KeiO Academic Resource Archive

クリウ, アヤ

Kuriu, Aya

栗生, 彩

別表５ 
  (3) 
 主 論 文 要 旨 No.1     
報告番号 甲 乙 第      号 氏 名 栗生 彩 
 
主論文題名： 
新規サバイビン発現抑制剤 YM155の抗腫瘍作用および PETイメージングの有用性に関
する非臨床研究 
 
【研究の背景および目的】 
サバイビンは多くのがん細胞で過剰発現が確認されており、がん細胞におけるアポトーシス制御因子と
して、サバイビン発現量が、がんの悪性度や予後と相関することを示す報告がされている。一部の正常組
織を除いて、正常組織での発現は認められないことから、がん治療の有望なターゲットとして考えられて
いる。YM155はアステラス製薬株式会社で創製されたサバイビン発現抑制薬である。第一章の研究では、
ヒトB細胞由来非ホジキンリンパ腫（NHL）細胞移植ヌードマウスモデルを用いて、YM155単剤の有効
性を検討した。また、リツキシマブおよびリツキシマブを含む療法との併用が各種NHLにおける治療戦
略から重要とされていることから、リツキシマブとYM155との併用効果についても検討した。第二章の
研究では、NHLの診断、治療に有用とされている、positron emission tomography（PET）イメージングの有
用性を検討する目的で、YM155 とリツキシマブを併用投与した時の抗腫瘍作用の早期検出の可能性を検
討した。さらにYM155の感受性を規定する因子として細胞内へのYM155取り込み量と増殖阻害活性の
関係を検討し、11C-YM155のマイクロドージングによる腫瘍内移行性のPETイメージングによりYM155
の感受性を予測可能であるか、各種ヒト腫瘍移植マウスモデルを用いて検討した。 
【方法】 
in vivo抗腫瘍効果評価 
ヒトNHL細胞懸濁液を作成し、BALB/c nu/nu ヌードマウスの背部皮下に移植した。腫瘍形成後、YM155
は浸透圧ポンプにより7日間皮下持続投与、リツキシマブは静脈内投与した。経時的に腫瘍体積と体重測
定を実施した。延命効果の検討はSCIDマウスを用いて生存を指標として解析した。 
Survivin発現抑制作用および細胞死誘導作用の組織化学的解析 
経時的に採取した腫瘍サンプルを 4%パラホルムアルデヒド固定し、パラフィン包埋、薄切、キシレンに
よる脱パラフィン後各種染色に供した。腫瘍内のサバイビン発現は、自社サバイビン抗体を用い、DAB
で発色、ヘマトキシリンで後染色し評価した。細胞増殖は Ki-67 染色、細胞死（アポトーシス）は
TdT-mediated dUTP nick end labeling (TUNEL) 染色で評価した。 
PETによる抗腫瘍効果評価 
糖代謝マーカーである［18F］- 2-fluoro- 2 - deoxyglucose（18F-FDG），細胞生存マーカーである 3' -deoxy - 3'
［- 18F］fluorothymidine（18F-FLT）を用いたPET スキャンを実施した。 
YM155による細胞増殖阻害活性と細胞内移行性の検討 
39種類のヒト癌細胞におけるYM155の細胞内濃度はLC–MS/MSを用いて測定し、in vitro増殖阻害活性
との相関性を評価した。 
 
別表５ 
  (3) 
 主 論 文 要 旨 No.2    
PETを用いた 11C-YM155の腫瘍移行性検討 
YM155感受性および非感受性のヒト癌細胞をそれぞれ移植したマウスモデルおける 11C-YM155の腫瘍移
行性をPETで測定した。 
【結果】 
第一章 YM155 の単剤およびリツキシマブあるいはリツキシマブを含む療法との併用における
NHLに対する抗腫瘍作用 
1. YM155単剤投与による NHL皮下移植マウスモデルにおける抗腫瘍効果 
YM155は、ヒト NHLを移植したマウスモデルにおいて、1および 3 mg/kg/day投与により有
意な腫瘍の退縮を誘導し、3 mg/kg/day投与群においては完全退縮が認められた。 
2. 免疫組織化学的検討 
NHL皮下移植モデルにおいて、YM155の 3 mg/kg/dayを 7日間持続投与した時の腫瘍内のサ
バイビン発現量の変化および細胞死誘導を、免疫組織化学的に検討した。YM155 の抗腫瘍作用
はサバイビン mRNAおよびタンパク発現の有意な抑制を伴うものであった。また、YM155投与
群においては細胞増殖の指標である mitotic index（HE染色）および proliferation index（Ki-67染
色）が有意に減少し、アポトーシス細胞が増加していることが示された。以上から、YM155 の
NHL における抗腫瘍作用は、サバイビン発現抑制による細胞増殖の停止とアポトーシスの誘導
を伴うものであることが確認された。 
3. YM155複数サイクル投与によるNHL皮下移植および全身播種マウスモデルにおける抗腫瘍効
果 
YM155 (1 mg/kgおよび 3 mg/kg) の 7日間持続投与 14日間休薬を 1サイクルとして、複数サ
イクルを投与した結果、各サイクルにおいて腫瘍退縮あるいは腫瘍増殖の抑制が観察された。3 
mg/kg投与においては、その効果は休薬期間中も持続された。全身播種マウスモデルにおいても
YM155 投与によりコントロールあるいはリツキシマブ投与（単独）と比較して有意な生存期間
の延長が観察された。 
4. YM155とリツキシマブの併用投与による NHL皮下移植マウスモデルにおける抗腫瘍効果 
NHL皮下移植マウスモデルにおいて、YM155およびリツキシマブが単剤では有意な腫瘍増殖
抑制効果を示さない用量で２剤を併用したところ、それぞれの薬剤による抗腫瘍効果の相加を上
回る強い腫瘍退縮が観察された。同様に全身播種モデルにおいても併用により有意な延命期間の
延長が認められた。 
第二章 PETイメージングを用いた早期薬効検出と YM155感受性腫瘍の投与前検出 
1. PETイメージングによるYM155とリツキシマブとの併用効果の早期検出 
NHL皮下移植マウスを用いて、YM155とリツキシマブを併用した時の抗腫瘍効果を 18F-FDG、
および 18F-FLTの腫瘍内における集積を指標に評価した。併用群では早期（投与 3日目）から、
18F-FDGおよび 18F-FLTの有意な集積抑制が観察された。更に Ki-67染色による proliferation index
の解析結果から、18F-FLTの抗腫瘍効果の評価は実際の腫瘍内の細胞増殖の変化を捉えているこ 
 
別表５ 
  (3) 
 主 論 文 要 旨 No.3 
  
とが確認された。 
2. 細胞内のYM155取り込み量と増殖阻害活性の関係 
ヒトがん細胞（39細胞株）における、YM155の細胞内取り込み量とGI50値の相関を検討した結果、GI50
値と細胞内YM155取り込み量に有意な相関（Pearson’s r = -0.5709; P = 0.001）が示された。 
3. 各種YM155感受性および耐性腫瘍に対する 11C-YM155の腫瘍移行性のPETイメージング 
YM155 に感受性を示す癌細胞および YM155 耐性を示す癌細胞を移植したマウスモデルにお
ける 11C-YM155 の腫瘍移行性について PET を用いて検討した結果、YM155 感受性の腫瘍では
11C-YM155の腫瘍移行性が高く、耐性腫瘍では移行性の低い傾向が示された。 
 
【考察】 
第一章の研究から、新規サバイビン発現抑制剤 YM155の NHLに対する単剤およびリツキシマ
ブ併用における抗腫瘍作用が示された。本研究の免疫組織学的検討の結果から、サバイビンの発
現が NHLの増殖進展に寄与しており、YM155の抗腫瘍作用はサバイビンの発現抑制に伴うもの
であることが裏付けられた。本研究において、YM155を複数サイクル投与しても多くのマウス
の bulky mass病変に対し耐性を示すことなく効果を維持し続けること、全身播種マウスモデルに
おいても延命効果を示したことから、より臨床病態に近い状況でのがん増殖進展に対する
YM155の有用性が示唆された。また、YM155とリツキシマブとの併用効果が示されたことで、
YM155がリツキシマブの新たな併用薬オプションとなり得ると考えられた。今後、YM155併用
時におけるリツキシマブの各種細胞内の生存シグナルへの影響を検討することで、併用メカニズ
ムを更に解明する必要がある。 
第二章の検討では、18F-FDG-PETおよび 18F-FLT-PET何れにおいても併用効果は投与 3日後か
ら検出され、投与開始早期に抗腫瘍効果を捉える可能性が示唆された。形態情報を提供する CT
とは異なり PETからは機能情報が得られるため、細胞内の代謝活性や細胞生存状況を推し量る
ツールとして早期の治療方針の策定に役立つ可能性が考えられる。次に、YM155の増殖阻害活
性は細胞内への YM155の取り込み量との相関が高いことから、11C-YM155のマイクロドージン
グによる腫瘍内移行性の PETイメージングによる YM155の感受性予測の可能性を検討した。
YM155への感受性が高い腫瘍で 11C-YM155集積が高い傾向が示されたことから、11C-YM155を
用いた PETイメージングが YM155の感受性の予測に有用である可能性が示された。 
 
【結論】 
本研究より、YM155によるサバイビン発現抑制がNHL治療のオプションの一つとなり得ること、
更にYM155の早期薬効検出のモダリティーとしてPETイメージングが有用であることが示され
た。また、YM155の感受性因子として細胞内取り込みの寄与が示されたことにから、11C-YM155
の単回マイクロドージングによる 11C-YM155移行性の PETイメージングにより、感受性の高い
腫瘍を YM155の投与前に検出できる可能性が示された。 
 


Shinki sabaibin hatsugen yokuseizai YM155 no kōshuyō sayō oyobi PET imējingu no yūyōsei ni kansuru hirinshō kenkyū (yōshi)

イシイ, チハル

Ishii, Chiharu

石井, 千晴

 
論文審査の要旨及び担当者 
  No.1 
報告番号 甲 乙 第      号 氏 名 石井 千晴 
論文審査担当者 主 査 政策・メディア研究科委員 兼環境情報学部教授  冨田 勝    
 副 査 政策・メディア研究科委員 兼環境情報学部教授  渡辺 光博 
  政策・メディア研究科委員 兼環境情報学部准教授 荒川 和晴 
  政策・メディア研究科特任准教授         福田 真嗣 
   
学力確認担当者：   
 
（論文審査の要旨） 
 石井千晴君の学位申請論文は「The development and application of metabologenomic analysis for 
the evaluation of intestinal environment」と題され，全5章で構成さている．邦題は「腸内細菌叢お
よび腸内代謝物質の網羅的解析による腸内環境評価法の確立とその応用」である．本研究の主た
る貢献は，次世代シークエンサーによる細菌叢構造解析とキャピラリー電気泳動-飛行時間型質量分
析装置（CE-TOFMS）を用いた代謝物質解析を組み合わせた，新たな腸内環境分析手法の確立を行っ
た点と，その手法を用いてマウスやヒトの腸内環境の評価を行い，腸内細菌叢と代謝物質の関係性や
ヒトの糞便中の代謝物質プロファイルについて新たな知見を得た点である． 
 第1章では，腸内細菌叢研究の歴史や，技術の発展に触れながら，現在までに明らかにされて
きた腸内細菌叢の機能や，腸内代謝物質も含む腸内環境の疾患や健康増進への関与を説明し，人
類の健康を維持する上での腸内細菌叢研究の重要性を示している．さらに，当該分野のさらなる
発展のためには，腸内細菌叢の構造解析に加えて，代謝物質解析などの複数の技術を組み合わせ
たマルチオミクス解析が重要であることを述べ，細菌叢構造解析と代謝物質解析を組み合わせた，
新たな腸内環境分析手法の確立が必要であることを説明している． 
 第2章では，糞便検体から代謝物質を抽出する手法について比較を行った．代謝物質の測定に
はイオン性低分子化合物の網羅的な測定に優れるCE-TOFMSを用いた．同一の糞便検体から8種類
の手法で代謝物質を抽出し，測定したところ，測定された代謝物質の種類や量は抽出に用いる溶媒，
画分，および菌体破砕の有無によって異なり，目的に応じて適切な抽出方法を選択する必要があるこ
とが示唆された．これまでに液体クロマトグラフィー質量分析計やガスクロマトグラフィー質量分析
計を用いた，糞便中代謝物質解析のための抽出条件の比較は報告があったが，CE-TOFMSを用いた糞
便中代謝物質解析のための抽出条件の比較は，非常に新規性が高く，本分野において極めて重要な取
り組みである． 
 第3章では，腸内細菌叢構造解析データと糞便中代謝物質解析データを統合解析する手法「メタボロ
ゲノミクス」を考案した．本手法を用いて，食事の違いがマウスの腸内環境に与える影響を解析した
結果，アメリカ人の食事組成を模倣した餌を摂取したマウスでは，通常の餌を摂取したマウスと比較
して，糞便中の酪酸濃度や，Oscillospira属およびRuminococcus属などの酪酸産生菌の割合が有意に高
かった．また，これらの細菌種の相対存在比と，細菌叢由来の酪酸産生に関与するbutyryl CoA:acetate 
CoA transferaseの推定遺伝子量は，それぞれ酪酸量と正相関を有することが示された． よって本手法
 
論文審査の要旨及び担当者 
  No.2 
は，腸内細菌と代謝物質の相関関係を示すことにより，腸内細菌叢の機能を明らかにするために注目
すべき細菌と代謝物質のペアを絞り込むスクリーニングツールとしての活用が期待される． 
 第4章では，本手法をヒトの腸内環境評価にも適用し，日常的な食事内容の変動と腸内環境の安定性
の関連を解析するために，食事条件が異なる3つの期間における腸内環境を比較した．その結果，ヒト
の腸内細菌叢構造や代謝物質プロファイルは，個人ごとに異なり，多くの場合は日常的な食事変化に
対して安定であることが示唆された．また，食事条件に対する糞便中代謝物質プロファイルの安定性
の低い被験者は，他の被験者よりも腸内細菌叢の多様性指標の1つであるChao1の値が低いことを示し
た．このように本研究で構築したメタボロゲノミクス手法の適用によって，腸内環境を理解するため
の新たな知見を得ることができた．  
  2章から4章で論じられた研究において，請求者はCE-TOFMSを用いた糞便中代謝物質の網羅
的な解析のための手法開発に努め，またそれを用いた腸内細菌叢構造解析データと糞便中代謝物質
解析データを統合解析する手法「メタボロゲノミクス」を考案した．さらにその手法を用いてマウス
やヒトにおける，食事と腸内環境の関係について解析を行い，腸内環境の理解に貢献した．特に2章の
内容は新規性が高いため，特許出願も行った（特願2015-179076）．また，4章の内容は，請求者自身が
研究の企画，発案を行い，被験者からのサンプル採取から実験・解析までの一連の工程を，共同研究
者の協力を仰ぎながら主体的に実施した．このように請求者は，糞便中代謝物質と腸内細菌叢の関
係に関する研究分野において，手法の開発から実際の応用までを一貫して遂行した点が高い評価
に値する． 
  以上により，請求者は今後独立した研究者として新規研究を立案・遂行する能力があると言
える．よって本学位請求論文は博士（政策・メディア）の学位授与の要求水準を満たすものと認
められる． 
 


Chōnai saikinsō oyobi chōnai taisha busshitsu no mōrateki kaiseki ni yoru chōnai kankyō hyōkahō no kakuritsu to sono ōyō

ウエムラ, アヤ

Uemura, Aya

植村, 理

 
論文審査の要旨及び担当者 
  No.1 
報告番号 甲 乙 第      号 氏 名 植村 理 
論文審査担当者 主 査 政策・メディア研究科委員 兼総合政策学部教授 中室牧子  
 副 査 政策・メディア研究科委員 兼総合政策学部教授 鈴木寛  
 副 査 政策・メディア研究科委員 兼総合政策学部教授 和田龍磨  
 副 査 政策・メディア研究科委員 兼総合政策学部教授 小澤太郎  
   
学力確認担当者：   
1. 論文の目的と構成 
植村理君が提出した学位請求論文は、『早生まれの影響 相対的年齢効
果の検証と画一的学年制への再考』と題し、就学期の生徒・児童の能力
に対する相対的年齢効果(Relative Age Effect)を実証的に明らかにし、日本
の公教育に対する政策提案を試みた。彼女がこの研究をするに至った経緯は、
植村君自身が早生まれ児の保護者であるということや、海外での留学や
勤務経験がある。海外では、同じ学年コホートの中では発達面で不利を
抱える早生まれの児童・生徒は比較的柔軟に学年を選択することができ
るのに対し、日本では生まれ月による学年制を厳格に運用している。こ
の合理性や問題点を問い直すことが研究の問題意識であり、出発点に
なっている。 
本研究で用いられた分析手法は Kawaguhi(2011）を踏襲している。
Kawaguchi (2011)は、国際的に比較可能な標準学力テストである国際数
学・理科教育調査（Trends in International Mathematics and Science 
Study：TIMSS）を用いて生まれ月が学力に与える影響を分析している。
ただし、データの制約もあり、分析対象が一部の学年・科目に限られて
いることもあり、本研究では自治体から提供されたより学年・科目のカ
バレッジの広いデータを用いた分析を行っている。自治体から提供され
たデータは、各学年 5万人、小学校 4年生から中学校 3年生までの 6学
年をあわせて 30万人を対象にした大規模な悉皆調査である。2015-2017
年の 3年分、のべ 90万人のデータを用いた。このデータには国語、算
数。英語（中学生のみ）の学力テストの結果以外に、後に詳述するが生
徒・児童を対象に行ったアンケート調査に基づいた非認知能力や保護者
の社会経済的地位をあらわす情報も含まれている。  
論文は全七章で構成されている。第一章は序章である。相対的年齢効
果の定義、問題の所在、研究の新規生について議論した。第二章では、
先の Kawaguchi (2011)を中心に先行研究の整理を行っている。また相対
的年齢効果については、Bedard and Dhuey（2006）を始め、海外でも多
 
論文審査の要旨及び担当者 
  No.2 
数の研究が行われていることから、海外の先行研究と日本の先行研究の
比較を行った。この結果、日本のデータを用いた実証研究では、学力に
対する相対的年齢効果は海外よりも大きいこと、相対的年齢効果はかな
らずしも年齢とともに縮小しないこと、このメカニズムの解明に向けて
非認知能力対する相対的年齢効果を明らかにすることが重要である事を
指摘した。また、労働経済学やスポーツ経済学における相対年齢効果に
関する研究についても関連を述べた。 
第三章は、実証分析の方法、データ、記述統計である。具体的に、学
力については、国語、算数数学のテストの正答率を偏差値化し、非認知
能力については、自制心、 勤勉性、自己効力感、やり抜く力の 4つの心
理尺度を偏差値化した上で被説明変数として使用した。生まれ月は外生
的に決定していると考え、最小二乗法を用いて推定した。説明変数とな
る生まれ月は四半期でまとめたダミー変数とし、最も相対年齢の大きい
4-6 月生まれの子供を基準とした。また学力に影響を与える保護者の社
会経済的地位も、家庭の蔵書数などを代理変数とすることでコントロー
ルしている。さらに、この分析で利用したデータがパネルデータ（同一
児童を複数期間にわたって追跡したデータ）であることを生かし、調査
実施日に欠席したかどうかの確率に相対年齢が関係しているかどうかの
分析も行った。 
第四章では、回帰分析の結果を示した。学力に対する相対的年齢効果
は、全学年、男女別の分析において観察された。学年が上がるごとに減
少するが、中 3 においても 4-6月生まれと 1-3月生まれの間には偏差値
にして 1.2 程度の差があり、その差は 0.1%水準で統計的に有意であっ
た。非認知能力については、4 つの心理尺度のうち、自己効力感とやり
抜く力に顕著に相対的年齢効果が観察され、特に自己効力感の係数は学
年とともに拡大する傾向がある。そのほかの非認知能力における影響
も、 学力テストとは異なり、学年が上がっても減少することはない。保
護者の社会経済的地位の影響は、相対的年齢効果が学力や非認知能力に
与える影響を部分的に相殺する効果はあるものの、それを完全に相殺す
るほどの効果を持たないことも明らかになった。  
第五章では、分析結果の解釈をしている。学力に対する相対年齢効果
の係数は、総じて先行研究よりも大きい。先行研究が日本全体の代表性
のあるデータを用いているのに対して本研究では特定の自治体を対象に
したデータであることや、保護者の社会経済的地位など学力に与える他
の要因を十分に制御仕切れていないことなどの課題は残されているが、
 
論文審査の要旨及び担当者 
  No.3 
依然として、学力に対する相対年齢効果が観察される点は先行研究と整
合的である。また、非認知能力尺度については、自己効力感に対する影
響の大きさや、その格差が縮小する事がない点について「マタイ効果」
の可能性に言及しつつ解釈を加えている。さらに、これらが観察される
メカニズムとして、早生まれ児に対する教員の態度に課題があることも
示唆している。 
第六章で、日本での学年制の根拠法と海外での先行研究に基づく政策
をまとめている。特に歴史的には、日本と同様に硬直的な学年制を運用
していた英国における科学的根拠に基づく政策形成（Evidence Based 
Policy Making :EBPM）への転換、地方自治体による取り組み、保護者や
世論の後押しについて紹介している。最後に政策的インプリケーション
として、国、地方自治体、学校現場での対策例を例示しつつ政策提言と
してまとめている。第七章では先行研究、エビデンス、先進事例をまと
め、相対的年齢効果がもたらす格差や不平等の是正策の検討を提言し
た。 
2. 本論文の評価 
本論文の学術的意義は、以下の 3点に要約できる。(1) 自治体から提供
された大規模データを用いて、就学期の生徒・児童を対象にして、認知能
力、非認知能力への相対的年齢効果について網羅的に分析し、解釈を加え
た点である。 (2) 特に、非認知能力に対する分析を行っていることに新規
性が認められる。Western Economic Association Internationalの Annual 
Meeting でもこの点を評価するコメントがあった点は付記しておきたい。
(3)また日本における政策提言についても、その実現可能性にまで踏み込
み、丁寧な考察が行われている。 
主査として 3 年半に渡り植村君の指導にあたる中で、本博士論文の中に
は含めなかったものの、博士課程の中で執筆しすでに公開された、非認知
能力に関わる SFC ジャーナルに掲載された論文「自分に自信のない母親―
規定要因と考察」が、2018年に石橋湛山新人賞を受賞したことを含め、植
村君の研究には、本人の豊富な社会人経験を生かした課題設定、実現可能
性を意識した政策立案がみられる。植村君は、本研究を通して自立的に調
査研究を遂行するために必要な学識、 高度な分析能力、統計的分析手法の
理解、成果を社会と接続するマインドと能力を有することを示した。した
がって、本学位審査委員会は、植村理君が博士号（政策・メディア)を授与
される資格があると認める。  
 


The impact of the relative age effect evidence from data analysis, between grade 4th to 9th students in Japan, under nationwide uniform cut-off date

シャーリザー ビンティ, サフル ハミッド

Shahlizah Binti, Sahul Hamid

Kaisō no metaborōmu kaiseki oyobi sono ōyō

ニャンヌボン, イティダ

Gnangnouvong, Itthida

Kokka to kokumin no kyori : Raosu no shotō kyōiku no jirei o fumaete

Gakui juyo hōkoku

スイズ, タロウ

Suizu, Tarō

水津, 太郎

慶應義塾大学『大学院法学研究科論文集』担当編集委員; 慶應義塾大学法学部教授

Henshū kōki

奥付

中表紙

スギヤマ, ユキコ

Sugiyama, Yukiko

杉山, 有紀子

慶應義塾大学理工学部助教

„Stille Nacht! Heilige Nacht!" und das Österreich der Nachkriegszeit : Überlegungen zur Rezeption dieses Liedes als „Friedenslied“

Keio University

Not a member yet