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Wortabruftherapie im flipped-speech-room-Format bei Patient:innen mit Aphasie
No full textIn dieser Arbeit wird eine Wortabruftherapie bei Aphasie im flipped-speech-room-Ansatz konzipiert. Hierfür wird das aus dem schulischen Kontext stammende flipped-classroom-Konzept erstmals systematisch auf die Sprachtherapie übertragen. Im hier vorgestellten flipped speech room wird die Behandlungszeit mit dem/der Therapeut:in für partizipationsorientierte Übungen genutzt. Übungen, die auf einzelne kognitiv-sprachliche Funktionen abzielen, führen Patient:innen im Eigentraining mit der App LingoTalk durch. Die vorliegende Konzeption kann als Grundlage für eine nachfolgende praktische Umsetzung und Evaluation des flipped-speech-room-Ansatzes dienen
Entwicklungspotenziale des Schienenverkehrs im deutsch-polnischen Verflechtungsraum
No full textDer Beitrag untersucht die Entwicklungspotenziale des Schienenverkehrs im deutsch-polnischen Verflechtungsraum seit 1989. Trotz wachsender grenzüberschreitender Mobilität bleibt der Anteil des Schienenverkehrs gering. Hauptursachen sind infrastrukturelle Defizite, unzureichend abgestimmte Planungen und rechtlich-administrative Barrieren. Auf Grundlage qualitativer Befragungen von Akteuren aus Politik, Verwaltung und Verkehrsunternehmen werden strukturelle Veränderungen, Kooperationsmechanismen sowie Verkehrsangebote analysiert. Im Fokus stehen vier zentrale Korridore zwischen der Hauptstadtregion Berlin-Brandenburg und den angrenzenden polnischen Woiwodschaften sowie Tschechien. Die Untersuchung zeigt, dass zwar EU-Programme und bilaterale Abkommen den Ausbau grenzüberschreitender Schienenverbindungen unterstützen, jedoch vielerorts noch erheblicher Handlungsbedarf besteht, um ein der heutigen grenzüberschreitenden Alltagsrmobilität gerecht werdendes Angebot etablieren zu können. Besonders der Ausbau der Stettiner Bahn, der Ostbahn und der Görlitzer Bahn birgt Potenzial zur Stärkung nachhaltiger Mobilität und regionaler Integration. Handlungsempfehlungen betreffen die stärkere Verankerung grenzüberschreitender Ziele in Raum- und Verkehrsplanung, gemeinsame Vergabestrukturen, tarifliche Integration und Förderinstrumente, die speziell auf die Bedürfnisse der Grenzregionen zugeschnitten sind. Mit Projekten wie „RailBLu“ zeichnen sich zukunftsweisende Ansätze für eine datenbasierte Verkehrsmodellierung und Angebotsplanung ab. Insgesamt verdeutlicht die Studie, dass ein leistungsfähiger Schienenverkehr entscheidend für die Vertiefung der deutsch-polnischen Verflechtungen und die Erreichung europäischer Nachhaltigkeitsziele ist
Ein Einblick in das alternde Herz: Die Verbindung zwischen Autophagie und kontraktiler Dysfunktion wird aufgeklärt
No full textOver the recent century, the proportion of older individuals in the global population has raised significantly. As a result, the number of people suffering from age-associated diseases increased markedly, particularly cardiovascular diseases (CVDs), which remain one of the world’s main causes of death. Aging is an established risk factor for CVDs. The increased susceptibility to CVDs with age can be attributed to age-associated changes of the heart including cardiac fibrosis, left ventricular wall thickening, increased left ventricular mass and contractile dysfunction. One of the molecular hallmarks contributing to cardiac aging is disabled macroautophagy (autophagy). Autophagy is a proteolytic pathway, which describes the transport of intracellular material to lysosomes for degradation, thereby contributing to cellular homeostasis. Various studies have demonstrated, that autophagy is associated with cardiac function; e.g. diminished autophagy via knockout of the cardiac autophagy-related protein 5 has been shown to induce both systolic and diastolic dysfunction and to shorten lifespan. Aging is further associated with the accumulation of protein aggregates, which can impair proteolytic systems and reduce cell function. Since autophagy can compensate for the loss of other proteolytic systems, analyzing autophagy provides essential information about cell and tissue health during aging. However, measurement of autophagy requires the use of a lysosomal inhibitor to determine the degradation rate. This complicates the application in vivo and the measurement of a systemic autophagic flux.
Accordingly, the aim of this thesis is to understand the connection of contractile dysfunction and diminished autophagy in aging. Therefore, a mouse model exhibiting a severe cardiac aging phenotype was characterized to analyze the role of autophagy in contractile impairment during aging. Further, a protocol was established to determine the systemic autophagic flux to be considered as a potential marker for cardiac autophagy and aging.
To describe a model for cardiac aging, heart structure and function was investigated in two commonly used C57BL/6J (B6J) mouse substrains, B6JRj (distributed by Janvier) and B6JCrl (distributed by Charles River). Results revealed, that mice from both substrains showed an increase in cardiac fibrosis with age. However, in contrast to B6JCrl mice, B6JRj mice developed cardiac hypertrophy as well as whole-heart and cardiomyocyte contractile dysfunction with age. Therefore, B6JRj mice represent a suitable model for age-associated systolic dysfunction, which is preserved at single-cell level.
As a possible reason for this age-associated decline in cardiomyocyte function, the role of autophagy was investigated. Impaired proteolysis in aging leads to the accumulation of protein aggregates, which was measured in cardiomyocytes from old B6JRj mice. In vitro treatment of young cardiomyocytes with the age-associated protein aggregate lipofuscin led to diminished autophagy and reduced contraction. Inducing autophagy by rapamycin in lipofuscin-treated cardiomyocytes attenuated impaired contraction, highlighting the role of autophagy in contractile function. Treatment with autophagic flux inhibitors at different stages of the autophagic flux revealed that late-stage but not early-stage inhibition reduced cardiomyocyte contraction amplitude within 24 h. These results emphasize that a decrease in late-stage autophagy, which can be driven by protein aggregates, could be a reason for the age-associated impairment of cardiomyocyte contraction.
To measure age-associated changes of the autophagic flux in vivo a protocol for the determination of the systemic autophagic flux in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) was established. The protocol was performed in murine and human PBMCs; the effect of aging was analyzed in PBMCs of mice from both substrains. PBMCs were isolated using density gradient centrifugation and treated for 2 h in their respective plasma with a lysosomal inhibitor to measure autophagic flux. Reduction of lysosomal activity and accumulation of autophagy proteins verified the effects of the inhibitor. Interestingly, autophagic flux in PBMCs tend to be elevated in PBMCs of old mice from both substrains compared to the respective young group, indicating that aging affects the autophagic flux in PBMCs and cardiomyocytes in opposite directions.
In summary, male B6JRj mice were presented as a valuable model to study structural remodeling and systolic dysfunction in the aging heart. In isolated cardiomyocytes, it was shown that diminished autophagy can contribute to age-associated loss of contraction. Accordingly, induction of autophagy and prevention of protein aggregate accumulation may represent strategies to counteract age-associated cardiac dysfunction. Moreover, the established method showed that autophagic flux in PBMCs does not reflect autophagic flux in cardiomyocytes, suggesting that systemic autophagy in PBMCs cannot be used as a marker for cardiac autophagy. Further research is needed to use the systemic autophagic flux as a marker for aging or age-associated diseases.Im Laufe des letzten Jahrhunderts ist der Anteil älterer Menschen an der Weltbevölkerung erheblich gestiegen. Infolgedessen hat die Zahl der Menschen, die an altersbedingten Krankheiten leiden, deutlich zugenommen, insbesondere an Herz-Kreislauf-Erkrankungen (HKE), die nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen weltweit sind. Das Altern ist ein bekannter Risikofaktor für HKE. Das mit dem Alter zunehmende Risiko für HKE kann auf altersbedingte Veränderungen des Herzens zurückgeführt werden, wie z. B. Herzfibrose, Verdickung des linken Ventrikels, Zunahme der linksventrikulären Masse und kontraktile Dysfunktion. Eines der molekularen Merkmale, die zur Alterung des Herzens beitragen, ist die gestörte Makroautophagie (Autophagie). Autophagie ist ein proteolytischer Weg, der den Transport von intrazellulärem Material zum Abbau in den Lysosomen beschreibt und damit zur zellulären Homöostase beiträgt. Verschiedene Studien haben dargelegt, dass die Autophagie mit der Herzfunktion in Zusammenhang steht; so hat sich z. B. gezeigt, dass eine verminderte Autophagie durch Knockout des kardialen Autophagy-Related Protein 5 sowohl systolische, als auch diastolische Dysfunktion hervorruft und die Lebensdauer verkürzt. Während der Alterung kommt es außerdem zur Akkumulation von Proteinaggregaten, die proteolytische Systeme weiter beeinträchtigen und die Zellfunktionen verringern können. Da Autophagie den Verlust anderer proteolytischen Systeme kompensieren kann, liefert die Analyse der Autophagie wichtige Informationen über die Gesundheit von Zellen und Geweben während des Alterns. Allerdings erfordert die Messung der Autophagie die Verwendung eines lysosomalen Inhibitors, um die Abbaurate zu bestimmen. Dies erschwert die Anwendung in vivo und die Messung der systemischen Autophagie.
Ziel dieser Arbeit ist es daher, den Zusammenhang zwischen kontraktiler Dysfunktion und verminderter Autophagie im Alter zu verstehen. Daher wurde ein Mausmodell mit einem schweren kardialen Alterungsphänotyp charakterisiert, um die Rolle der Autophagie für die kontraktile Dysfunktion während des Alterns zu analysieren. Darüber hinaus wurde ein Protokoll zur Bestimmung des systemischen Autophagie-Fluxes erstellt, der als potenzieller Marker für kardiale Autophagie und Alterung dienen soll.
Um ein Modell für die kardiale Alterung zu definieren, wurde die Herzstruktur und -funktion in zwei häufig verwendeten C57BL/6J (B6J) Maussubstämmen, B6JRj (vertrieben von Janvier) und B6JCrl (vertrieben von Charles River), untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass in beiden Substämmen die Herzfibrose mit dem Alter zunahm. Im Gegensatz zu B6JCrl Mäusen entwickelten B6JRj Mäuse jedoch mit zunehmendem Alter eine kardiale Hypertrophie sowie eine kontraktile Dysfunktion des gesamten Herzens und der Kardiomyozyten. Daher stellen B6JRj Mäuse ein geeignetes Modell für altersbedingte systolische Dysfunktion dar, die auf Einzelzellebene erhalten bleibt.
Als mögliche Ursache für diese altersbedingte Abnahme der Herzfunktion wurde die Rolle der Autophagie untersucht. Eine beeinträchtigte Proteolyse im Alter führt zur Anhäufung von Proteinaggregaten, die in Kardiomyozyten von alten B6JRj-Mäusen gemessen wurde. Die In-vitro-Behandlung junger Kardiomyozyten mit dem altersassoziierten Proteinaggregat Lipofuszin führte zu einer Verringerung der Autophagie und der Kontraktion. Die Induktion der Autophagie durch Rapamycin in Lipofuscin-behandelten Kardiomyozyten schwächte die beeinträchtigte Kontraktion ab, was die Rolle der Autophagie für die Kontraktion unterstreicht. Die Behandlung mit Inhibitoren verschiedener Phasen der Autophagie zeigte, dass die Hem-mung der späten, nicht aber der frühen Phase die Kontraktionsamplitude der Kardiomyozyten innerhalb von 24 Stunden verringerte. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass eine Abnahme der Autophagie in der späten Phase, die durch Proteinaggregate angetrieben werden kann, ein Grund für die altersbedingte Beeinträchtigung der Kardiomyozytenkontraktion sein könnte.
Um altersassoziierte Veränderungen des Autophagie-Fluxes in vivo zu messen, wurde ein Protokoll zur Bestimmung des systemischen Fluxes in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) etabliert. Das Protokoll wurde für murine und humane PBMCs erstellt; der Effekt des Alterns wurden in murinen PBMCs beider Substämme analysiert. PBMCs wurden mittels Dichtegradientenzentrifugation isoliert und für 2 Stunden in ihrem jeweiligen Plasma mit einem lysosomalen Inhibitor behandelt, um den Autophagie-Flux zu messen. Die Verringerung der lysosomalen Aktivität und die Akkumulation autophagischer Proteine bestätigten die Wirkung des Inhibitors. Interessanterweise war der Autophagie-Flux in PBMCs von alten Mäusen aus beiden Substämmen im Vergleich zu der entsprechenden jungen Gruppe tendenziell erhöht, was darauf hindeutet, dass Altern den Autophagie-Flux in PBMCs und Kardiomyozyten in entgegengesetzter Richtung beeinflusst.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass männliche B6JRj Mäuse ein wertvolles Modell zur Untersuchung des strukturellen Umbaus und der systolischen Dysfunktion im alternden Herzen darstellen. In isolierten Kardiomyozyten konnte gezeigt werden, dass eine verminderte Autophagie zum altersbedingten Kontraktionsverlust beitragen kann. Daher könnten die Induktion der Autophagie und das Verhindern der Ansammlung von Proteinaggregaten Strategien darstellen, um dem altersbedingten Kontraktionsverlust entgegenzuwirken. Zudem zeigte die etablierte Methode, dass der Autophagie-Flux in PBMCs nicht den Flux in Kardiomyozyten spiegelt, was darauf hinweist, dass Autophagie in PBMCs nicht als Marker für kardiale Autophagie verwendet werden kann. Weitere Forschung ist nötig, um den syste-mischen Autophagie-Flux als Marker für Alterung oder altersbedingte Krankheiten zu nutzen
Molecular simulations of nanovesicles with a flip-flopping lipid species
No full textVesicles are spherical membrane-enclosed structures that separate their internal volume from the environment. These structures function as a transportation system within living cells, facilitating movement between organelles and with the environment, including interactions in synapses of the nervous system. In biological systems, vesicle membranes, along with cell membranes and the membranes delineating organelles, are composed of double layers of lipids (lipid bilayers) that form elastic barriers permeable to small neutral and polar molecules. Polymer and lipid vesicles on the nanometer scale are widely used in modern medicine as drug delivery systems, including vaccines. Key physical characteristics of membrane elasticity include the optimal area per lipid, compressibility modulus (the energy required to stretch or compress the membrane per unit of deformation), and bending rigidity. The theory of membrane elasticity has been developed for both planar and curved bilayers, with one intriguing phenomenon that alters bilayer properties being the flip-flop mechanism [1]. This rapid movement of lipids from one bilayer leaflet to another can modify the tension difference between the leaflets and their lipid composition. Both flip-flops and the resultant tension differences can be effectively studied using molecular dynamics simulations, which predict the movement of molecules in a model system based on the principles of classical physics. Vesicles with leaflet tension differences (between the outer and inner leaflets), induced by varying lipid number distribution, can transform into different shapes after deflation [2]. Fast flip-flops have been shown to negate the tension difference in planar bilayers [3]. In our study, we combined two approaches to investigate the impact of fast flip-flops on leaflet tensions in vesicles. The first step of our research involved evaluating the elastic properties of bilayers in vesicles with varying curvature. For the vesicles, we introduced an improved method to calculate leaflet tensions and elastic properties, focusing on changes in volume per lipid. Our findings revealed that the outer leaflet of vesicles is more densely packed and stiffer than the inner leaflet. Subsequently, we introduced fast flip-flopping lipid species into both symmetric and asymmetric planar bilayers (which have different lipid numbers in the leaflets). In the symmetric case, our simulations replicated the results reported in Ref. 3. However, in the asymmetric planar bilayer, flip-flops induced a notable leaflet tension difference. Although the asymmetry in leaflet lipid numbers in vesicles is greater than that in planar bilayers, the flip-flops equilibrate such that the flip-flopping lipid species redistribute almost equally between the leaflets in the bilayer. The results of our study can be used to improve calculations of leaflet-wise elastic properties in bilayers and provide a foundation for a theoretical description of asymmetrical bilayers with fast flip-flops.
[1] Reinhard Lipowsky. Understanding giant vesicles: A theoretical perspective. In R. Dimova and C. Marques, editors, The Giant Vesicle Book, chapter 5, pages 73–168. CRC Press, 2019.
[2] Rikhia Ghosh, Vahid Satarifard, Andrea Grafmüller, and Reinhard Lipowsky. Spherical
nanovesicles transform into a multitude of nonspherical shapes. Nano Letters, 19(11):7703–7711, 2019. PMID: 31556622.
[3] Markus S. Miettinen and Reinhard Lipowsky. Bilayer membranes with frequent flip-flops have tensionless leaflets. Nano Letters, 19(8):5011–5016, 2019. PMID: 31056917.Vesikel sind kugelförmige, membranumschlossene Strukturen, die ihr internes Volumen von der Umgebung trennen. Diese Strukturen werden in lebenden Zellen in einem Transportsystem innerhalb der Zelle, zwischen Organellen und mit der Umgebung sowie anderen Zellen (z. B. in Synapsen des Nervensystems) verwendet. In biologischen Systemen bestehen die Vesikelmembranen, ebenso wie die Zellmembran und die Membranen, die Organellen abgrenzen, aus doppelten Schichten von Lipiden (Doppellipidschichten), die elastische Barrieren bilden, aber durchlässig für kleine neutrale und polare Moleküle sind. Polymer- und Lipidvesikel im Nanometerbereich werden in der modernen Medizin breit als Arzneimittelabgabesysteme, einschließlich der Impfstoffe, eingesetzt. Wichtige physikalische Eigenschaften der Membranelastizität sind die optimale Fläche pro Lipid, der Kompressibilitätsmodul (die Energie, die erforderlich ist, um die Membran pro Einheit der Deformation zu dehnen oder zu komprimieren) und die Biegesteifigkeit. Die Theorie der Membranelastizität wurde sowohl für planare als auch für gekrümmte Doppellipidschichten entwickelt, wobei ein faszinierendes Phänomen, das die Eigenschaften der Doppelschicht verändert, der Flip-Flop-Mechanismus ist [1]. Diese schnelle Bewegung von Lipiden von einer Membranseite zum anderen kann den Spannungsunterschied zwischen den Blättern und die Lipidzusammensetzung der Blätter modifizieren. Sowohl Flip-Flops als auch die resultierenden Spannungsunterschiede können effektiv mithilfe von Molekulardynamik-Simulationen untersucht werden, die die Bewegung von Molekülen in einem Modellsystem unter Verwendung der Annahmen der klassischen Physik vorhersagen. Vesikel mit Spannungsunterschieden zwischen den äußeren und inneren Blättern, die durch Variation der Lipidverteilung induziert werden, verwandeln sich nach der Entleerung in unterschiedliche Formen [2]. Es wurde gezeigt, dass schnelle Flip-Flops den Spannungsunterschied in den planaren Doppellipidschichten aufheben [3]. In unserer Studie kombinierten wir zwei Ansätze, um den Einfluss schneller Flip-Flops auf die laterale Spannung der Lipidschichten in Vesikeln zu untersuchen. Der erste Schritt unserer Studie bestand darin, die elastischen Eigenschaften von Doppelschichten in Vesikeln mit variierender Krümmung zu vergleichen. Für die Vesikel führten wir eine verbesserte Methode zur Berechnung der Spannungen der Lipidschichten und der elastischen Eigenschaften mit Fokus auf die Änderungen des Volumens pro Lipid ein. Unsere Ergebnisse zeigten, dass das äußere Blatt der Vesikel dichter gepackt und steifer ist als das innere Blatt. Anschließend führten wir schnelle flip-floppende Lipidarten in sowohl symmetrische als auch asymmetrische planare Doppelschichten ein (die unterschiedliche Lipidzahlen in den Blättern aufweisen). Im symmetrischen Fall replizierten unsere Simulationen die in Ref. 3 berichteten Ergebnisse. In asymmetrischen planaren Doppelschichten hingegen induzierten Flip-Flops einen bemerkenswerten Spannungsunterschied zwischen den Blättern. Obwohl die Asymmetrie in den Lipidzahlen der Blätter in Vesikeln größer ist als die in planaren Doppelschichten, gleichen die Flip-Flops dies so aus, dass sich die flip-floppenden Lipidarten nahezu gleichmäßig zwischen den Blättern in den Doppelschichten umverteilen. Die Ergebnisse unserer Studie können verwendet werden, um die Berechnungen der blattweisen elastischen Eigenschaften in Doppelschichten zu verbessern und die Grundlage für eine theoretische Beschreibung asymmetrischer Doppelschichten mit schnellen Flip-Flops zu bieten.
[1] Reinhard Lipowsky. Understanding giant vesicles: A theoretical perspective. In R. Dimova and C. Marques, editors, The Giant Vesicle Book, chapter 5, pages 73–168. CRC Press, 2019.
[2] Rikhia Ghosh, Vahid Satarifard, Andrea Grafmüller, and Reinhard Lipowsky. Spherical
nanovesicles transform into a multitude of nonspherical shapes. Nano Letters, 19(11):7703–7711, 2019. PMID: 31556622.
[3] Markus S. Miettinen and Reinhard Lipowsky. Bilayer membranes with frequent flip-flops have tensionless leaflets. Nano Letters, 19(8):5011–5016, 2019. PMID: 31056917
Unsicherheitsvorhersagen für die auf maschinellem Lernen basierende Analyse anomaler Diffusion
No full textIn dieser publikationsbasierten Dissertation wird die Anwendung von sogenanntem Bayesian deep learning, um Unsicherheitsvorhersagen zu der auf maschinellem Lernen basierenden Analyse von anomaler Diffusion hinzuzufügen, untersucht.
Nach einer ausführlichen Einleitung, in welcher der Leser mit den Konzepten der anomalen Diffusion und des maschinellen Lernens vertraut gemacht wird, werden die drei Publikationen, die den Kern dieser Dissertation bilden, präsentiert.
In der ersten Veröffentlichung verwenden wir sogenanntes Stochastic Weight Averaging-Gaussian (SWAG), eine Methode des Bayesian Deep Learnings, um bekannte Lösungen des maschinellen Lernens für die Analyse von anomaler Diffusion um eine Unsicherheitsvorhersage zu erweitern. Wir zeigen, dass diese Methode akkurate Unsicherheiten liefert, ohne dabei die hohe Leistung anderer auf maschinellem Lernen basierender Lösungen zu verlieren. Weiterhin demonstrieren wir in einer ausführlichen Analyse, dass das Vorhersageverhalten der Maschine mit den zu Grunde liegenden Eigenschaften der Diffusionsmodelle verknüpft werden kann.
In der zweiten Publikation geben wir einen Überblick über die aktuellen Fortschritte in Methoden des maschinellen Lernens zur Analyse von anomaler Diffusion. Dies beinhaltet sowohl solche, die auf deep learning beruhen, als auch solche, die auf vorher extrahierten Charakteristika (features) beruhen. Außerdem erweitern wir die Analyse des in unserer ersten Publikation eingeführten Modells, indem wir es auf unterschiedliche Daten außerhalb der Trainingsverteilung testen. Dies beinhaltet zum Beispiel Trajektorien, die durch andere Arten von Störungen verzerrt sind, und Daten, die aus anderen Diffusionsmodellen, welche nicht in den Trainingsdaten enthalten waren, generiert wurden. Zusätzlich vergleichen wir die erreichte Leistung mit derjenigen, die von einem konkurrierenden auf Charakteristika basierenden Modell erreicht wird, und stellen fest, dass in manchen Fällen, wie die einer sogenannten dynamischen Störung (dynamic noise), sich das auf Charakteristika basierende Modell als robuster erweist.
In der dritten Veröffentlichung untersuchen wir die Möglichkeit einer Anwendung von Unsicherheitsvorhersagen, um Änderungspunkte in Diffusionstrajektorien, welche zu zufälligen Zeiten ihr Verhalten ändern, zu bestimmen. Hierfür trainieren wir ein Modell dazu, eine punktweise Vorhersage des anomalen Diffusionsexponenten (ein Parameter, der anomale Diffusion beschreibt) sowie Unsicherheiten in dieser Vorhersage zu geben. Anschließend nutzen wir die damit erhaltenen Zeitreihen von Exponenten und Unsicherheiten um die Änderungspunkte zu ermitteln. Obwohl wir feststellen müssen, dass eine Extraktion der Änderungspunkte aus der Zeitreihe von Unsicherheiten alleine schlechtere Ergebnisse liefert als eine Extraktion aus den Exponenten, sind wir in der Lage zu zeigen, dass ein kombinierter Ansatz, welcher beide Zeitreihen nutzt, die Genauigkeit der Änderungspunktvorhersage erhöht.
Zum Abschluss dieser Dissertation werden die Ergebnisse ausführlich diskutiert und in Zusammenhang mit den derzeitigen und zukünftig erwartbaren Entwicklungen in diesem Bereich der Wissenschaft gebracht.In this work, we study the application of Bayesian deep learning to include uncertainty estimates in machine-learning-based analysis of anomalous diffusion. After a detailed introduction, where the concepts of both anomalous diffusion and machine learning are conveyed to the reader, the three publications, which form the core of this dissertation, are presented.
In the first paper, we utilise a Bayesian deep learning method named \textit{Stochastic Weight Averaging-Gaussian (SWAG)} to extend the machine-learning solution to anomalous diffusion by adding error estimates to the predictions of the machine. We show that this method provides accurate uncertainty estimates, while maintaining the high performance of other machine-learning solutions. Additionally, we demonstrate through a detailed analysis, that the prediction behaviour of the machine can be linked to the properties of the underlying diffusion models.
In the second publication, we provide an overview of the recent advancements in machine-learning methods for anomalous diffusion, covering both feature-based and deep-learning-based models. Additionally, we further analyse the model from our first paper by applying it to different out-of-distribution data, such as trajectories consisting of superpositions, corrupted by a different type of noise, or generated from a diffusion model not covered in the training data. We also compare the performance achieved to that of a feature-based model, discovering that in some cases, such as dynamic noise, feature-based methods prove more robust.
In the third publication, we explore the possibility of applying uncertainty estimates to the extraction of change-points in diffusion trajectories. We train a model to output a point-wise prediction of both the anomalous diffusion exponent and its uncertainty in that prediction. Subsequently, we use the obtained time series of anomalous diffusion exponents and error estimates to extract the change-points. While we find that the uncertainties alone performed worse than a prediction from the anomalous diffusion exponents, we are able to improve the accuracy of the algorithm by combining both time series.
We conclude this dissertation with an extensive discussion of the results in conjunction with an outlook on the current and future developments in this branch of science
Schulpraktische Methoden zur Untersuchung von Mikroplastik im Boden
No full textMikroplastik stellt ein wachsendes Umweltproblem dar. Bislang wurde es vor allem in Gewässern untersucht, während die Belastung von Böden weniger Beachtung findet. Gerade für den schulischen Kontext bietet das Thema jedoch großes Potenzial, um ökologische Zusammenhänge mit einem hohen Lebensweltbezug zu vermitteln.
Ziel dieser Arbeit ist es, das Thema Mikroplastik im Boden für den naturwissenschaftlichen Unterricht didaktisch aufzubereiten. Im Zentrum steht die Planung, Durchführung und Reflexion eines Unterrichtsprojekts für eine 10. Klasse, das exemplarisch zeigt, wie sich komplexe Umweltfragen altersgerecht und experimentell im Schulalltag behandeln lassen.
Methodisch wurden drei Versuche aufbereitet und in einer 10. Klasse durchgeführt: Zunächst wurde eine Bodenfiltration und Dichteseparation sowie ein Nachweisverfahren mittels Fluoreszenzfärbung mit iDye Poly Pink bzw. Nilrot angewandt, um Mikroplastik im Boden zu detektieren. Dafür wurde eine Fluoreszenzbox gebaut. Ein Wurzelversuch wurde zur Untersuchung des Pflanzenwachstums erstellt und ein Kompostversuch zur Analyse der Abbaubarkeit von Verpackungen angewandt.
Die Ergebnisse zeigen, dass alle Versuche prinzipiell umsetzbar sind. Die Lernenden arbeiteten motiviert und engagiert, entwickelten eigene Ideen zur Extraktion von Mikroplastik aus dem Boden und reflektierten kritisch über Fehlerquellen. Damit zeigt sich, dass die Schülerinnen und Schüler eigenständig und aktiviert arbeiteten. Gleichzeitig wurden Grenzen deutlich, etwa durch geringe Standardisierung und enge zeitliche Rahmenbedingungen.
Das Thema eignet sich zur Förderung naturwissenschaftlicher Kompetenzen und zur Bildung für nachhaltige Entwicklung. Zukünftig sollten methodische Verfeinerungen und fachübergreifende Erweiterungen verfolgt werden.Microplastics represent a growing environmental problem. Until now, they have mainly been studied in water bodies, while their impact on soil has received less attention. However, this topic offers great potential for teaching ecological concepts with a high relevance to everyday life, especially in a school context.
The aim of this work is to adapt the topic of microplastics in soil for teaching in science classes. The focus is on planning, implementing, and reflecting a teaching project for a 10th grade class, which exemplifies how complex environmental issues can be addressed in an age-appropriate and experimental way in everyday school life.
Methodologically, three experiments were prepared and carried out in a 10th grade class: Initially, soil filtration and density separation as well as a detection method using fluorescence staining with iDye Poly Pink and Nilrot were applied to detect microplastics in soil. For this purpose, a fluorescence box was built. A root experiment was set up to study plant growth and a compost experiment was used to analyze the degradability of packaging.
The results show that all experiments are implementable. The students were motivated and committed, developed their own ideas for extracting microplastics from the soil, and critically reflected on sources of error. This shows that the students worked independently and engaged. At the same time, limitations became apparent, for example due to low standardization and tight time constraints.
The topic is suitable for promoting scientific skills and education for sustainable development. In future research, methodological refinements and interdisciplinary extensions should be pursued
Data Act und DSGVO
No full textDiese Masterarbeit befasst sich mit dem Verhältnis vom Data Act (DA) und der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO). Beide Verordnungen haben konträre Zielsetzungen, was im Falle einer Verarbeitung personenbezogener Daten zu Unsicherheiten und Konflikten führen kann. Die Arbeit untersucht unter dogmatischer Analyse der einschlägigen Normen und Literatur das Spannungsverhältnis und mögliche Lösungen. Sie zeigt auf, dass die im DA enthaltende Vorrangklausel recht inhaltsleer ist und erörtert, dass bei der Frage nach der datenschutzrechtlichen Verantwortlichkeit Unklarheiten bestehen. Hinsichtlich der Herausforderungen der Datenzugangsrechte aus Art. 4 Abs. 1 und Art. 5 Abs. 1 DA liegt das Augenmerk auf dem Problem einer datenschutzrechtlichen Rechtsgrundlage für die Verarbeitung personenbezogener Daten und die Suche nach einer möglichen Lösung, etwa durch Anonymisierung oder einen Datenvertrag. Ebenso beleuchtet die Arbeit die Bereitstellungspflicht an öffentliche Stellen sowie die Frage nach den behördlichen Strukturen und erkennt auch hier ungeklärte Fragen und Unsicherheiten.This master’s thesis examines the relationship between the Data Act (DA) and the General Data Protection Regulation (GDPR). Both regulations have conflicting objectives, which can lead to uncertainties and conflicts when personal data are processed. The thesis analyses these conflicts and possible solutions through a dogmatic analysis of the relevant norms and literature. It shows that the priority clause contained in the DA is rather meaningless and discusses furthermore the existing uncertainty regarding the data protection responsibility. With regard to the challenges of the data access right under Art. 4 (1) and Art. 5 (1) DA, the focus is on the problem of finding a legal basis under data protection law for the processing of personal data and the search for a possible solution, such as anonymisation or a data contract. The thesis also examines the obligation to provide data to public authorities and the question of the organisational structures of authorities and also identifies unresolved questions and uncertainties in this area
Psycholinguistic Studies on 'Gender-Fair Language'
No full textDie vorliegende Masterarbeit stellt eine kritische Metaanalyse psycholinguistischer Studien zur sogenannten gendergerechten Sprache dar. Das Arbeitskorpus umfasst 40 Studien bzw. 69 Experimente zum Deutschen und Französischen, die auf ihre Validität und Repräsentativität hin untersucht werden. Die Arbeit widmet sich einerseits den Kriterien des Test- bzw. Studiendesigns (17 Kriterien) und andererseits solchen, die die Soziodemographie der Teilnehmer betreffen (8 Kriterien).
Unter die erstgenannte Kategorie fällt die Frage danach, wie die Forschungsfragen operationalisiert wurden, wobei drei grundlegende Experimenttypen unterschieden werden (assoziationsbasierte Verfahren, namingbasierte sowie ratingbasierte Verfahren).
Unter den Bereich der Soziodemographie fallen z.B. Kriterien wie die Anzahl und das Rekrutierungsverfahren der Teilnehmer, ihr möglicher studentischer Status sowie ihr Alter. Einige der erfassten Kriterien wurden im Anschluss statistisch deskriptiv ausgewertet. Dabei ergaben sich vielfältige Verzerrungen, u.a. hinsichtlich der Homogenität der Teilnehmer (geringe Teilnehmerzahl, junges Alter, oftmals studentischer Status, zu einseitiger Rekrutierungsweg) sowie methodischer Problematiken wie des in den Experimenten häufig mangelnden Kontextes, die im Verlauf der Arbeit aufgezeigt und diskutiert werden.
Weiterhin wurden – in Bezug auf den Experimenttyp – inferenzielle Analysen durchgeführt, um herauszufinden, ob sich manche der Faktoren signifikant in ihrer Verteilung unterscheiden (Alter der Teilnehmer, Anzahl der Teilnehmer, studentischer Status sowie Anzahl an Testitems). Die drei letztgenannten unterscheiden sich dabei signifikant nach Experimenttyp, das Alter der Teilnehmer hingegen nicht. Abschließend werden Empfehlungen für zukünftige Studien gegeben.This master's thesis presents a critical meta-analysis of psycholinguistic studies investigating the impact of so-called gender-fair language (for German and French). The research corpus is constituted of 40 studies (69 experiments), which are examined for their validity and representativeness. On the one hand, criteria related to test and study design are being presented (17 criteria) and, on the other hand, those concerning sociodemographic characteristics of the participants are being analyzed (8 criteria).
The test and study design criteria address the issue about how the research questions were operationalized, resulting in three basic types of conducting experiments: association-based procedures, naming-based procedures and rating-based procedures.
The sociodemographic analysis investigates criteria such as the number of participants, the student status, the age and the recruitment process. Some of the assessed criteria were subsequently analyzed statistically using descriptive methods. The results revealed various biases, including issues related to the homogeneity of participants (small sample sizes, young age of participants, high number of students and recruitment methods that may be too narrow) as well as methodological problems such as the frequent lack of contextual information in the experimental conditions, which are discussed in the thesis. Furthermore, inferential analyses were conducted regarding the experiment type to determine whether some factors differ significantly in their distribution (age of participants, number of participants, student status and number of test items). The latter three factors differ significantly depending on the experiment type, whereas the age of participants does not. Finally, recommendations for future studies are provided
Molekulare Mechanismen von Lebensstilinterventionen: Die Rolle von Picalm in der Insulinsensitivität und Myogenese
No full textObesity and its comorbidities, such as insulin resistance and type 2 diabetes, are major global health concerns. Lifestyle interventions involving dietary restriction and physical activity effectively treat and prevent obesity by enhancing whole-body insulin sensitivity. This thesis explores the molecular mechanisms triggered by intermittent fasting and exercise in white adipose tissue and skeletal muscle of mice, focusing on the role of the newly identified candidate gene Picalm and the contribution of alternative splicing to metabolic improvement in response to the interventions. Picalm (phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein) is a well-described susceptibility gene for Alzheimer's disease involved in clathrin-mediated endocytosis. However, prior to this work, its potential involvement in metabolic processes in mice and human remained largely unexplored.
The first study investigated the role of Picalm in white adipose tissue, focusing on its regulation by epigenetic mechanisms after intermittent fasting and in a mouse model with varying diabetes susceptibility, and its functional significance for adipocyte insulin sensitivity. Elevated adipose tissue Picalm expression was observed in obese and diabetes-prone mice and increased with progression from insulin resistance to hyperglycemia, while intermittent fasting reduced its levels. In humans, higher adipose Picalm abundance was associated with obesity and lower expression post bariatric surgery correlated with improved weight loss outcomes. Functional studies in 3T3-L1 adipocytes showed that Picalm acts as a negative regulator of insulin signaling - its knockdown enhanced insulin-stimulated phosphorylation of Akt and Tbc1d4, as well as GLUT4 translocation. These findings suggest that Picalm contributes to insulin resistance under obese conditions and that its expression can be modified by lifestyle changes and weight loss.
The role of Picalm in skeletal muscle was further explored in the second study, with a focus on its regulation by intermittent fasting and exercise, and its involvement in muscle cell differentiation. Picalm emerged as one of five genes consistently upregulated in response to both interventions in mice, a finding validated in a human exercise cohort. Functional characterization in C2C12 myoblasts revealed that while insulin signaling was unaffected after Picalm knockdown, myogenesis was significantly impaired. This was associated with disturbed cellular sorting dynamics, particularly an increase in plasma membrane abundance of over 100 proteins mainly implicated in vesicular trafficking and cytoskeleton remodeling. The myogenesis defect was linked to disrupted actin dynamics, which could be rescued by treatment with the actin polymerization agent Jasplakinolide. These results suggest that Picalm contributes to muscle maintenance under lifestyle interventions, potentially supporting systemic insulin sensitivity.
The third study explored the role of alternative splicing changes in lifestyle-induced metabolic adaptations through bioinformatic analysis of RNA sequencing data. Splicing patterns in both muscle and adipose tissue responded to time-restricted feeding, alternative-day fasting and exercise training, although to a low extent. Each intervention affected splicing in up to 90 genes per tissue, including diabetes-related GWAS genes and contributed to the regulation of genes which directly correlated with phenotypic parameters. Despite these significant changes, little overlap was observed between the intervention-specific effects, indicating that splicing is regulated in a tissue-specific manner in response to interventions.
Together, these findings provide valuable insights into the cellular mechanisms by which lifestyle interventions protect against insulin resistance and identify Picalm as a novel, tissue-specific regulator of systemic insulin sensitivity.Übergewicht und damit einhergehende Folgeerscheinungen wie Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes stellen weltweit ein großes Gesundheitsrisiko dar. Lebensstilinterventionen auf Basis von Ernährung und körperlicher Aktivität sind entscheidend für die Prävention und Behandlung von Adipositas und können wesentlich zur Erhaltung und Verbesserung der Insulinsensitivität beitragen. Diese Dissertation untersucht die molekularen Mechanismen, die durch intermittierendes Fasten und Ausdauertraining im Fett- und Muskelgewebe von Mäusen ausgelöst werden. Die Untersuchungen fokussieren sich dabei auf die Rolle des neue Kandidatengens Picalm sowie auf Veränderungen im alternativen Spleißen im Kontext metabolischer Effekte. Picalm (phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein) ist an der Clathrin-vermittelten Endozytose beteiligt und als Risikogen für die Alzheimer-Krankheit bekannt. Sein Einfluss auf die metabolische Gesundheit war jedoch vor den hier durchgeführten Untersuchungen weitgehend unerforscht.
Die erste Studie untersuchte die Rolle von Picalm im weißen Fettgewebe, insbesondere im Hinblick auf epigenetische Veränderungen durch intermittierendes Fasten und bei Mäusen mit unterschiedlicher Diabetesanfälligkeit. Zudem wurde ein möglicher funktioneller Zusammenhang zwischen der Picalm-Expression und der Insulinsensitivität in Adipozyten analysiert. Es zeigte sich, dass Picalm im Fettgewebe adipöser und diabetesanfälliger Mäuse verstärkt exprimiert wird und im Verlauf von Insulinresistenz und Hyperglykämie weiter ansteigt. Intermittierendes Fasten führte hingegen zu einer Reduktion der Picalm-mRNA Menge. Dieser Zusammenhang ließ sich auch beim Menschen bestätigen. Eine niedrigere Picalm-Expression nach einer bariatrischen Operation war mit einer stärkeren Gewichtsabnahme assoziiert. Funktionelle Studien an reifen 3T3-L1 Adipozyten zeigten, dass Picalm als negativer Regulator des Insulinsignalwegs wirkt: Ein Knockdown verstärkte die insulinvermittelte Phosphorylierung von Akt und Tbc1d4 und steigerte die GLUT4-Translokation. Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Picalm eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Insulinresistenz spielt und durch Lebensstilmaßnahmen gezielt beeinflusst werden kann.
In der zweiten Studie wurde die Rolle von Picalm in der Skelettmuskulatur als Antwort auf intermittierendes Fasten und nach körperlicher Betätigung untersucht und seine Funktion bei der Muskelzelldifferenzierung charakterisiert. Picalm wurde als eines von fünf Genen identifiziert, deren Expression sowohl durch intermittierendes Fasten als auch durch körperliches Training bei Mäusen erhöht war - ein Effekt, der in einer menschlichen Trainingskohorte bestätigt werden konnte. Funktionelle Analysen in C2C12-Myoblasten zeigten, dass Picalm zwar keinen Einfluss auf die Insulinsensitivität hatte, jedoch essenziell für die Myogenese war: Ein Knockdown führte zu Störungen in der subzellulären Proteinverteilung und zu einer Anreicherung von über 100 Membranproteinen, die mit vesikulärem Transport und Zytoskelettdynamik assoziiert sind. Die dadurch beeinträchtigte Aktin-Remodellierung konnte durch Jasplakinolid, welches die Aktin-Polymerisierung fördert, wiederhergestellt werden. Die Steigerung der Picalm Expression in der Skelettmuskulatur könnte somit ein wichtiger Mechanismus zur Erhaltung der Muskelmasse und zur Unterstützung der systemischen Insulinsensitivität im Rahmen von Lebensstilinterventionen sein.
Die dritte Studie untersuchte mittels bioinformatischer Analyse von RNA-Sequenzierungsdaten die Rolle alternativer Spleißvorgänge im Kontext der genannten Lebensstilinterventionen. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Spleißmuster von Fett- und Muskelgewebe durch intermittierendes Fasten und Ausdauertraining beeinflusst werden, wenn auch im begrenzten Umfang. Diese milden, aber signifikanten Veränderungen betrafen bis zu 90 Gene pro Intervention und Gewebe, darunter auch bekannte Diabetes-assoziierte Gene. Zudem trug das veränderte Spleißen zur Regulation von Genen bei, deren Expression direkt mit phänotypischen Parametern korrelierte. Allerdings wurden nur geringe Überschneidungen zwischen den interventionsspezifischen Anpassungen der Spleißmuster beobachtet, was vermuten lässt, dass durch Interventionen ausgelöste Veränderungen des Spleißens gewebsspezifisch erfolgen.
Insgesamt liefert diese Arbeit neue Einblicke in die molekularen Wirkmechanismen von Lebensstilinterventionen und identifiziert Picalm als gewebespezifischen Regulator der Insulinsensitivität und metabolischen Gesundheit