 型糖尿病スクリーニングの測定間隔は、糖尿病でない 40 歳以上の者
は、糖尿病スクリーニング目的の HbA1c 検査の間隔を 3～5 年とするのが望ましいと推奨し
ている。またイギリスの NICE（National Institute for Health and Clinical Excellence）
のガイドラインでは、糖尿病へのリスクを評価した上で、糖尿病のリスクが高いと判定さ
れたものは、3 年に 1 度の HbA1c 検査を推奨している。しかしながら、これらのガイドライ
ンのエビデンスレベルはエキスパートオピニオンを示す IV であり、HbA1c 検査の測定間隔
に関する先行研究はこれまでにあまり行われていない。また、患者の糖尿病発症へのリス
クによって、HbA1c 検査の測定頻度を変化させる必要があるかどうかに関しても、これまで
に研究が行われたことはない。本研究の目的は、糖尿病発症のリスク分類を考慮にいれて、
最適な HbA1c 検査の測定間隔を提示することである。【方法】本研究は、多施設における後
向きオープンコホート研究である。2 つのコホートからデータを収集した。1999 年 4 月～
2009 年 3 月に山梨県厚生連健康管理センターを受診した者および 2005 年 1 月～2014 年 12
月に聖路加国際病院 予防医療センターを受診した者で 30 歳以上 75 歳未満、エントリー
時に糖尿病および心血管イベントの既往がない者、研究期間中に 2 度以上の HbA1c 検査を
実施した者を対象とした。まず年齢を 30-44 歳、45-59 歳、60 歳-74 歳の 3 群にわけ、さら
に 2 種類のリスク層別を行った。1 つ目は、BMI で、やせすぎ(BMI<18.5)、正常(18.5<=BMI<25)、
肥満気味(25<=BMI<30)、肥満(30<=BMI)の 4 群に分けた。2 つ目は、フラミンガムリスクス
コア(FRS)を計算し、低リスク(0<=FRS<10%)、中リスク (10<=FRS<20%) 、高リスク 
(20%<=FRS)の 3 群に分けた。それぞれの群について、HbA1c をアウトカムとした線形混合モ
デルをあてはめ、Signal to Noise Ratio 方法論に基づいて、HbA1c の真の上昇（シグナル）
と真の上昇ではない誤差（ノイズ）の値を求めた。最適なスクリーニングの間隔は、シグ
ナルがノイズを超えるまでにかかる時間とした。【結果】対象となった 96,456 名のうち、
48% が男性、年齢は中央値が 48 歳、エントリー時の HbA1c の平均値（標準偏差）は 5.4(0.4)
であった。分析の結果、BMI、フラミンガムリスクスコアのどちらのリスク分類を用いても、
糖尿病リスクが高いと思われる集団ほど、HbA1c 検査の最適な測定間隔は短くなり、リスク
が低いと思われる者ほど長くなることがわかった。それぞれの最適な測定間隔は以下の通
りの次に示すとおり。 
30-44歳(N=41400)の群において、BMIをリスク分類としたとき：やせすぎ(BMI<18.5) 10.5
年、正常(18.5<=BMI<25)6.7年、肥満気味(25<=BMI<30) 4.5年、肥満(30<=BMI)2.4年。45-59
歳(N=38609) の群において、BMIをリスク分類としたとき：やせすぎ(BMI<18.5) 10.4年、
正常(18.5<=BMI<25)6.3年、肥満気味(25<=BMI<30) 4.5年、肥満(30<=BMI)4.1年。60-74歳
(N=16447) の群において、BMIをリスク分類としたとき：やせすぎ(BMI<18.5)6.5年、正常
(18.5<=BMI<25)7.2 年 、 肥 満 気 味 (25<=BMI<30)5.0 年 、 肥 満 (30<=BMI)3.9 年 。 30-44 歳
(N=41400) の群において、フラミンガムリスクスコアをリスク分類としたとき：低リスク
(0<=FRS<10%)6.5年、中リスク(10<=FRS<20%)2.1年、高リスク(20%<=FRS)2.0年。45-59歳
(N=38609) の群において、フラミンガムリスクスコアをリスク分類としたとき：低リスク
(0<=FRS<10%)6.0年、中リスク(10<=FRS<20%)5.5年、高リスク(20%<=FRS)4.1年。60-74歳
(N=16447) の群において、フラミンガムリスクスコアをリスク分類としたとき：低リスク
(0<=FRS<10%)8.0年、中リスク(10<=FRS<20%)6.7年、高リスク(20%<=FRS)5.3年。 
【考察】HbA1c 検査の最適な測定間隔は、糖尿病のリスク層別をすることによって異なる可
能性があり、リスクが上がれば上がるほど、測定間隔は短くなることが示唆された。また、
どの群においても 1 年以内の検査が必要であると考えられる群はなく、頻度を短く測定し
ていても、HbA1c 検査が持つノイズ値を見ているだけで真の上昇を必ずしも観察できている
わけではないことが示唆された。【結論】健常者を対象とした糖尿病スクリーニングを目的
とする HbA1c 検査の最適な測定間隔は、糖尿病発症のリスク層別分類を考慮に入れて決定
すべきである。また、現行日本で現在行われている毎年の健診は、HbA1c 検査の特性を考慮
すると必要がない可能性がある。  
 
 
 
論文審査結果の要旨 
１．学位論文研究テーマの学術的意義 
 
 海外のガイドラインでは、糖尿病スクリーニング目的の HbA1c 検査の間隔を 3～5年とするのが望
ましいと推奨しているが、エキスパートオピニオンレベルであり、HbA1c 検査の測定間隔に関する先
行研究はこれまでにあまり行われていない。平井氏は、糖尿病発症のリスク分類を考慮にいれて、最
適なHbA1c検査の測定間隔を提示することを目的として、9万6千人の健診データを用いて解析した。
30 歳以上 75 歳未満、エントリー時に糖尿病および心血管イベントの既往がない者、研究期間中に 2
度以上の HbA1c 検査を実施した者を対象として、まず年齢で 3群にわけ、さらに 2種類のリスク層別
（BMI、フラミンガムスコア）を行った。それぞれの群について HbA1c をアウトカムとした線形混合
モデルをあてはめ、Signal to Noise Ratio 方法論に基づいて HbA1c の真の上昇 (Signal)と真の上
昇ではない誤差 (Noise)の値を求めた。最適なスクリーニングの間隔は、シグナルがノイズを超える
までにかかる時間とした。 
 解析の結果、HbA1c 検査の最適な測定間隔は、糖尿病のリスク層別をすることによって異なる可能
性があり、リスクが上がれば上がるほど、測定間隔は短くなることが示唆された。また、どの群にお
いても一年以内の検査が必要であると考えられる群はなく、頻度を短く測定していても HbA1c 検査が
持つノイズ値を見ているだけで真の上昇を必ずしも観察できているわけではないことが示唆された。 
本研究の結果によって、健常者を対象とした糖尿病スクリーニングを目的とする HbA1c 検査の最
適な測定間隔は、糖尿病発症のリスク層別分類を考慮に入れて決定すべきであること、また、現在本
邦で行われている毎年の健診は HbA1c 検査の特性を考慮すると必要がない可能性があることが示唆
された。これら知見は、HbA1c スクリーニング検査の費用対効果を考える上で非常に重要な意義を持
ち、極めて高い新規性に富むものである。 
 
２．学位論文及び研究の争点，問題点，疑問点，新しい視点等 
 
 健診における HbA1c の測定頻度については、海外のガイドラインにおいて 3～5年に 1度とい
うものが推奨されているが、すべてエキスパートオピニオンであり、統計学的に validate さ
れたものではない。本研究はこの問題点に対して 9 万 6 千人のビッグデータを用いてリスク
階層化による測定頻度を統計学的に提案した臨床的に示唆に富むものである。 
 
 本研究では、線形ランダム効果モデルを用いた signal-to-noise 法によって真の HbA1c 上昇
を検出するための適切な測定間隔を年齢と BMI またはフラミンガムスコアで階層化して検討
するという極めて新規性の高い方法論を用いて解析が行われている。本研究はこの点におい
て今後の応用性・有益性も極めて高く、優れている。 
 
３．実験及びデータの信頼性 
 
 とくに問題点は見当たらない。 
 
４．学位論文の改善点 
 
 今回の研究では、BMI とフラミンガムスコアという 2 つのリスク因子で層別化して適切な
HbA1c 測定間隔を検討しているが、ベースラインの HbA1c や糖尿病の家族歴、ウエスト周囲
径などの重要な糖尿病発症リスク因子による解析が行われていなかった。今後の検討が望ま
れる。 
 
 検査の信頼度としての測定間隔が提示されたが、費用対効果を含めた解析を行うことが今回
提案された HbA1c の測定間隔の validation として重要である。今後は費用対効果の側面から
のアプローチによる研究展開が期待される。 
 
以上より、審査委員会は全員一致で、本論文が学位論文として十分な資格を有するものと判定した。 
 


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