National Institute of Health Dr. Ricardo Jorge
Repositório Científico do Instituto Nacional de SaúdeNot a member yet
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Patient Dignity Question: a cross-sectional study in palliative care patients cared for in primary care
No full textIntroduction: The Patient Dignity Question (PDQ) is a clinical tool developed with the aim of reinforcing the sense of personhood and dignity, enabling health care providers (HCPs) to see patients as people and not solely based on their illness.
Objective: To study the acceptability and feasibility of the Portuguese version of the PDQ (PDQ-PT) in a sample of palliative care patients cared for in primary care (PC).
Method: A cross-sectional study using 20 palliative patients cared for in a PC unit. A post-PDQ satisfaction questionnaire was developed.
Results: Twenty participants were included, 75% were male; average age was 70 years old. Patients found the summary accurate, precise, and complete; all said that they would recommend the PDQ to others and want a copy of the summary placed on their family physician's medical chart. They felt the summary heightened their sense of dignity, considered it important that HCPs have access to the summary and indicated that this information could affect the way HCPs see and care for them. The PDQ-PT's took 7 min on average to answer, and 10 min to complete the summary.
Significance of results: The PDQ-PT is well accepted and feasible to use with palliative patients in the context of PC and seems to be a promising tool to be implemented. Future trials are now warranted.info:eu-repo/semantics/publishedVersio
Translational Regulation of the Human PERK by Upstream Open Reading Frames
No full textUpstream open reading frames (uORFs) are cis-acting elements located within the 5’ leader sequence (5’UTR) of transcripts, which can regulate translation of the correspondent main open reading frame (mORF). During endoplasmic reticulum (ER) stress, the accumulation of unfolded proteins activates the ER-resident PKR-like ER kinase (PERK), which results in phosphorylation of eIF2α to inhibit global mRNA translation, while allowing the selective uORF-mediated translation of downstream effectors responsible for stress resolution or, ultimately, cell death. The dual role of PERK in regulating cell fate was implicated in human diseases, like diabetes, neurodegenerative disorders and cancer. Moreover, mutations in the EIF2AK3 gene (encoding PERK) were associated to the rare genetic disease, Wolcott-Rallison Syndrome (WRS). In this work, we aimed to study the translational regulatory role of 5 AUG- and 3 non-AUG-uORFs identified in the PERK 5’UTR and assess its biological relevance. While uORF2 and the non-AUG-uORFs 5, 6 and 7 (numbered according to their distance to the 5’ end of the mRNA) do not seem to have a regulatory role, uORF1, uORF3, uORF4 and uORF8 together present a strong repressive effect over mORF translation in basal conditions. Curiously, we found that when PERK is overexpressed, it leads to the spontaneous activation of a portion of PERK in the absence of any stress stimulus, possibly highlighting the biological relevance of its uORF-mediated translational regulation. Conversely, during ER stress, increased bypass of uORF1 results in a modest degree of translational de-repression, which may help to counterbalance the increased rate of PERK protein turnover observed in these conditions. We also observed that alteration of the PERK uORFs by mutations found in WRS patients modify mORF expression, providing a possible link to the disease. Altogether, we highlight the importance of including 5’UTRs in the screening of disease-related mutations and the necessity of functional studies to assess their role in pathogenesis.work partially supported by UID/MULTI/04046/2013 center
grant to BioISI and PTDC/MED-ONC/32048/2017 to LR from FCT. RF is recipient
of a fellowship from BioSys PhD programme (SFRH/BD/114392/2016) from FCT.N/
uORF-mediated translational regulation of PERK: implications for cell homeostasis and human disease
No full textTese de doutoramento em Biologia (Biologia de Sistemas), apresentada à Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, 2020.Tese orientada por: Doutora Luísa Romão (orientadora) e Doutora Mafalda Bourbon (co-orientadora).Upstream open reading frames (uORFs) are cis-acting elements located within the 5’ leader sequence (or 5’ untranslated region; 5’UTR) of transcripts that can regulate translation of the correspondent main open reading frame (mORF). During basal conditions, uORFs are typically considered to be repressors of downstream translation, as they can impede the ribosomes to access the mORF or even induce mRNA degradation by the nonsense-mediated mRNA decay (NMD) pathway. However, during stress conditions, phosphorylation of the eukaryotic initiation factor 2α (eIF2α) allows the expression of several stress-responsive proteins through uORF-mediated mechanisms, while global mRNA translation is inhibited. During endoplasmic reticulum (ER) stress, for instance, the accumulation of unfolded proteins leads to activation of the ER-resident PKR-like ER kinase (PERK) that phosphorylates eIF2α as part of the stress-protective mechanisms of the unfolded protein response (UPR) and the integrated stress response (ISR). This results in the selective uORF-mediated translation of downstream effectors, like the activating transcription factor 4 (ATF4), the CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) and the growth arrest and DNA damage-inducible protein 34 (GADD34), which drive stress resolution or, in the case of a prolonged stress, cell death. The dual role of PERK in regulating cell fate has been reported to be involved in the outcome of several human diseases, including diabetes, neurodegenerative disorders and cancer. Moreover, mutations in the EIF2AK3 gene that encodes PERK have been implicated in the development of the rare genetic disease, Wolcott-Rallison Syndrome (WRS). Interestingly, data from ribosome-profiling (Ribo-seq) studies suggested the existence of uORFs within PERK 5’UTR, which could be involved in the regulation of PERK expression.
In this work, we aimed to study the translational regulatory role of five AUG- and three non-AUG-uORFs identified in the PERK 5’UTR and assess its impact in cell homeostasis and human disease. While uORF2 and the non-AUG-uORFs 5, 6 and 7 do not seem to have a significant regulatory role, uORF1, uORF3, uORF4 and uORF8 together present a strong repressive effect over mORF translation in basal conditions, possibly by providing a barrier to the scanning ribosomes and precluding translation reinitiation at the mORF, without affecting the PERK mRNA levels. Curiously, we found that when we induce PERK overexpression, it leads to the spontaneous activation of a portion of PERK in the absence of any stress stimulus, possibly highlighting the biological relevance of its uORF-mediated translational regulation in maintaining its physiological basal levels. Conversely, during stress conditions, increased bypass of uORF1 results in a modest degree of translational de-repression, which may help to counterbalance the increased rate of PERK protein turnover observed in these conditions. We also found that alteration of the PERK uORFs by mutations found in WRS patients modify PERK expression, providing a possible link with the disease phenotype. Finally, we tested the impact of PERK unbalanced expression in the viability of HCT116 cells but, at least in our experimental conditions, no differences were found.
Altogether, we provide a new example of a transcript containing uORFs that fine-tune mORF translation. Moreover, we highlight the importance of including 5’UTRs, like the one of PERK, in the screening of stress-related mutations and the necessity of functional studies to assess their relevance in the pathogenesis of human diseases. This may provide vital information for the development of new therapeutic strategies.A expressão génica em eucariotas é um processo complexo que compreende
vários passos altamente regulados. Em particular, a tradução do RNA mensageiro
(mRNA) representa um passo chave da expressão génica, cuja regulação permite à
célula rapidamente alterar a síntese de proteínas de uma forma espácio-temporal em
resposta a diferentes estímulos. O processo de tradução divide-se em quatro etapas:
iniciação, alongamento, terminação e reciclagem de ribossomas. A etapa de iniciação
representa o passo limitante e, como tal, é o mais regulado. De entre os múltiplos
fatores regulatórios que podem atuar nesta etapa, encontram-se as pequenas grelhas
de leitura a montante (do inglês, upstream open reading frames, uORFs), que
correspondem a pequenas regiões potencialmente traduzidas definidas por um codão
de iniciação na região 5’ não traduzida (do inglês, 5’ untranslated region, 5’UTR) dos
mRNAs, em fase com um codão de terminação a montante ou sobreposto com a
grelha de leitura principal (do inglês, main open reading frame, mORF) que codifica a
proteína. As uORFs são tipicamente consideradas repressoras da tradução em
condições fisiológicas normais, uma vez que funcionam como “barreiras” aos
ribossomas que, ao traduzirem-nas, podem não chegar a traduzir a mORF. Outra
característica regulatória importante das uORFs é a possibilidade de induzirem a
degradação do mRNA pelo processo de decaimento do RNA mensageiro mediado por
mutações sem sentido (do inglês, nonsense-mediated mRNA decay, NMD), uma vez
que os seus codões de terminação podem ser reconhecidos como prematuros
aquando da terminação da tradução. Contudo, em condições de stress as uORFs são
muitas vezes responsáveis por permitir a tradução da mORF. Isto acontece porque
nestas condições ocorre a fosforilação do fator eucariótico de iniciação da tradução
2α (do inglês, eukaryotic initiation factor 2α, eIF2α), o que favorece o não
reconhecimento de codões de iniciação de algumas uORFs normalmente com
contextos Kozak fracos (do inglês, leaky scanning ou ribossome bypass), ou a
ocorrência de reiniciação da tradução na mORF após tradução da uORF.
A proteína cinase tipo PKR residente no retículo endoplasmático (do inglês,
PKR-like ER kinase, PERK) é uma das responsáveis por fosforilar o eIF2α em
condições de stress. Estruturalmente, a PERK é uma proteína transmembranar do ER
que possui três domínios: (i) um domínio lumenal regulatório; (ii) um domínio
transmembranar; e (iii) um domínio catalítico citoplasmático. Em condições de homeostasia, a PERK encontra-se num estado monomérico inativo. No entanto,
quando ocorre stress do ER, a acumulação de proteínas mal enoveladas promove a
oligomerização de domínios lumenais de PERK que aproximam os domínios
citoplasmáticos de forma a promover a sua auto fosforilação e consequente ativação.
Uma vez ativada, a PERK fosforila o eIF2α de forma a inibir globalmente a tradução
do mRNA como mecanismo de proteção, enquanto favorece a tradução mediada por
uORFs de proteínas responsáveis por aumentar a capacidade processadora do ER
como parte dos mecanismos da resposta a proteínas mal enoveladas (do inglês,
unfolded protein response, UPR) e da resposta integrada ao stress (do inglês,
integrated stress response, ISR). Algumas destas proteínas são a ATF4 (do inglês,
activating transcritpion factor 4), a CHOP (do inglês, CCAAT-enhancer-binding protein
homologous protein) e a GADD34 (do inglês, growth arrest and DNA damageinducible protein 34) que, no caso de um estímulo prolongado ou intenso, podem
também desencadear vias pró-apoptóticas. O papel da PERK na regulação da
homeostasia da célula e da sua sobrevivência foi implicado em várias doenças, como
a diabetes mellitus, as doenças neurodegenerativas e o cancro. Além disso, mutações
no gene que codifica a PERK (o gene EIF2AK3) foram associadas ao
desenvolvimento da doença rara, síndrome de Wolcott-Rallison (do inglês, WolcottRallison syndrome, WRS), caracterizada por diabetes mellitus neonatal permanente e
displasia epifisária múltipla. Isto sugere que a expressão e a atividade da PERK são
essenciais para o normal funcionamento da célula, devendo ser corretamente
reguladas. Curiosamente, dados de perfil ribossomal (do inglês, ribosome profiling)
mostram a existência de vários eventos de iniciação de tradução na 5’UTR do mRNA
da PERK, até mesmo em codões de iniciação não canónicos, o que sugere a
existência de uORFs com potencial regulatório.
Tendo em conta a inexistência de estudos sobre as uORFs do mRNA da PERK,
o objetivo do presente trabalho foi estudar o papel regulatório de cinco uORFs
iniciadas por AUG e três uORFs iniciadas por codões não canónicos identificadas no
transcrito da PERK, bem como avaliar a sua relevância para a homeostasia da célula
e a saúde humana. Para o efeito, a sequência de DNA complementar da 5’UTR do
mRNA da PERK foi clonada a montante da ORF da luciferase do pirilampo para obter
um plasmídeo que permite quantificar, através de ensaios de luminometria, o efeito
das uORFs na tradução da mORF. Por mutagénese dirigida foram obtidas várias
construções que permitiram estudar o efeito individual ou combinado dessas uORFs e explorar o seu mecanismo de regulação da tradução. De acordo com os nossos
resultados, as uORFs da PERK inibem fortemente a tradução da mORF, tendo-se
registado uma redução de 92% e de 89% na atividade relativa da luciferase promovida
pela 5’UTR da PERK na linha celular de cancro colorretal, HCT116, e na linha celular
embrionária de rim, HEK293, respetivamente. Este efeito repressor é mediado
principalmente pela uORF1 iniciada por um codão AUG com contexto Kozak forte, e
é maximizado pelas uORFs 3, 4 e 8, também iniciadas por AUG mas com contextos
intermédios. As restantes uORFs da PERK, a uORF2 iniciada por AUG, e as uORFs
iniciadas por codões não canónicos, as uORFs 5, 6 e 7, parecem não contribuir
significativamente para este processo regulatório, provavelmente por serem iniciadas
por codões de iniciação com contextos Kozak fracos que favorecem o leaky scanning.
Tendo em conta o tamanho das uORFs, é possível que o efeito repressor das uORFs
1, 3 e 4 seja devido ao impedimento de reiniciação da tradução na mORF após a sua
tradução. Já a uORF8, que é mais pequena e poderia permitir reiniciação, poderá
dever o seu papel inibitório ao facto de ter o codão de terminação sobreposto ao codão
de iniciação da PERK. Em concordância com um papel regulatório ao nível da
tradução, estas uORFs não parecem induzir a degradação do mRNA da PERK por
NMD. Tendo em conta que verificámos que a PERK é uma proteína estável em
condições normais e que, quando em excesso, pode ser espontaneamente ativada e
promover inadvertidamente a inibição da tradução global, sugerimos que o efeito
repressor das suas uORFs contribui para manter a expressão da PERK apenas a um
nível basal. Em oposição, verificámos que em células tratadas com o indutor de stress
do ER, tapsigargina, a degradação da PERK é favorecida. Curiosamente, a
fosforilação do eIF2α que ocorre nestas condições permite algum leaky scanning da
uORF1, resultando numa ligeira de-repressão ao nível da tradução da mORF, que
poderá, desta forma, ajudar a contrabalançar a perda de PERK.
Tendo em conta o papel notório das uORFs na regulação dos níveis da PERK
e a relação desta cinase com o desenvolvimento de WRS, estudámos o efeito de
mutações identificadas em doentes com WRS, que eliminam ou alteram as uORFs,
na regulação da expressão da PERK. Os nossos resultados mostram que algumas
destas mutações podem alterar a taxa de produção de PERK, o que poderá explicar
o fenótipo da doença, necessitando, no entanto, de confirmação experimental
adicional. Finalmente estudámos o impacto que a expressão excessiva ou deficiente de
PERK poderia ter na viabilidade de células HCT116, não tendo verificado qualquer
alteração significativa, para além da ativação espontânea de uma porção da PERK
quando sobre expressa. No entanto, existem outros estudos usando linhas celulares
e condições experimentais diferentes nos quais a produção desequilibrada de PERK
afeta a viabilidade ou o normal funcionamento da célula, sugerindo que o contexto
biológico pode influenciar as consequências da desregulação da PERK.
Em suma, neste estudo é apresentado um novo exemplo de um transcrito cuja
tradução da mORF é regulada por uORFs. Adicionalmente, é destacada a importância
de se incluírem as 5’UTRs dos genes, como o da PERK, no rastreio de mutações que
possam estar associadas ao desenvolvimento de doenças genéticas, bem como o
estudo detalhado das suas consequências biológicas. Este tipo de informações é
imprescindível para o desenvolvimento de novas terapias ou para a aplicação
adequada das já existentes.Rafael Queirós Fernandes foi bolseiro de doutoramento no âmbito do Programa
doutoral BioSys em Sistemas Biológicos, Genómica Funcional & Integrativa
(FCT/PD/00065/2012) da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa. Este
projeto foi financiado pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia do Ministério da
Ciência, Tecnologia e Ensino Superior com a bolsa de doutoramento
PD/BD/114392/2016.N/
Estimativa do risco cardiovascular na população portuguesa: aplicação do novo SCORE2
No full textIntrodução: As doenças cardiovasculares continuam a ser a principal causa de morte globalmente. A estimativa do risco cardiovascular (RCV) é útil para a prevenção precoce através da identificação dos indivíduos com necessidade de intervenção no estilo de vida e, eventualmente, na terapêutica medicamentosa. De acordo com um estudo prévio realizado na população portuguesa, que utilizou o Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE), a estimativa do risco a 10 anos de doença cardiovascular fatal na população portuguesa foi 17,1%.
Objetivos: O presente estudo teve como objetivo estimar e caraterizar o RCV a 10 anos em Portugal, no ano de 2015, nos indivíduos com idade entre os 40 e 69 anos, utilizando o novo SCORE2 desenvolvido em 2021, pela Sociedade Europeia de Cardiologia.
Metodologia: Foram usados os dados gerados pelo 1º Inquérito Nacional de Saúde com Exame Físico (INSEF 2015) considerando como critérios de inclusão à data do inquérito: idade entre os 40 e 69 anos, ausência de gravidez, informação disponível sobre o sexo, idade, consumo de tabaco, pressão arterial sistólica, colesterol total e lipoproteína de alta densidade. Foram excluídos da análise os participantes com as seguintes doenças ativas: doença cardiovascular, diabetes, doença renal crónica, ou com terapêutica medicamentosa para enfarte agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, diabetes e doença renal crónica (n = 2817). A prevalência de RCV alto ou muito alto foi estratificada por sexo, grupo etário, estado civil, nível de escolaridade, atividade profissional, grau de urbanização, região de residência e quintil de rendimento.
Resultados: Em Portugal, no ano de 2015, 36,7% (IC95%: 34,2 a 39,0) e 6,1% (IC95%: 4,9 a 8,0) dos indivíduos com idades compreendidas entre os 40 e os 69 anos tinha um RCV alto e muito alto, respetivamente. A prevalência de risco cardiovascular alto ou muito alto era superior nos homens, entre os 60 e 69 anos, nos indivíduos sem escolaridade ou com o 1º ciclo do ensino básico e com baixa qualificação da atividade profissional (por exemplo: agricultores, trabalhadores da indústria e construção).
Conclusões: Verificou-se uma elevada prevalência de risco alto ou muito alto de vir a desenvolver doença cardiovascular (fatal ou não fatal) nos 10 anos seguintes (42,8%) na população portuguesa com idade entre os 40 e os 69 anos, em 2015. Dada esta prevalência e considerando os grupos populacionais mais suscetíveis, é premente identificar precocemente e monitorizar estes indivíduos, nomeadamente, ao nível dos Cuidados de Saúde Primários, o que poderá contribuir para a redução da mortalidade e morbilidade por doença cardiovascular na população portuguesa.N/
Lysosomal storage diseases in Portugal: biochemical, genetic, and epidemiological aspects
No full textAnalysis of large-scale public genomic cohorts reveals BCL6 as a prognostic marker in Luminal A breast cancer
No full textO cancro da mama (CM) é a neoplasia maligna mais comum entre mulheres a nível mundial, constituindo uma das principais causas de mortalidade oncológica. Representa uma doença heterogénea, agrupada em subtipos moleculares com implicações prognósticas e terapêuticas distintas. O subtipo Luminal A é o mais prevalente e caracteriza-se por elevada expressão de recetores hormonais (estrogénio e progesterona), baixa taxa de proliferação e prognóstico geralmente favorável. No entanto, há evidências consistentes de risco significativo de recorrência tardia e de novos eventos neoplásicos, o que continua a levantar desafios na definição das estratégias de seguimento clínico.
Neste estudo, analisámos dados genómicos da coorte de CM da base de dados pública TCGA (n=1247) para avaliar o valor prognóstico do gene BCL6, um regulador transcricional previamente implicado na progressão tumoral.
Foram recolhidos dados de expressão de BCL6, subtipagem molecular (PAM50) e sobrevivência global (OS). Observou-se que, apesar da expressão de BCL6 estar globalmente diminuída nos tumores em comparação com o tecido normal, esta era significativamente mais elevada nos tumores Luminal A do que nos restantes subtipos, com um subgrupo (44%) a manter níveis semelhantes aos do tecido normal. Verificámos ainda que, exclusivamente neste subtipo, a expressão elevada de BCL6 se associava a pior sobrevivência (p=0,041).
Estes resultados apontam para o potencial de BCL6 como biomarcador de estratificação de risco dentro do subtipo Luminal A, com possíveis implicações na definição da intensidade e duração do seguimento clínico a longo prazoBreast cancer (BC) is the most common malignant neoplasm among women worldwide and remains one of the leading causes of cancer-related mortality. It is a heterogeneous disease, classified into molecular subtypes with distinct prognostic and therapeutic implications. The Luminal A subtype is the most prevalent and is characterized by high expression of hormone receptors (estrogen and progesterone), low proliferation rates, and generally favorable outcomes. However, there is consistent evidence of a significant risk of late recurrence and second primary malignancies, which continues to pose challenges for def ining optimal clinical follow-up
strategies.
In this study, we analyzed public genomic data from the TCGA breast cancer cohor t (n=1247) to evaluate the prognostic value of the BCL6 gene, a transcriptional regulator previously implicated in tumor progression.
We retrieved BCL6 expression data, molecular subtype classification (PAM50), and overall survival (OS) information. While BCL6 expression was globally reduced in tumor tissue compared to normal breast tissue, it was significantly higher in a subset of Luminal A tumors (44%) than in other subtypes. Notably, only within the Luminal A subtype did higher BCL6 expression correlate with worse survival outcomes (p=0.041).
These findings support further clinical and molecular validation of BCL6 usefulness as a biomarker for identifying Luminal A patients at increased risk of late relapse, with potential impact on risk stratification and long-term follow-up decision-making
Familial Hypercholesterolaemia
No full textClinical presentation in Familial hypercholesterolaemia (FH)
Medi_COR: study of the pharmacotherapeutic profile of the e_COR cohort
No full textO estudo Medi_COR analisou o padrão de consumo de medicamentos e sua relação com os fatores de risco cardiovascular na população portuguesa. Este estudo envolveu 1688 adultos com idades compreendidas entre os 18 e 79 anos, provenientes das várias regiões de Portugal continental (coorte e_COR). Observou-se um elevado consumo de medicamentos nesta população; foram identificadas 409 substâncias ativas e associações e 73% dos participantes referiram tomar pelo menos um medicamento, com destaque para os anti-hipertensores (21%) e os agentes antidislipidémicos (11%). Foi também observada uma alta prevalência de polimedicação (27%). O maior consumo de medicamentos ocorreu entre os 61-70 anos, com diferenças por género: mulheres consumem mais antidepressivos e ansiolíticos, enquanto homens utilizam mais antidiabéticos orais e insulinas, especialmente a partir da quarta década de vida. O grupo farmacoterapêutico mais consumido foi o cardiovascular, refletindo a elevada prevalência de doenças cardiovasculares, concordante com o estudo e_COR. A análise também revelou baixa utilização de medicamentos para cessação tabágica e emagrecimento, apesar da alta prevalência de tabagismo e obesidade na população.
Os resultados reforçam a necessidade de intervenções mais direcionadas para melhorar o controlo das doenças crónicas e otimizar o uso dos medicamentos.
O estudo destaca a importância de uma gestão terapêutica cuidadosa, especialmente dos polimedicados, para minimizar riscos e maximizar a eficácia dos tratamentos.The Medi_COR study analyzed the pattern of medication use and its relationship with cardiovascular risk factors in the Portuguese population. This study included 1688 adults aged 18 to 79 years from various regions of mainland Portugal (e_COR cohort). A high consumption of medications was observed in this population; 409 active substances and combinations were identified, and 73% of partiicipants reported taking at least one medication, with a notable prevalence of antihypetensives (21%) and lipid- lowering agents (11%). A high prevalence of polypharmacy (27%) was also observed. The highest consumption of medications occurred among individuals aged 61-70 years, with gender di fferences: women consumed more antidepressants and anxiolytics, while men used more oral antidiabetics and insulin,especially from the fourth decade of life onward. The most consumed pharmacotherapeutic group was cardiovascular drugs, reflecting the high prevalence of cardiovascular diseases, consistent with findings from the e_COR study. The analysis also revealed low use of medications for smoking cessation and weight loss, despite the high prevalence of smoking and obesity in the population.
The results underscore the need for more targeted interventions to improve the management of chronic diseases and optimize medication use. The study highlights the importance of careful therapeutic management, especially among individuals with polypharmacy, to minimize risks and maximize treatment efficacy
COVID-19 vaccine effectiveness in the paediatric population aged 5-17 years: a multicentre cohort study using electronic health registries in six European countries, 2021 to 2022
No full textBackground: During the first year of the COVID-19 pandemic, vaccination programmes targeted children and adolescents to prevent severe outcomes of SARS-CoV-2 infection.
Aim: To estimate COVID-19 vaccine effectiveness (VE) against hospitalisation due to COVID-19 in the paediatric population, among those with and without previously documented SARS-CoV-2 infection.
Methods: We established a fixed cohort followed for 12 months in Denmark, Norway, Italy, Luxembourg, Navarre (Spain) and Portugal using routine electronic health registries. The study commenced with paediatric COVID-19 vaccination campaign at each site between June 2021 and January 2022. The outcome was hospitalisation with a laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection or COVID-19 as the main diagnosis. Using Cox proportional hazard models, VE was estimated as 1 minus the confounder-adjusted hazard ratio of COVID-19 hospitalisation between vaccinated and unvaccinated. A random-effects meta-analysis was used to pool VE estimates.
Results: We included 4,144,667 5-11-year-olds and 3,861,841 12-17-year-olds. In 12-17-year-olds without previous infection, overall VE was 69% (95% CI: 40 to 84). VE declined with time since vaccination from 77% ≤ 3 months to 48% 180-365 days after immunisation. VE was 94% (95% CI: 90 to 96), 56% (95% CI: 3 to 80) and 41% (95% CI: -14 to 69) in the Delta, Omicron BA.1/BA.2 and BA.4/BA.5 periods, respectively. In 12-17-year-olds with previous infection, one dose VE was 80% (95% CI: 18 to 95). VE estimates were similar for 5-11-year-olds but with lower precision.
Conclusion: Vaccines recommended for 5-17-year-olds provided protection against COVID-19 hospitalisation, regardless of a previously documented infection of SARS-CoV-2, with high levels of protection in the first 3 months of the vaccination.Key public health message: - What did you want to address in this study and why? Vaccination programmes were launched in the first year of the pandemic including for children and adolescents to prevent severe outcomes of SARS-CoV-2 infection, despite being rare in younger age groups. We assessed vaccine effectiveness (VE) of COVID-19 vaccines across six European countries in 5–17-years-olds with and without previous SARS-CoV-2 infection. Our 12-month study period allowed examination of VE against Delta and Omicron variants. ; - What have we learnt from this study? Overall, vaccines recommended for 5–17-year-olds prevented two thirds of COVID-19 hospitalisations, regardless of a previously documented infection of SARS-CoV-2. The level of protection was the highest 3 months following vaccination. Although VE declined over time, vaccinees remained at lower risk of hospitalisation during the 12-month study period vs those unvaccinated. Vaccine effectiveness tended to be lower during Omicron variant circulation.; - What are the implications of your findings for public health? Monitoring COVID-19 VE in population subgroups, such as children and adolescents, is important to inform future vaccination strategies. Our results showed that vaccination protected children against severe COVID-19 during Delta- and Omicron-circulating periods. We also highlighted valuable use of electronic health registeries to conduct VE studies in specific subgroups where severe outcomes were rare, vs more complex approaches using primary data.All the public health organisations involved received funding from the European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) implementing Framework Contract ECDC/2021/018 ‘Vaccine effectiveness and impact of COVID-19 vaccines through routinely collected exposure and outcome using health registries’ (RS/2022/DTS/24104). In Portugal, this work was also supported by FCT – Fundação para a Ciência e Tecnologia, I.P. by project reference CEECINST/00049/2021/CP2817/CT0001 and DOI identifier 10.54499/CEECINST/00049/2021/CP2817/CT0001
Re‐evaluation of acesulfame K (E 950) as food additive
No full textThe present opinion deals with the re‐evaluation of acesulfame K (E 950) as a food additive. Acesulfame K (E 950) is the chemically manufactured compound 6‐methyl‐1,2,3‐oxathiazin‐4(3H)‐one‐2,2‐dioxide potassium salt. It is authorised for use in the European Union (EU) in accordance with Regulation (EC) No 1333/2008. The assessment involved a comprehensive review of existing authorisations, evaluations and new scientific data. Acesulfame K (E 950) was found to be stable under various conditions; at pH lower than 3 with increasing temperatures, it is degraded to a certain amount. Based on the available data, no safety concerns arise for genotoxicity of acesulfame K (E 950) and its degradation products. For the potential impurities, based on in silico data, a concern for genotoxicity was identified for 5‐chloro‐acesulfame; a maximum limit of 0.1 mg/kg, or alternatively, a request for appropriate genotoxicity data was recommended. Based on the synthesis of systematically appraised evidence of human and animal studies, the Panel concluded that there are no new studies suitable for identification of a reference point (RP) on adverse effects. Consequently, the Panel established an acceptable daily intake (ADI) of 15 mg/kg body weight (bw) per day based on the highest dose tested without adverse effects in a chronic toxicity and carcinogenicity study in rats; a study considered of moderate risk of bias and one of two key studies from the previous evaluations by the Scientific Committee on Food (SCF) and the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA). This revised ADI replaces the ADI of 9 mg/kg bw per day established by the SCF. The Panel noted that the highest estimate of exposure to acesulfame K (E 950) was generally below the ADI in all population groups. The Panel recommended the European Commission to consider the revision of the EU specifications of acesulfame K (E 950)