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The Role of NFI-A in Hematopoietic Lineage Specification and Differentiation
No full textHematopoietic lineage commitment and differentiation is governed largely by a
selective combination of transcription factors (TFs). The TF Nuclear Factor I-A (NFI-A) is a member of the NFI TF family that are known for their positive and negative transcriptional regulatory roles in a cell type and promoter specific context. NFI-A has a major role in brain
development, and shows a unique pattern of expression in the developing mouse embryo.
NFI-A was previously noted by our group as a relevant target of the myeloid regulator
microRNA-223, whereas nothing is known on its role in normal human erythrogranulopoiesis.
Here we have identified NFI-A as being necessary for directing hematopoietic
progenitors (HPCs) to the erythroid (E) or granulocytic (G) lineage. In cord blood CD34+
HPCs placed in hematopoietic unilineage culture differentiation systems, we demonstrated a
lineage specific expression pattern of NFI-A: during E differentiation it is strongly
upregulated whereas during G differentiation is markedly downregulated. Using lentiviral
vectors encoding NFI-A and siNFI-A for expression in myeloid cell lines and in CD34+
HPCs, we showed that NFI-A is required for E differentiation and its overexpression
enhances E differentiation under suboptimal erythropoietin concentrations. Conversely, the
silencing of NFI-A during unilineage G differentiation is required as its overexpression blocks
G differentiation. Using an (E+G) bilineage culture system exogenous manipulation of NFI-A
was found to direct HPCs to the E or G fate. Finally, a dual and opposite transcriptional action
of NFI-A was identified by activating the β-globin promoter and repressing G-CSF receptor
expression. Our current microarray based studies implicate NFI-A in upregulating a subset of
erythroid genes in CD34+ transduced HPCs (related to globin and heme biosynthesis and
important erythrocyte membrane structural proteins). Ongoing characterization of NFI-A
during hematopoietic ontogeny in the mouse implicates it in possibly having a role in
primitive erythropoiesis and future studies using NFI-A-/- mice in combination with lentiviral
technology will allow a deep examination of NFI-A function during both primitive and
definitive embryonic hematopoiesis. Our data indicating the necessity of proper levels of NFIA
during hematopoietic differentiation of erythroid and granulocytic compartments indicates
that NFI-A could be involved in the pathogenesis of haematological diseases further
underlying its importance in hematopoietic development
NUOVI TRATTAMENTI PER IL DOLORE INFIAMMATORIO E NEUROPATICO
No full textNew treatments for neuropathic pain
Stefano Cobianchi, Institute of Neuroscience, CNR, Rome (Italy).
Experiment 1: Botulinum neurotoxins.
Aim. Botulinum neurotoxins have been successfully used in clinical practice for the treatment of dystonias and a number of syndromes associated to hyperfunctioning of cholinergic terminals. Recent data support the use of Botulinum neurotoxins (BoNTs) as new therapeutic agents in pain relief. It has been demonstrated that the Botulinum neurotoxin serotype-A is able to induce analgesia in inflammatory pain conditions (1). In this study we investigated the effects of two different serotypes, A and B (BoNT/A and BoNT/B), in the development and recovering from neuropathic pain in mice subjected to the sciatic nerve ligation (Chronic Constriction Injury, Bennett and Xie model) (2, 3).
Methods. Mice were subcutaneously injected into the plantar surface of both hindpaws either with BoNT/A (two doses: 7.5 or 15 pg/paw), BoNT/B (3.75 pg/paw) or saline, on different days before and after CCI. The temporal trend of neuropathy over a long time interval (80 days) was analyzed measuring the mechanical allodynic response to the Dynamic Aesthesiometer Test. Functional recovery of the injured paw was followed examining the mice walking pattern, measured by the Sciatic Static Index (SSI) (4), as well as by the weight bearing (Incapacitance test).
Results. Remarkably, a single administration of BoNT/A, but not BoNT/B, was sufficient to induce antiallodynic effects starting from the day after the injection. The effect was dose-dependent and lasted for at least 3 weeks. The administration of BoNT/A before the CCI was ineffective. Furthermore, BoNT/A injection accelerated the functional recovery, enhancing the SSI scores and restoring the normal weight bearing.
Conclusion. This result is particularly relevant since neuropathic pain is poorly treated by current drug therapies. The different modulatory action of the two botulinum serotypes is an important and useful result to take into account for both the study and the comprehension of the mechanisms involved in their action and for the use of the BoNTs in the clinical practice.
Experiment 2: Treadmill locomotion.
Aim. Treadmill locomotion is widely used for physical rehabilitative therapy. Although several studies demonstrate the positive effects of treadmill running on the functional recovery after a peripheral nerve injury (5, 6, 7), the effects on pain symptoms have not been investigated. In this study we analyzed which treadmill protocol could be effective both on functional recovery and on alleviation of neuropathic pain symptoms.
Methods. The CCI model was used to induce neuropathy in mice. We measured the onset of mechanical allodynia in mice undergoing short- (1 week) or long-lasting (8 weeks) daily sessions of treadmill exercise. Functional recovery of the injured paw was examined by analyzing weight bearing of hind limb, walking track analysis and SSI. Behavioural data were correlated with data deriving from immunofluorescence staining for markers of cellular proliferation (Cdc2, GAP-43) in injured nerves and of activated glial cells (Cd11b, GFAP) in lumbar spinal cord.
Results. An early mild and short-lasting treadmill exercise was effective in counteracting the development of mechanical allodynia induced by CCI and to speed up the functional recovery of injured paw, as demonstrated by the normalization of the weight bearing and of walking pattern of mice. On the contrary, long-lasting treadmill exercise did not show substantial beneficial effects compared to animals that were not subjected to treadmill. Behavioural data strongly correlated with nerve regeneration immunofluorescence markers. Only the short-lasting treadmill exercise was coupled, with an increased expression in injured sciatic nerves of Cdc2 and GAP-43. In the same mice, a reduced expression of Cd11b and GFAP-labeled glial cells was also observed in the lumbar spinal cord.
Conclusion. Results show that only an immediate short-lasting exercise induces pain relief, stimulates nerve regeneration, and speeds up the complete functional recovery. When prolonged for more than a week, treadmill exercise can have deleterious effects after peripheral nerve injury.
Supported by research grants FISR-CNR Neurobiotecnologia 2003 and FILAS Regione Lazio (Italy).
References
(1) Luvisetto S, Marinelli S, Lucchetti F, Marchi F, Cobianchi S, Rossetto O, Montecucco C, Pavone F, 2006. Botulinum neurotoxins and formalin-induced pain: central vs. peripheral effects in mice. Brain Res 1082:124.
(2) Bennet GJ, Xie YK,1988. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 33:87-107.
(3) Luvisetto S, Marinelli S, Cobianchi S and Pavone F, 2007. Anti-allodynic efficacy of Botulinum neurotoxin A in a model of neuropathic pain. Neurosci 145:1-4.
(4) Baptista AF, de Souza Gomes JR, Oliveira JT, Santos SMG, Vannier-Santos MA, Martinez AMB, 2007. A new approach to assess function after sciatic nerve lesion in the mouse – Adaptation of the sciatic static index. J Neurosci Meth 161:259-264.
(5) Marqueste T, Alliez JR, Alluin O, Jammes Y, Decherchi P, 2004. Neuromuscular rehabilitation by treadmill running or electrical stimulation after peripheral nerve injury and repair. J Appl Physiol 96:1988-1995.
(6) Sabatier MJ, Redmon N, Schwartz G, English AW, 2008. Treadmill training promotes axon regeneration in injured peripheral nerves. Exp Neurol 211:489-493.
(7) Seo TB, Han IS, Yoon JH, Hong KE, Yoon SJ, Namgung U, 2006. Involvement of Cdc2 in axonal regeneration enhanced by exercise training in rats. Med Sci Sports Exerc 38:1267-1276
LOCALIZZAZIONE E RUOLO DI FATTORI CHE INTERVENGONO NELLA PROLIFERAZIONE DELL'EPITELIO BILIARE E RELAZIONI CON LE CARATTERISTICHE ULTRASTRUTTURALI NEL FEGATO NORMALE E POLICISTICO
No full textAdolfo Francesco Attili, Maurizio Ripani, Adriano De Santi
Correlati psicofisiologici delle Differenze Individuali nei Sistemi di Attivazione e Inibizione Comportamentale: un test della Teoria della Sensibilità al Rinforzo
No full textThis study was supported by a grant (PRIN 2006110284_002)from the MIUR (Ministero dell’Istruzione, dell’Università e della
Ricerca) and ‘‘La Sapienza” University of Rome project no. C26F06MW7H to A.A
The effects of oleylethanolamide on feeding behavior involve hypothalamic oxytocin neurons
No full textIndirizzi per una possibile gestione delle attività incompatibili
No full textOggetto della ricerca è l’eliminazione delle attività incompatibili presenti nelle aree protette in ambito urbano o metropolitano, perseguibile tramite il loro trasferimento, pianificato e governato dal soggetto pubblico, precisando che per incompatibilità si intende quella che viene esplicitamente riconosciuta dall’Amministrazione e/o dagli Enti gestori e determinata dagli strumenti urbanistici, senza entrare nel merito della valutazione che sta alla base di tale riconoscimento e dichiarazione.
Obiettivo della tesi è stato quello di ipotizzare un percorso praticabile per le PA, basato sulla convergenza di strategie urbanistiche ed economiche. I diversi strumenti - urbanistici e non - e modalità, vengono proposti in una “combinazione” innovativa ma strettamente legata alle possibilità offerte dalla disciplina urbanistica, alla luce delle rilevanti novità giuridiche in campo di tutela paesaggistica e ambientale.
La tesi è articolata in due parti distinte: nella prima si definiscono il tema di ricerca e le problematiche ad esso connesse, analizzando le possibilità di intervento finora attuate e i loro limiti; nella seconda viene proposta la strategia di intervento e ne vengono esaminate le componenti normativo- giuridiche, economiche e sociali.
Valutando le diverse possibilità in mano alla Pubblica Amministrazione per intervenire nelle aree protette al fine di eliminare le attività incompatibili, si delineano in modo spiccato le difficoltà che caratterizzano questo tipo di manovre, nonostante a volte le normative prefigurino scenari diversi e meno complessi di quanto siano nella realtà. Le grandi problematicità riscontrate sono da imputarsi principalmente a fattori di tipo economico, di coordinamento istituzionale, di natura procedurale- normativa e organizzativa.
È importante sottolineare che le possibilità di gestione delle attività incompatibili interne alle aree protette non sono state mai oggetto di un’indagine sistematica e organica, nonostante la presenza rilevante della problematica sul territorio; le soluzioni concrete attuate sul territorio – piuttosto rare - rispecchiano questa mancanza di sistematicità tanto nell’analisi quanto nella scelta delle modalità operative, che solitamente funzionano sulla base del singolo caso.
Intento della tesi è proporre nuove ipotesi per la fattibilità delle operazioni di riqualificazione ambientale e paesaggistica basate sull’eliminazione delle attività dichiarate incompatibili. Se considerare la tematica del tutto nuova nel panorama disciplinare è forse eccessivo, poiché in diverse realtà territoriali viene segnalata la presenza di attività e opere non compatibili con le aree protette e diverse leggi regionali ne danno riscontro, certamente innovativo è l’approccio proposto, che riconosce alla tematica una sua autonomia disciplinare. Il soggetto affrontato è infatti di grande rilevanza e necessita di una trattazione non solo teorica ma anche e soprattutto operativa specificamente disegnata per esso, a partire proprio dagli aspetti unici che questo tipo di conflitti mette in gioco.
Non essendovi studi specifici, la costruzione della strategia che propongo è stata effettuata mettendo a sistema diversi aspetti. Da un lato l’analisi della problematica è stata fatta “sul campo”, tramite il lavoro di consulenza professionale da me svolto per la delocalizzazione delle attività site nel Parco Regionale dell’Appia Antica a Roma. La possibilità di verificare direttamente le maggiori difficoltà operative con cui debbono confrontarsi le Amministrazioni nel gestire l‘eliminazione delle attività incompatibili, ha costituito un serbatoio di esperienza indispensabile per mettere correttamente a fuoco anche le possibili soluzioni da proporre. D’altra parte le osservazioni desunte dalla pratica sono state spostare su un livello più teorico e generale. Posto che non vi sono stati che pochissimi esempi di risoluzione operativa della problematica – in particolar modo mi riferisco al caso di Montebelluna e al PAN Borsacchio – la ricerca ha proceduto secondo le linee indicate a seguire. È stata mia cura analizzare come altre realtà italiane o europee si confrontassero con due tematiche: il trasferimento di attività non compatibili con gli obiettivi pubblici, ancorché non localizzate in aree protette, e la gestione/acquisizione di porzioni di aree protette che correvano il rischio di essere edificate tramite il trasferimento di diritti edificatori ancora non esercitati. A partire da esse ho lavorato con una procedura che funzionasse “per esclusione” per verificarne l’applicabilità all’oggetto della ricerca. Per la prima tematica le metodologie operative utilizzate sono state cioè confrontate con gli elementi tipici di un’area protetta e con le limitazioni che essa impone per la sua stessa natura di pregio. Per la seconda tematica le metodologie sono state confrontate con le ulteriori problematiche sociali ed economiche esistenti nel caso di diritti edificatori esercitati, attività realizzate e operanti nel territorio.
La conclusione di questa prima fase è stata da un lato la necessità di mettere a sistema tutela e valorizzazione – non impossibile, come dimostrato tramite alcuni casi studio – dall’altro l’opportunità di operare con meccanismi consensuali al fine di tutelare non soltanto l’area protetta ma anche gli aspetti sociali e occupazionali.
Una volta stabiliti questi caratteri indispensabili, propri di una procedura operante in aree di pregio naturalistico – ambientale e con diritti di privati già ampiamente consolidati, ho aperto un confronto con le potenzialità offerte dalle innovazioni in campo giuridico – normativo e con le applicazioni in campo ambientale di alcuni principi economici che sono alla base del successo di altri tipi di strumenti di riqualificazione urbana. Per il raggiungimento dell’obiettivo hanno quindi giocato un ruolo fondamentale le innovazioni in materia di beni culturali e del paesaggio offerte dal nuovo Codice e gli studi di economia ambientale. Queste sono state confrontate con le limitazioni e i caratteri specifici dell’oggetto della ricerca, al fine di verificarne le possibili applicazioni. I principali elementi di novità che vengono avanzati nella trattazione riguardano infatti l’approccio complessivo che mette a sistema più strumenti e discipline per controllare e gestire il problema delle attività incompatibili.
In primo luogo, secondo la proposta che avanzo in questa tesi, il piano paesaggistico, con i suoi contenuti rafforzati e innovati dal Codice Urbani, costituisce l’elemento di riferimento che ha il compito di recepire e organizzare ad una scala metropolitana o regionale la strategia nel suo complesso. Esso può infatti indicare quei progetti prioritari e divenire in tal modo la cornice strategica e l’atto di indirizzo per le delocalizzazioni e le riqualificazioni. Deve però coordinarsi con strumenti in grado di avere una operatività reale sul territorio, sia per poter agire in modo efficace dal punto di vista ricognitivo nell’individuazione degli elementi da trasferire, sia per poter operare dal punto di vista attuativo. A tal fine diviene indispensabile il coordinamento con un piano che abbia valenza urbanistica, piano dell’area protetta o piano urbanistico generale che sia. In altre parole è fondamentale che vi sia una convergenza di obiettivi tra i vari soggetti pubblici che hanno i poteri politici ed economici per poter intervenire sul territorio trasformandolo e riqualificandolo. La cooperazione e il dialogo tra gli Enti che sono a vario titolo coinvolti nella tematica, e la conseguente coerenza tra gli strumenti urbanistici che disciplinano il territorio, è indispensabile per ambire ad una reale efficacia.
L’altro elemento forte su cui si basa la strategia che avanzo nella tesi risiede nella profonda convinzione della necessità di integrare contributi delle discipline economiche all’interno degli strumenti di pianificazione urbanistica, a partire dalla loro fase di ideazione- redazione. Solo la valutazione preliminare degli aspetti economici e finanziari in gioco consente all’Amministrazione Pubblica di governare e pianificare la manovra di trasferimento e acquisizione dei suoli liberati in modo realmente conveniente per la collettività. Gli elementi da considerare sono non soltanto quelli più “tradizionali” relativi alla stima dei costi degli interventi di tutela e riqualificazione dell’area protetta, ma anche quelli relativi alla valutazione economica delle esternalità e degli interessi immobiliari generati. La tesi indaga quegli aspetti di economia ambientale ritenuti basilari per costruire consapevolmente la struttura operativa di riqualificazione. Nel caso di un’area protetta infatti è necessario porre in essere nuove valutazioni e incentivi economici che inducano al trasferimento delle attività incompatibili, poiché la valorizzazione fondiaria normalmente utilizzata nelle politiche di riqualificazione urbana non può coesistere con le necessità di tutela proprie di un’area di pregio riconosciuto. L’elemento di innovazione che propongo di inserire all’interno degli strumenti urbanistici è la considerazione del valore edonico e della rendita posizionale da esso generata.
Certamente questo aspetto, di grande interesse dal punto di vista applicativo, richiede una struttura tecnica in grado di interpretare e gestire in modo diverso il territorio. Gli Enti pubblici dovrebbero a tal fine, almeno in fase di redazione degli strumenti, formare e inserire in organico personale in grado di esaminare e proporre approcci multidisciplinari e che possieda elevate capacità gestionali.
Per ciò che attiene il nuovo ruolo delle aree protette, che vedono passare il loro status da elemento da tutelare ad elemento che costituisce patrimonio collettivo e risorsa comunitaria, credo si tratti di un processo di trasformazione più ampio, già in essere nella nostra società, anche se i risultati in termini di approccio debbono ancora svilupparsi. Resta comunque di grande importanza il riconoscimento del valore collettivo del bene “ambiente e paesaggio” e questo richiede di porre la massima attenzione in fase di comunicazione e partecipazione per tutto ciò che attiene le trasformazioni nelle aree protette.
La modalità di attuazione proposta si inserisce appieno nel dibattito sul trasferimento dei diritti edificatori che attraversa la disciplina urbanistica ormai da alcuni anni, e ne propone un’applicazione finalizzata alla riqualificazione ambientale. Rispetto alle fattispecie più indagate e approfondite, il caso oggetto di tesi si differenzia poiché i diritti edificatori sono già stati esercitati e questo pone in essere alcune problematiche specifiche, che rendono l’intera fattibilità più complessa. Infatti, se da un lato la manovra urbanistica di trasferimento potrà utilizzare quelle procedure “compensative” già ampiamente sperimentate – soprattutto in alcune regioni – e sulle quali ci si confronta da diversi anni, dall’altro ritengo vi siano alcune peculiarità specifiche che non possono essere trascurate.
Affinché vi sia la possibilità di realizzare l’eliminazione delle attività incompatibili e l’acquisizione delle aree interessate al patrimonio pubblico è infatti necessario che l’operazione nel suo insieme sia conveniente anche per il privato. Tale convenienza è basata su un’attenta ponderazione del valore economico dell’operazione nel suo complesso e, nel caso di attività incompatibili in un’area protetta, non credo si possa prescindere dai valori edonici incorporati dall’attività svolta, né dai costi di dismissione dell’attività, sospensione e trasferimento, nonché eventuale bonifica dell’area ceduta. Tutti questi elementi devono essere valutati per la loro incidenza economica al fine di determinare non soltanto una permuta congrua, ma anche una localizzazione adeguata in termini di rendita posizionale. Rivestono inoltre non poca rilevanza le problematiche sociali, soprattutto in termini occupazionali. Questo ultimo aspetto, assieme alle valutazione delle difficoltà finanziarie in cui versano le amministrazioni, è fra quelli che mi hanno più fortemente indirizzata verso la creazione di una proposta che preveda una partecipazione alla manovra di trasferimento da parte delle aziende coinvolte spontanea e non coatta. Quindi, secondo l’ipotesi sviluppata, la partecipazione diviene legata alla capacità della Pubblica Amministrazione di renderla appetibile, incentivandola dal punto di vista economico e giuridico. Gli obiettivi che l’Amministrazione raggiunge in termini di liberazione e acquisizione dipendono dunque in certa misura dall’abilità dell’Amministrazione stessa nel costruire un percorso condiviso e conveniente; percorso del quale in questa tesi cerco di fissare alcuni elementi irrinunciabili.
Indubbiamente l’elevata complessità del procedimento, ove non venga accuratamente controllata e gestita dal soggetto pubblico, rischia di comprometterne la fattibilità. Proprio per questo motivo ritengo sia indispensabile una regia d’insieme in grado di controllare le trasformazioni nel loro complesso, che indirizzi la strategia e ne verifichi in modo puntuale la coerenza, controllando che la flessibilità necessaria in questo tipo di operazioni non vada in alcun modo a compromettere gli obiettivi o la positività del bilancio dei risultati per la collettività