KeiO Academic Resource Archive

ヒラツカ, ユウコ

Hiratsuka, Yūko

平塚, 裕子

"Hayabusa" no kapuseru kaishū no kandō o wakai hitotachi to kyōyū shitai : Ishigami Gen\u27ya junkyōju ni kiku

Akagi Kanji kyōju ryakureki ; shuyō gyōseki

第九十一巻第十二号目次

タマイ, キヨシ

Tamai, Kiyoshi

玉井, 清

慶應義塾大学法学部教授

Professor of Japanese political history, Faculty of Law, Keio University

Demonizing the enemy : Japan’s wartime propaganda and the retreat from Guadalcanal during the Pacific War

ホソヤ, ユウイチ

Hosoya, Yūichi

細谷, 雄一

Professor of Western diplomatic history, Faculty of Law, Keio University

The creation of the United Nations and British diplomacy : between the "United Nations" and the "Western Union"

シゲタ, マキコ

ショウホウ ケンキュウカイ

Shigeta, Makiko

Shōhō kenkyūkai

重田, 麻紀子

商法研究会

青山学院大学教授

"Shōhō gohyakukyūjūroku" kabunushi sōkai ni torishimariyaku kainin gian o teishutsusuru tame no torishimariyakukai ketsugi ni oite, kainin taishō no torishimariyaku ga tokubetsu rigai kankei torishimariyaku ni gaitōsuru to sareta jirei (Tōkyō chisai Heisei nijūkyūnen kugatsu nijūrokunichi kettei)

オオタニ, トシミツ

Ōtani, Toshimitsu

大谷, 利光

論文審査の要旨及び担当者 
 
報 告 番 号 氏 名 甲 乙 第     号 
（ 論 文 審 査 の 要 旨 ） 
論文題名：The neurorestorative effect of human amniotic fluid stem cells on the chronic 
     phase of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy in mice 
     （低酸素性虚血性脳症モデルマウスに対するヒト羊水幹細胞慢性期投与の神 
      経回復効果） 
 
 
 ヒ ト 羊 水 幹 細 胞（human amniotic fluid stem cells: hAFS）は、間 葉 系 幹 細 胞
（Mesenchymal stem cells: MSC)の性質を持つ胎児由来細胞である。低酸素性虚血性脳症
（Hypoxic-ischemic encephalopathy: HIE）は、分娩時の低酸素状態によって生じる脳性
麻痺の主要因であるが、現在十分な効果のある治療法は未確立であり、特に傷害から72
時間以降の慢性期にも実施可能な治療法が求められている。今回は、HIE慢性期にも自家
移植可能なMSCの候補としてhAFSに注目し、HIEマウスモデルを用いてHIE慢性期での
hAFSの治療効果を示唆する結果をえた。 
 審査では、hAFSが脳内に導入されることによる予想外の副作用が生じる可能性につい
て問われた。hAFSは投与後72時間でほぼ消失しており直接的に何かの細胞に分化するこ
とは期待していない、各種栄養因子の供給源としての役割を期待していると回答され
た。また、生後9日目にモデルマウスへHIE手術を実施した理由を問われた。オリゴデン
ドロサイトの成熟度の検討によりヒトの正期産新生児と相同とされている既報を根拠と
したと回答された。コントロール群にPBSが投与されていることに対する妥当性に関して
問われた。細胞を投与したことではなくhAFS自体の治療効果であることをより厳密に示
すためにはfibroblast等の一般的な細胞を投与するのがより適切であったと考えられると
回答された。hAFSが分泌するどの栄養因子が効果を上げているのか問われた。網羅的解
析による重要な栄養因子の同定、栄養因子の阻害もしくは栄養因子自体の投与による検
討が必要となると回答された。実際臨床応用を目指すにあたり、どのような患者を対象
と考えているか問われた。既往常位胎盤早期剥離・既往早産等のハイリスク妊婦や入院
管理を要する切迫早産患者等を想定していると回答された。hAFSの由来及び投与が倫理
的に許容されるのかという点について問われた。羊水中の細胞は胎児由来であることが
示されている、hAFSの採取による妊娠への直接的な悪影響はなく自己細胞であり倫理的
な問題はないと考えると回答された。CD117での単離による細胞の純度について問われ
た。フローサイトメトリーを用いた検討を計画していると回答された。HIEモデルの運動
障害は脳のどの部位に由来するか問われた。錐体路障害と考えるがそれを直接示すため
には標本作成法検討や高解像度MRIが必要であると回答された。低酸素と右総頸動脈結紮
の両方を実施する必要性について問われた。どちらか単独のみでは脳の萎縮や運動障害
等が生じないことが報告されていると回答された。hAFS急性期投与の可能性について問
われた。急性期投与でも治療効果を示唆する既報があり投与可能時期は広い可能性があ
ると回答された。 
 以上、本研究には検討すべき課題を残すものの、周産期における難治性疾患の一つで
あるHIEの新規治療法としてhAFSが有用な選択肢となる可能性を示した点で、有意義な
研究であると評価された。  
論文審査担当者   主 査 産婦人科学 田 中   守 
  産婦人科学 青 木 大 輔 生理学 岡 野 栄 之 
    解剖学 仲 嶋 一 範 
学力確認担当者： 審査委員長：青木 大輔 
 試問日：2019年  3月 4日 
大 谷 利 光 


Teisansosei kyoketsusei nōshō moderu mausu ni taisuru hito yōsui kansaibō manseiki tōyo no shinkei kaifuku kōka

キタ, モトコ

Kita, Motoko

喜田, 素子

 
主 論 文 要 旨 
報 告 番 号 氏 名 甲 乙 第     号 
（ 内容 の要 旨 ） 
主 論 文 題 名 
 肥満は、心血管疾患につながるメタボリックシンドローム発症の原因として、その予
防・治療は重要である。肥満はエネルギー摂取と消費の正のバランスにより発症する
が、近年、エネルギー消費調節において、褐色脂肪細胞および白色脂肪細胞の褐色化
（Beige細胞）が、着目されている。フォークヘッド転写因子Foxo1は、脂肪組織におい
てエネルギー消費を抑制することが報告されている（Nakae J et al. Diabetes. 2008;57:563
-76)。私たちは、脂肪細胞におけるFoxo1の結合蛋白としてZinc-finger型転写因子Zfp238
を同定し、Zfp238がFoxo1の転写活性を抑制することを確認した。Zfp238は白色及び褐色
脂肪組織に発現を認め、白色脂肪細胞株3T3-L1細胞、褐色脂肪細胞株T37i細胞のいずれ
においても分化につれて発現が増加した。組織特異的Zfp238ノックアウトマウスと脂肪
組織特異的なAdiponectin Creマウスを用い、脂肪組織特異的Zfp238ノックアウトマウス
（Adipo-Zfp238KO）を作製した。Adipo-Zfp238KOは、普通食で20週齢より有意に体重が
増加し、耐糖能異常、インスリン抵抗性を認めた。さらに、酸素消費量、および、寒冷
刺激による直腸温低下が有意に増強し、エネルギー消費の低下が考えられた。Adipo-
Zfp238KOでは、寒冷刺激、および、3受容体刺激薬である、CL316243投与により、皮下
脂肪組織において、Ucp1遺伝子およびタンパク発現が有意に低下していた。Zfp238ノッ
クダウン3T3-L1細胞では、31度での低温培養及びForskolin刺激によるUcp1遺伝子発現誘
導は有意に抑制された。一方、Zfp238過剰発現3T3-L1細胞では、Forskolin刺激でUcp1遺
伝子発現は有意に上昇した。さらに、レトロウィルスベクターを用いて、Foxo1/Zfp238
ダブルノックダウン3T3-L1細胞を作製した。31度の低温培養及びForskolin刺激におい
て、Foxo1/Zfp238ダブルノックダウン3T3-L1細胞では、Ucp1発現が正常化していた。
ChIPアッセイにより、Zfp238過剰発現3T3-L1細胞において、Zfp238のUcp1遺伝子の
enhancer領域への結合を認め、Zfp238がUcp1遺伝子発現に直接関与している可能性が考
えられたが、Ucp1遺伝子のpromoter領域にはFoxo1結合配列が、いくつか散見されるが、
Zfp238結合配列は認められない。 
 以上のことから、Zfp238は、Foxo1との結合を介し、その活性を何らかのメカニズムで
抑制することにより、Ucp1発現調節を行ない、熱産生プログラムを制御すると考えられ
た。 
喜 田 素 子 
Zfp238 Regulates the Thermogenic Program in Cooperation with Foxo1 
（Zfp238はFoxo1を制御し熱産生プログラムを調節する） 


Zfp238 wa Foxo1 o seigyoshi netsu sansei puroguramu o chōsetsusuru

キムラ, マイ

Kimura, Mai

木村, 舞

 
主 論 文 要 旨 
報 告 番 号 氏 名 甲 乙 第     号 
（ 内容 の要 旨 ） 
主 論 文 題 名 
 慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromboembolic pulmonary hypertension: CTEPH）
は肺動脈内の器質化血栓による慢性的な狭窄・閉塞により肺高血圧症をきたす進行性疾
患である。従来からの治療法としては肺動脈内膜摘除術が第一選択であったが、手術適
応外の症例に対して、近年カテーテルによるバルーン肺動脈拡張術（balloon pulmonary 
angioplasty: BPA）が行われるようになり、その有効性、安全性が報告されている。しか
し、同治療法の入院期間（length of hospital satay: LOHS）や周術期管理に関する評価は
定まっていない。本研究では、BPAの習熟度に伴うLOHSや集中治療室使用率の経時変化
を調べることにより、BPA治療の有効性と安全性を評価した。 
 2012年11月から2017年9月までに慶應義塾大学病院においてBPAの全セッションを終了
したCTEPH症例連続123例（年齢66.0 [54.0-74.0] 歳、WHO機能分類 II/III/IV; 27/88/8
名）を後ろ向きに解析した。BPAの治療効果として、平均肺動脈圧は36 (29-45)から20 
(16-22) mmHgに、肺血管抵抗は541 [389-933]から272 [202-336] dynes･sec･cm-5に改善し
た（いずれもp<0.05）。平均BPAセッション数は6 (5-8)回であり、LOHSは6.6 (6.0-7.9)
日/セッションであった。初回BPAの施行時期に応じて早期（2012年11月～2014年5
月）、中期（2014年6月～2015年7月）、後期（2015年8月～2017年6月）の3群に分類し
た。年齢、術前の血行動態、血液データは3群間で差はなかったが、LOHS（早期: 7.9 
[7.0-9.5], 中期: 6.5 [6.1-7.3], 後期: 6.0 [5.3-6.5]日/セッション, p<0.001）や集中治療室滞
在率（早期: 100%, 中期: 93%, 後期: 46%, p<0.001）は経時的に減少していた。一方で、
肺障害、造影剤腎症等の合併症の頻度は観察期間を通して変化なく、また手技関連死亡
や気管内挿管を要する重篤な呼吸不全は認めなかった。多変量解析では、入院時期が独
立して長期入院を規定していたほか、WHO機能分類 IV度も入院の長期化に関連する傾向
がみられた。 
 症例経験の蓄積に伴って、BPAは合併症を増やすことなく、LOHSや集中治療室使用率
は経時的に減少しており、手技の安全性を担保しつつLOHSや集中治療室の使用を減らす
ことは可能であった。ただし、重症右心不全の合併やカテコラミン依存状態等の高リス
ク症例ではBPA後に慎重にモニタリングをする等の周術期管理について、今後検討する
必要があると考えられた。  
木 村  舞 
Shortening Hospital Stay Is Feasible and Safe in Patients With Chronic Thromboembolic 
Pulmonary Hypertension Treated With Balloon Pulmonary Angioplasty 
（慢性血栓塞栓性肺高血圧症に対するバルーン肺動脈形成術の入院期間短縮化とその安 
 全性）  


Mansei kessen sokusensei haikōketsuatsushō ni taisuru barūn haidōmyaku keiseijutsu no nyūin kikan tanshukuka to sono anzensei

 
要 約 
報 告 番 号 氏 名 甲 乙 第     号 
（ 内容 の要 旨 ） 
主 論 文 題 名 
 慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromboembolic pulmonary hypertension: CTEPH）
は肺動脈内の器質化血栓による慢性的な狭窄・閉塞により肺高血圧症をきたす進行性疾
患である。従来からの治療法としては肺動脈内膜摘除術が第一選択であったが、手術適
応外の症例に対して、近年カテーテルによるバルーン肺動脈拡張術（balloon pulmonary 
angioplasty: BPA）が行われるようになり、その有効性、安全性が報告されている。しか
し、同治療法の入院期間（length of hospital satay: LOHS）や周術期管理に関する評価は
定まっていない。本研究では、BPAの習熟度に伴うLOHSや集中治療室使用率の経時変化
を調べることにより、BPA治療の有効性と安全性を評価した。 
 2012年11月から2017年9月までに慶應義塾大学病院においてBPAの全セッションを終了
したCTEPH症例連続123例（年齢66.0 [54.0-74.0] 歳、WHO機能分類 II/III/IV; 27/88/8
名）を後ろ向きに解析した。BPAの治療効果として、平均肺動脈圧は36 (29-45)から20 
(16-22) mmHgに、肺血管抵抗は541 [389-933]から272 [202-336] dynes･sec･cm-5に改善し
た（いずれもp<0.05）。平均BPAセッション数は6 (5-8)回であり、LOHSは6.6 (6.0-7.9)
日/セッションであった。初回BPAの施行時期に応じて早期（2012年11月～2014年5
月）、中期（2014年6月～2015年7月）、後期（2015年8月～2017年6月）の3群に分類し
た。年齢、術前の血行動態、血液データは3群間で差はなかったが、LOHS（早期: 7.9 
[7.0-9.5], 中期: 6.5 [6.1-7.3], 後期: 6.0 [5.3-6.5]日/セッション, p<0.001）や集中治療室滞
在率（早期: 100%, 中期: 93%, 後期: 46%, p<0.001）は経時的に減少していた。一方で、
肺障害、造影剤腎症等の合併症の頻度は観察期間を通して変化なく、また手技関連死亡
や気管内挿管を要する重篤な呼吸不全は認めなかった。多変量解析では、入院時期が独
立して長期入院を規定していたほか、WHO機能分類 IV度も入院の長期化に関連する傾向
がみられた。 
 症例経験の蓄積に伴って、BPAは合併症を増やすことなく、LOHSや集中治療室使用率
は経時的に減少しており、手技の安全性を担保しつつLOHSや集中治療室の使用を減らす
ことは可能であった。ただし、重症右心不全の合併やカテコラミン依存状態等の高リス
ク症例ではBPA後に慎重にモニタリングをする等の周術期管理について、今後検討する
必要があると考えられた。  
木 村  舞 
Shortening Hospital Stay Is Feasible and Safe in Patients With Chronic Thromboembolic 
Pulmonary Hypertension Treated With Balloon Pulmonary Angioplasty 
（慢性血栓塞栓性肺高血圧症に対するバルーン肺動脈形成術の入院期間短縮化とその安 
 全性）  


Keio University

Not a member yet

"Hayabusa" no kapuseru kaishū no kandō o wakai hitotachi to kyōyū shitai : Ishigami Gen\u27ya junkyōju ni kiku

Akagi Kanji kyōju ryakureki ; shuyō gyōseki

第九十一巻第十二号目次

Demonizing the enemy : Japan’s wartime propaganda and the retreat from Guadalcanal during the Pacific War

The creation of the United Nations and British diplomacy : between the "United Nations" and the "Western Union"

Teisansosei kyoketsusei nōshō moderu mausu ni taisuru hito yōsui kansaibō manseiki tōyo no shinkei kaifuku kōka

Zfp238 wa Foxo1 o seigyoshi netsu sansei puroguramu o chōsetsusuru

Mansei kessen sokusensei haikōketsuatsushō ni taisuru barūn haidōmyaku keiseijutsu no nyūin kikan tanshukuka to sono anzensei

Mansei kessen sokusensei haikōketsuatsushō ni taisuru barūn haidōmyaku keiseijutsu no nyūin kikan tanshukuka to sono anzensei

65,328

71,603