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Investigation of Novel Ribosomal Natural Product Biosynthesis and Structural Studies of Folate Biosynthesis and Cholera Toxin
No full textNatural products represent a rich source of bioactive compounds with therapeutic potential, yet many biosynthetic pathways and molecular mechanisms remain unexplored or poorly understood. A broad understanding of natural products involves investigating biosynthesis and molecular interactions, including protein-protein and protein-ligand interactions. This thesis integrates genome mining, molecular biology, and structural studies to explore ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides (RiPPs) and other enzyme systems of medical relevance.
In the first part, putative RiPP biosynthetic gene clusters (BGCs) from three Myxococcus strains were cloned and heterologously expressed in the host Myxococcus xanthus DK1622. Although heterologous expression altered the host metabolite profile, LC-MS/MS and antimicrobial assays did not confirm RiPP production, demonstrating the challenges of accessing weakly expressed pathways in myxobacteria. Nevertheless, a recombinant cosmid carrying the target gene cluster was successfully constructed, providing a promising resource for future expression studies and enabling more focused metabolite profiling for RiPP detection. In parallel, a novel RiPP pathway from the marine bacterium Yoonia maritima was investigated in vitro. Based on the enzymes encoded within the gene cluster and their predicted functions, this pathway may represent a class V lanthipeptide. Key components from the putative RiPP gene cluster included a phosphotransferase, a HopA1-like protein, a LanC-like protein, and the precursor peptide, which were heterologously produced and purified. While crystallographic and biochemical analyses faced limitations, these studies provide a first systematic framework for exploring this unique marine RiPP biosynthetic pathway.
Beyond RiPPs, this thesis also investigates the folate-dependent thymidylate synthesis pathway, focusing on the hypothesized serine hydroxymethyltransferase 1–thymidylate synthase–dihydrofolate reductase (SHMT1–TYMS–DHFR) multienzyme complex. Although a stable assembly was not observed under the tested conditions, the results suggest that post-translational modifications may play a critical role in stabilizing the complex and may provide a foundation for future structural studies. As another critical medical target, the cholera toxin B subunit (CTB) was structurally analyzed in complex with fluorinated GM1 analogs. High-resolution crystal structures revealed how fluorination subtly modifies binding interactions while preserving the canonical ligand binding sites, offering insights for the design of next-generation anti-cholera inhibitors.
This work advances natural product discovery by exploring novel RiPPs with potential therapeutic effects and contributes to structural biology by revealing protein-protein and protein-ligand interactions, supporting the development of novel therapeutic strategies against infectious diseases and cancer.Naturstoffe stellen eine reichhaltige Quelle bioaktiver Verbindungen mit therapeutischem Potenzial dar, doch viele ihrer Biosynthesewege und molekularen Mechanismen sind bislang unerforscht oder nur unzureichend verstanden. Ein umfassendes Verständnis von Naturstoffen erfordert die Untersuchung der Biosynthese sowie molekularer Wechselwirkungen, einschließlich Protein-Protein- und Protein-Ligand-Interaktionen. Diese Arbeit kombiniert Genom-Mining, molekularbiologische Methoden und Strukturbiologie, um ribosomal synthetisierte und posttranslational modifizierte Peptide (RiPPs) sowie weitere enzymsysteme mit medizinischer Relevanz zu erforschen.
Im ersten Teil wurden putative RiPP-Biosynthesegencluster (BGCs) aus drei Myxococcus-Stämmen kloniert und heterolog in Myxococcus xanthus DK1622 exprimiert. Obwohl die heterologe Expression das Metabolitenprofil des Wirts veränderte, konnte die Produktion von RiPPs mittels LC-MS/MS- und antimikrobiellen Tests nicht bestätigt werden, was die Herausforderungen bei der Aktivierung schwach exprimierter Wege in Myxobakterien verdeutlicht. Dennoch konnte ein rekombinantes Cosmid mit dem Zielgencluster erfolgreich konstruiert werden, das eine vielversprechende Grundlage für zukünftige Expressionsstudien darstellt und eine gezieltere Metabolitenanalyse zur RiPP-Detektion ermöglicht. Parallel dazu wurde ein neuartiger RiPP-Biosyntheseweg aus dem marinen Bakterium Yoonia maritima in vitro untersucht. Basierend auf den im Gencluster kodierten Enzymen und deren vorhergesagten Funktionen könnte es sich hierbei um ein Klasse-V-Lanthipeptid handeln. Zu den Schlüsselenzymen gehörten eine Phosphotransferase, ein HopA1-ähnliches Protein, ein LanC-ähnliches Protein sowie das Vorläuferpeptid, die heterolog in E. coli exprimiert und aufgereinigt wurden. Obwohl kristallographische und biochemische Analysen begrenzt waren, liefert diese Studie erstmals einen systematischen Rahmen für die Untersuchung dieses einzigartigen marinen RiPP-Biosynthesewegs.
Über RiPPs hinaus untersucht diese Arbeit den folatabhängigen Thymidylat-Syntheseweg mit Fokus auf den postulierten Multienzymkomplex aus Serin-Hydroxymethyltransferase 1, Thymidylat-Synthase und Dihydrofolat-Reduktase (SHMT1–TYMS–DHFR). Zwar konnte unter den getesteten Bedingungen kein stabiler Komplex nachgewiesen werden, doch deuten die Ergebnisse darauf hin, dass posttranslationale Modifikationen eine entscheidende Rolle bei der Stabilisierung spielen könnten und eine Grundlage für künftige Strukturstudien bilden. Als weiteres medizinisch relevantes Ziel wurde die Choleratoxin-B-Untereinheit (CTB) in Komplex mit fluorierten GM1-Analoga strukturell charakterisiert. Hochaufgelöste Kristallstrukturen zeigten, wie Fluorierung die Bindungsinteraktionen geringfügig verändert, ohne die kanonischen Bindungsstellen zu beeinträchtigen, und damit wertvolle Einblicke für die Entwicklung neuer Anti-Cholera-Inhibitoren bietet.
Diese Arbeit leistet einen Beitrag zur Naturstoffforschung durch die Erschließung neuartiger RiPPs mit potenziell therapeutischer Wirkung und trägt zur Strukturbiologie bei, indem sie Protein-Protein- und Protein-Ligand-Interaktionen aufklärt. Damit unterstützt sie die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien gegen Infektionskrankheiten und Krebs
KI / LLM und Teilhabe: Lesen, Literatur und literarische Bildung ‚accessible’ machen
No full textAus geisteswissenschaftlich-didaktischer Sicht werden zu Large Language Models Zukunftsfragen mit Blick auf Lesen / Lesekompetenzförderung, auf Literatur / Literaturdidaktik sowie auf Zusammenhänge von Sprache und Bildung angesprochen und perspektiviert. Das geschieht unter besonderer Berücksichtigung von Accessibilities als Barrierefreiheit bzw. Teilhabemöglichkeit für alle (weites, intersektionales Verständnis von Accessibility)
Evaluation of apple cultivars (Malus x domestica Borkh.) for resistance to apple blotch disease (Diplocarpon coronariae) and genomic analysis of the pathogen
No full textApple blotch, caused by the fungus Diplocarpon coronariae (Ellis & Davis) Wöhner & Rossmann, is becoming an increasingly important disease in organic and extensive apple cultivation in Europe. The infection primarily affects the leaves, leading to chlorosis, necrosis, and, as it progresses, to premature leaf abscission before the end of the growing season. This can significantly reduce both yield and fruit quality. While fungicides are commonly used in commercial cultivation, a more sustainable approach is the cultivation of robust apple cultivars. This reduces the amount of fungicide needed, the extent of damage caused by infections, as well as slowing down the spread of the fungus. However, many cultivars grown in Germany are highly susceptible, and comprehensive studies on cultivar susceptibility are lacking. Therefore, the first part of this study evaluated 780 apple cultivars from the German Fruit Genebank (GFG) and the Julius Kühn Institute's cultivar collection. To assess the susceptibility to D. coronariae, inoculation trials were performed on detached leaves under controlled laboratory conditions. Symptoms were scored after 7, 9, and 13 days using a symptom progression score (SPS), and both the number of acervuli and the necrotic area were quantified. Selected cultivars were further tested in greenhouse trials to confirm results and evaluate the leaf abscission. No cultivar exhibited complete resistance, but eight cultivars were identified with significantly reduced symptom expression and delayed leaf abscission. These could be used in future breeding programs or planted as robust cultivars in low-input cultivation, such as in meadow orchards. The pictures of infected leaves were also used to develop a digital phenotyping approach using a pre-trained YOLOv5s model. Training the model using the images of disease symptoms resulted in a detection model with 95% accuracy, allowing an efficient and objective symptom assessment. Phenotypic data from the laboratory experiments was then used in a genome-wide association study (GWAS) to identify genetic markers associated with delayed symptoms. Significant marker-trait associations were identified on chromosome 12, as well as on chromosomes 3, 13, and 16. The high heritability of the observed traits, as well as the calculation of associations with several susceptibility traits, highlights the potential of marker-assisted selection in apple breeding. Finally, a European isolate of D. coronariae (DC1_JKI) was sequenced using short-read and long-read sequencing technologies. The genome was used to better understand the reproduction mechanism as sexual reproduction increases the evolutionary potential. However, to date, the sexual form has not been documented in Europe. The heterothallic D. coronariae requires two mating type idiomorphs (MAT1-1 and MAT1-2), but only MAT1-2 was identified in DC1_JKI and 48 additional European and Canadian samples. Conversely, both mating types are present in Asian samples. The absence of MAT1-1 in Europe provides a possible explanation for the lack of sexual reproduction and suggests a reduced potential to adapt to resistance in apples. Overall, this thesis provides important insights into resistance evaluation, digital phenotyping and genetic resistance regions in apple. This knowledge enables targeted cultivar recommendations for cultivation with reduced fungicide use and contribute to the development of sustainable breeding strategies for D. coronariae-resistant apple cultivars. In addition, insights into the biology of the fungus enable a risk assessment of the pathogen.In Europa gewinnt der frühzeitige Blattfall im ökologischen und extensiven Apfelanbau zunehmend an Bedeutung. Die Infektion der Blätter mit dem Pilz Diplocarpon coronariae (Ellis & Davis) Wöhner & Rossmann führt zu Chlorosen und Nekrosen. Eine fortschreitende Infektion führt zu vorzeitigem Laubabwurf vor Ende der Vegetationsperiode. Dadurch können sich der Ertrag und die Fruchtqualität stark reduzieren. Im konventionellen Anbau ist die Bekämpfung durch den Einsatz von Fungiziden möglich. Eine umweltfreundliche Alternative ist jedoch der Anbau robuster Apfelsorten. Dadurch kann nicht nur die Fungizidmenge verringert werden, sondern auch das Ausmaß der Schäden durch Infektionen reduziert und die Ausbreitung des Pilzes verlangsamt werden. Die in Deutschland angebauten Sorten sind jedoch anfällig und umfangreiche Studien zur Anfälligkeit vieler Apfelsorten existieren kaum. Deshalb wurde im ersten Teil der Arbeit die Anfälligkeit von insgesamt 780 Apfelsorten der Deutschen Genbank Obst (DGO) sowie der Sortensammlung des Julius Kühn-Instituts gegenüber D. coronariae untersucht. Zur Bewertung der Anfälligkeit wurden Inokulationen an abgetrennten Blättern unter kontrollierten Laborbedingungen durchgeführt. Nach 7, 9 und 13 Tagen wurden die Symptome auf den Blättern bonitiert. Dazu wurde eine Boniturnote vergeben (symptom progression score - SPS) und anschließend die Anzahl der Azervuli und die nekrotische Fläche auf den Blättern quantifiziert. Mit ausgewählten Sorten wurden Gewächshausversuche zur Verifizierung der Labortests und zur Evaluierung des Blattfalls durchgeführt. Keine getestete Sorte zeigte vollständige Resistenz gegenüber dem Pathogen. Es wurden jedoch acht Sorten mit einer deutlich reduzierten Symptomausprägung und einem verzögerten Blattfall identifiziert. Diese könnten für zukünftige Züchtungsprogramme genutzt werden oder als robuste Sorten, z.B. auf Streuobstwiesen, angepflanzt werden. Die Fotos der infizierten Blätter wurden außerdem genutzt, um ein Verfahren zur digitalen Phänotypisierung mit einem vortrainierten YOLOv5s-Modell zu entwickeln. Das Training des Modells mit Bildern der Krankheitssymptome resultierte in ein Detektionsmodell mit einer Genauigkeit von 95 %. Dadurch wurde eine effiziente und objektive Bewertung der Symptome ermöglicht. Anschließend wurden die phänotypischen Daten der Laborversuche genutzt, um mittels einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) genetische Marker zu identifizieren, die mit einer verzögerten Symptomausprägung assoziiert sind. Dabei wurden insbesondere auf Chromosom 12, aber auch auf Chromosomen 3, 13 und 16 signifikante Marker-Merkmalsassoziationen identifiziert. Die hohe Heritabilität der beobachteten Merkmale sowie die Berechnung der Assoziationen mit mehreren Anfälligkeitsmerkmalen unterstreichen das Potenzial für markerbasierte Selektion in der Apfelzüchtung. Schließlich wurde ein europäisches Isolat von D. coronariae (DC1_JKI) mithilfe von Short-Read- und Long-Read-Sequenzierungstechnologien sequenziert. Das Genom wurde verwendet, um den Fortpflanzungsmechanismus besser zu verstehen, da die sexuelle Fortpflanzung das evolutionäre Potenzial erhöht. Bis heute wurde die sexuelle Form in Europa jedoch nicht dokumentiert und die Gründe nicht geklärt. Der heterothallische Pilz benötigt zwei Paarungstyp-Idiomorphe (MAT1-1 und MAT1-2) für den sexuellen Zyklus, aber nur MAT1-2 wurde in DC1_JKI und 48 weiteren europäischen und kanadischen Proben identifiziert. Beide Paarungstypen waren hingegen in asiatischen Proben vorhanden. Das Fehlen von MAT1-1 in Europa liefert eine mögliche Erklärung für das Fehlen sexueller Fortpflanzung und deutet auf ein verringertes Potenzial zur Anpassung von D. coronariae an Resistenzen in Äpfeln hin. Die Dissertation liefert wichtige Erkenntnisse zur Resistenzbewertung, zur digitalen Phänotypisierung sowie zu genetischen Regionen, die mit reduzierter Symptomausprägung assoziiert sind. Die Ergebnisse ermöglichen gezielte Sortenempfehlungen für den Anbau unter reduziertem Fungizideinsatz und tragen zur Entwicklung nachhaltiger Züchtungsstrategien für D. coronariae-resistente Äpfel bei. Außerdem erlauben die Erkenntnisse zur Biologie des Pilzes eine Risikobewertung des Pathogens
Simulative & Practical Model-Based Approaches for Advancing Miniaturized Mössbauer Spectrometer (MIMOS) in Space & Industrial Applications
No full textMössbauer spectroscopy is a precise method for investigating the electronic, magnetic, and structural properties of materials. The miniaturized Mössbauer spectrometer MIMOS II has proven particularly valuable in planetary exploration. This dissertation presents and analyzes new approaches for optimizing the amplifier electronics and the control of the MIMOS drive. A key focus is on the development and analysis of new amplifier circuit designs that enhance signal processing. Through detailed simulations and experimental tests, the bandwidth of the amplifier circuit is optimized to ensure stable and precise photon measurements across a broad frequency spectrum. Furthermore, the control system of the MIMOS drive is further developed to enhance its stability and precision. This involves a detailed mechanical modeling process to identify and selectively minimize resonances and eigenmodes. An advanced stability analysis method enables a more accurate assessment of the system’s dynamic behavior, leading to more precise control. In addition to these technical advancements, alternative mobility concepts are explored, particularly the integration of MIMOS as a payload for multicopters, allowing for deployment in hard-to-reach areas. This research contributes to the advancement of Mössbauer spectroscopy by offering innovative solutions for signal processing, drive control, and operational flexibility.Die Mössbauer-Spektroskopie ist eine präzise Methode zur Untersuchung elektronischer, magnetischer und struktureller Eigenschaften von Materialien. Das miniaturisierte Mössbauer-Spektrometer MIMOS II hat sich insbesondere in der planetaren Exploration bewährt. In dieser Dissertation werden neue Ansätze zur Optimierung der Verstärkerelektronik und der Regelung des MIMOS-Antriebs vorgestellt und analysiert. Ein zentraler Fokus liegt auf der Entwicklung und Analyse neuer Verstärkerschaltungsansätze, die eine optimierte Signalverarbeitung ermöglichen. Mithilfe detaillierter Simulationen und experimenteller Tests wird die Bandbreite der Verstärkerschaltung optimiert, um eine stabile und präzise Photonenmessung über ein breites Frequenzspektrum hinweg zu gewährleisten. Darüber hinaus wird die Regelung des MIMOS-Antriebs weiterentwickelt, um dessen Stabilität und Präzision zu verbessern. Dazu wird eine detaillierte mechanische Modellierung durchgeführt, um Resonanzen und Eigenmoden zu identifizieren und gezielt zu minimieren. Ein erweitertes Stabilitätsanalyseverfahren ermöglicht eine genauere Bewertung des dynamischen Systemverhaltens, was zu einer präziseren Steuerung führt. Neben diesen technischen Weiterentwicklungen werden alternative Mobilitätskonzepte untersucht, insbesondere die Integration von MIMOS als Nutzlast für Multicopter, um den Einsatz in schwer zugänglichen Gebieten zu ermöglichen. Diese Forschungsarbeit trägt somit zur Weiterentwicklung der Mössbauer-Spektroskopie bei, indem sie innovative Lösungen für die Signalverarbeitung, Antriebsregelung und Einsatzflexibilität bietet
The Climate Chronicles Podcast: Introduction
No full textClimate change is an omnipresent topic in our everyday lives as well as in academia. Yet climate change is also a psychological and social issue that can have a serious impact on mental health (cf. Clayton)
Uncertainty propagation via sample-based deterministic model updating for structural damage identification
No full textStructural health monitoring aims for the identification of damage. In order to identify damage using model updating, vibration measurement data is recorded, damage-sensitive features are identified and a numerical model is updated to match the structural behavior observed. However, uncertainty exists in every model updating application in structural dynamics. As established approaches for uncertainty quantification and propagation are dependent on previous assumptions regarding the input data (e.g., modal parameters), in this work, an alternative model updating procedure is proposed, namely the sample-based deterministic model updating (SDMU) approach. The key idea is to decouple the uncertainty incorporation from the actual model updating procedure by combining a sample provision with a numerical optimization algorithm. Using this approach, the uncertainty is incorporated indirectly through the performance of multiple deterministic model updating procedures based on each discrete input sample. The type of sample provision just as the optimization algorithm are freely selectable.
The performance and adaptability of the proposed SDMU approach is demonstrated using a simple analytical application example and a laboratory steel cantilever beam with the aim of damage identification. Results are compared to the results of a benchmark Bayesian model updating (BMU) method, namely the transitional Markov chain Monte Carlo (TMCMC) method. Findings show that the BMU and SDMU outcomes directly reflect their input data, whereby the considered SDMU realizations show a clear and more distinct convergence behavior. This highlights the advantages of the SDMU approach: Adaptability to the problem at hand, independence from assumptions about the input data and correct reproduction of its characteristics
Ethical and epistemic dimensions of algorithm-supported decision-making: bias, discrimination and responsibility
No full textThis dissertation analyses philosophical problems of algorithm-supported decision-making processes. It consists of three papers, preceded by an introduction and a chapter that establishes the studies’ conceptual starting point: the concept of bias. It is generally demanded that algorithms used for decision support be free of bias, i.e., free of discrimination. However, the term “bias” itself usually remains vague and, apart from this moralised interpretation, is sometimes also understood in an epistemic sense of distortion of the truth. In Chapter 2, following the introduction, I show how these different understandings of the term can be brought together in a unified conceptualisation that does justice to the multifaceted and complex debate on algorithmic biases. Bias thus involves a systematic deviation from a relevant norm, whereby this norm can be moral or epistemic. I relate this interpretation of bias to various popular fairness metrics.
In the first paper (Chapter 3), I then examine how algorithms provide evidence for decision-makers on the basis of which they decide. Using the concept of moral encroachment, I argue that the epistemic justification of beliefs based on algorithmic evidence is particularly dependent on moral considerations: even if algorithms have no epistemic biases, their justificatory power may depend on the moral problems they entail. Social injustices encoded in the data are particularly problematic here. As a result, the justification threshold for beliefs based on algorithmic evidence becomes higher. I demonstrate three different ways in which moral encroachment applies in particular ways to algorithmic evidence.
In the second paper (Chapter 4), I focus on responsibility gaps in algorithmically supported decision-making processes. Insofar as human decision-makers only use algorithms for support but ultimately make the decisions themselves, the human agents are, in principle, responsible for the decisions. However, they inevitably outsource value judgements to the algorithms, unknowingly adopting biases and value-laden decisions. I explain how this leads to an attributability gap: with algorithmic support, human decision-makers have less authorship of their supposedly own decisions; the resulting decisions no longer arise solely from their moral deliberation and judgement. This kind of responsibility gap has received little attention so far, and I outline strategies for closing the gap or preventing it from occurring.
The third paper (Chapter 5) deals with new types of discrimination by algorithms. Since algorithms are not bound to human categories of social groups, it could be that new, previously unknown groups are recognised as relevant to decision-making and potentially disadvantaged in decision-making processes. I argue that although this may seem like a new, emergent form of discrimination on the surface, from an ethical perspective, it can only be categorised as discrimination if the group-based disadvantage becomes systematic. Similar to "bias", the concept of discrimination is special in that it denotes a moral evil that is not arbitrary and individual, but systematic. I explain which mechanisms could lead to such emergent discrimination and how this phenomenon could be counteracted
Synergetic Factory and Product Planning: A Systems-Theoretical Approach to Integrating Product, Process and Space
No full textManufacturing companies face pressure from shorter product life cycles, increasing product variety, and turbulent market dynamics, which amplify the need for rapid, coherent alignment of planning disciplines in factories. While mature, standardized procedures exist for sub-disciplines, such as factory planning, product planning, and spatial planning, their interfaces remain largely unspecified, leading to sequential iterations, and time delays. This paper argues that competitive factory systems require a synergistic planning methodology that integrates product, process, and space across strategic, tactical, and operational levels. The primary contribution of this paper is a conceptual framework that systematically synthesizes the established, yet disconnected, normative guidelines of product, factory and spatial planning. Building on general systems theory, the framework decomposes the overall planning system hierarchically, functionally, and structurally, thereby creating a coherent scaffold that makes the product-process-space causal chain methodologically actionable across disciplines. The approach operationalizes these insights as a foundation for a phase-oriented procedural model from coarse to fine, anchored in normative guidance, thereby establishing the necessary structural foundation for improved interface management in practice. By coupling product-induced requirements to process specifications and translating them into spatial solution spaces, the framework resolves the critical product–process–space linkage without bypassing necessary causal chains
Nonlinear Optimization Methods for Data Driven Computational Mechanics
No full textThis dissertation explores nonlinear optimization methods in the context of Data Driven Computational Mechanics (DDCM), a paradigm introduced to replace traditional material models with experimental data. The DDCM approach reformulates Boundary Value Problems by directly incorporating strain-stress data, which eliminates the need for predefined material laws. Several aspects related to different DDCM formulations have been addressed.
We follow a hybrid DDCM approach, where we require that a smooth constitutive manifold is constructed to obtain a well-behaved nonlinear optimization problem (NLP) instead of a more challenging discrete-continuous NLP (DCNLP). Using this formulation, we include geometric inequality constraints to consider contact problems. To solve these contact problems, framed as a mathematical program with complementarity constraints (MPCC), we propose a heuristic quick-shot solution approach that solves up to four NLPs. Additionally, in the context of the hybrid DDCM approach, we present a smooth spline approximation of the underlying constitutive manifold. A finite data set is approximated using B-splines and least squares formulations. This method is illustrated using real measurement data from a tensile test.
In addition to these discrete optimization settings, we investigate other problem formulations in the context of DDCM. We introduce theoretical considerations to determine the structural properties of DDCM problem formulations in function spaces.
With respect to the function space regularity of the variables, we distinguish between a low-regularity formulation, where we establish initial existence results, and a high-regularity formulation, where we use a feedback control operator that enables solution strategies using optimal control methods.
These theoretical foundations are complemented by a practical application, employing the Alternating Direction Method (ADM) using a promising initialization. Furthermore, technical investigations into the differentiability of the feedback control operator open up the potential for a successful application of optimal control techniques