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Bedeutung von Geschlecht und Entzündung für den Aufbau der extrazellulären Matrix und die mechanischen Eigenschaften des Mausgehirns
Get PDFMultiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system exhibiting gender differences in disease incidence and progression. MS patients present with brain softening, measured by in vivo magnetic resonance elastography (MRE), and MRE has indicated sexual dimorphism in human brain viscoelasticity. Although the underlaying processes are not well understood, the extracellular matrix (ECM) is expected to play a central role in this behavior.
The aim of this work was to investigate possible sex differences in viscoelasticity of the mouse brain, and to elucidate ECM remodeling of the brain under healthy and inflammatory conditions, using the common MS model, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE).
To this end, EAE was induced in female and male SJL mice and compared to age- matched sham-immunized or naïve mice. Investigations included high-resolution multifrequency MRE of the midbrain, RT-qPCR for regional ECM-related gene expression, quantification of ECM disaccharides through HPLC, and histological staining.
In naïve mice, the male cortex was observed to be 9 % softer than the female. This was accompanied by a lower gene expression of the basement membrane (BM) proteins laminin (Lama5, Lama4) and collagen IV (Col4a1) compared to females, while males transcribed more fibronectin (Fn1) and decorin (Dcn) in cortical tissue. No sexual dimorphism was observed in other areas of the midbrain. Lama5, Lama4, Col4a1, Dcn, and Has2 expression correlated with brain stiffness across sex and regions. Inflammatory ECM remodeling at peak EAE involved an upregulation of genes associated with ECM-degrading lysosomal enzymes (Hexb, Gusb, Hpse) and ECM-synthesizing enzymes (Has2, Dse) across cerebellum and midbrain. ECM degradation during EAE affected primarily chondroitin sulfate glycosaminoglycans, as analyzed by HPLC, while hyaluronan was increased. Sex modulated this response with a stronger upregulation of ECM enzyme transcripts in the female cortex and hippocampus. MRE detected a similar degree of softening of the inflamed cortex in both female and male mice at peak EAE while other regions were unaffected, conserving the sexual dimorphism observed in naïve mice. This coincided with an upregulation of Lama5, Lama4, and Col4a1 in the cortical tissue of both sexes. Since intracortical lesions were not detected and the transcriptional pattern of the ECM enzymes did not match the observed stiffness changes, we hypothesize that remodeling of the BM impacts brain viscoelastic properties on a macroscopic scale.
Overall, the cerebral cortex was identified as a key region of sexual dimorphism in the brain and BM composition was shown to impact brain viscoelasticity. EAE induced largescale ECM degradation in the mouse brain and sex-specific remodeling of the blood brain barrier in the cortex, contributing to inflammatory softening of the cortex at peak EAE in both sexes.Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen
Nervensystems, die geschlechtsspezifische Unterschiede in Inzidenz und Prognose
aufweist. Mittels in vivo Magnetresonanz-Elastographie (MRE) wurde sowohl eine
Erweichung des Gehirns von MS Patienten als auch ein Sexualdimorphismus in den
viskoelastischen Eigenschaften des gesunden Gehirns aufgezeigt. Die
zugrundeliegenden Prozesse sind nicht gut verstanden, doch es wird von einer zentralen
Rolle der extrazellulären Matrix (EZM) ausgegangen.
Ziel dieser Arbeit ist es, Geschlechtsunterschiede in der Viskoelastizität des Mausgehirns
und den Aufbau der EZM des Gehirns unter gesunden und entzündlichen Bedingungen
im MS-Modell experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis (EAE) zu untersuchen.
Zu diesem Zweck wurde die EAE in weiblichen und männlichen SJL-Mäusen induziert
und mit altersgleichen schein-immunisierten oder gesunden Mäusen verglichen.
Untersucht wurden die Viskoelastizität des Cerebrums durch Multifrequenz-MRE,
regionale EZM-bezogene Genexpression durch RT-qPCR, Vorkommen von EZM Disacchariden mittels HPLC und die Gewebearchitektur über histologische Färbungen.
In gesunden Mäusen wurde ein 9 % weicherer Kortex bei den Männchen als bei den
Weibchen beobachtet. Dies ging mit einer niedrigeren Genexpression von Proteinen der
Basalmembran (BM), Laminin (Lama5, Lama4) und Kollagen IV (Col4a1) und mit einer
erhöhten Expression von Fibronektin (Fn1) und Decorin (Dcn) im männlichen kortikalen
Gewebe einher. In anderen Regionen des Cerebrums wurde kein Sexualdimorphismus
beobachtet. Die Expression von Lama5, Lama4, Col4a1, Dcn und Has2 korrelierte mit
der Gehirnsteifigkeit über Geschlecht und Areal hinweg.
Während der EAE kam es zu einer Hochregulierung von Genen für EZM-abbauende
lysosomale Enzyme (Hexb, Gusb, Hpse) und EZM-synthetisierende Enzyme (Has2, Dse)
im Mausgehirn. Der induzierte EZM-Abbau betraf laut HPLC vor allem die
Chondroitinsulfate, während der Anteil an Hyaluronsäure zunahm. Das Geschlecht
modulierte diesen Umbau, mit einer stärkeren Enzymtranskription insbesondere im
weiblichen Hippocampus. Während der EAE zeigte sich in der MRE eine Erweichung des
Kortex in beiden Geschlechtern, während andere Regionen nicht betroffen waren. Dies
wurde von einer Hochregulierung von Lama5, Lama4 und Col4a1 begleitet. In der
Abwesenheit von intrakortikalen Läsionen stellten wir die Hypothese auf, dass der Umbau
der BM die viskoelastischen Eigenschaften des Gehirns auf makroskopischer Ebene
beeinflusst.
Insgesamt wurden somit der zerebrale Kortex als eine Schlüsselregion für den
Sexualdimorphismus im Gehirn und die Zusammensetzung der BM als wichtiger Faktor
für die mechanischen Eigenschaften des Gehirns identifiziert. Während der EAE kam es
zu bedeutendem EZM-Umbau im Mäusegehirn sowie zum geschlechtsspezifischen
Umbau der Blut-Hirn-Schranke im Kortex, was bei beiden Geschlechtern zu einer
entzündlichen Erweichung des Kortex beitrug
Pathophysiology and Clinical Characterization of Neurological Adverse Events in Therapeutic Immune Checkpoint Blockade: From Biomarker to Patient-Specific Therapy
No full textDie Therapie mit Immuncheckpoint Inhibitoren stellt eine der wichtigsten medizinischen
Innovation der letzten Jahrzehnte dar und hat die Tumortherapie grundlegend verändert.
Durch die Blockade inhibitorischer Signalwege des Immunsystems, macht sich die ICI-
Behandlung die körpereigenen Abwehrmechanismen zunutze und ermöglicht eine effektivere
Immunantwort gegen Tumorzellen. So konnten in den letzten Jahren für immer mehr
Tumorarten deutlich bessere Prognosen bei deutlich geringeren Nebenwirkungen im Vergleich
zu einer klassischen Chemotherapie erreicht werden. Trotzdem stellen immunvermittelte
Nebenwirkungen der ICI-Behandlung sowohl medizinisch als auch gesellschaftlich eine große
Herausforderung dar. Bei einer stetig wachsenden Zahl an ICI-behandelten Patientinnen und
Patienten übersteigt die Inzidenz der irAE-n trotz ihrer relativen Seltenheit die Inzidenz
klassischer wichtiger neurologischer Erkrankungen, wie beispielsweise der Multiplen Sklerose.
Gerade irAE-n werden aufgrund ihres heterogenen klinischen Erscheinungsbilds bislang
jedoch häufig zu spät erkannt und sind mit einer erheblichen Beeinträchtigung der
Lebensqualität und langfristigen Folgeerscheinungen verbunden. Obwohl unser
pathophysiologisches Verständnis der irAE-n in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat,
bleiben weiterhin viele Fragen offen. Insbesondere die genauen Pathomechanismen der
unterschiedlichen irAE-n sind nicht geklärt. Dieses Wissen ist jedoch entscheidend für die
Entwicklung prädiktiver Biomarker und patientenindividueller Behandlungsstrategien. Die in
dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Arbeiten leisten einen wichtigen Beitrag zur
klinischen Charakterisierung und zum Verständnis der Pathophysiologie ICI assoziierter irAE-
n. Durch die Identifizierung spezifischer klinischer Merkmale und Immunsignaturen konnten
neue Erkenntnisse zur Diagnose, Risikostratifizierung und Behandlung von irAE-n gewonnen
werden. Für die Zukunft ist es von zentraler Bedeutung, die Forschung auf größere Kohorten,
umfassende Nebenwirkungsregister und große multizentrische Studien auszuweiten. Nur so
können die in diesen Arbeiten gewonnenen Erkenntnisse validiert und in klinisch anwendbare
Biomarker und Therapiestrategien überführt werden. Dies wird dazu beitragen, das
Management von irAE-n zu verbessern und durch eine erhöhte Sicherheit einer ICI-
Behandlung diese bahnbrechende Innovation weiteren Tumorpatientinnen und
Tumorpatienten zugänglich zu machen
Sleep disturbance in adult patients with psoriasis
Get PDFBedeutung: Der Schlaf ist von grundlegender Bedeutung für die Gesundheit. Der Schlaf ist bei Patientinnen und Patienten mit Psoriasis beeinträchtigt. Allerdings sind potenziell schlafstörende Faktoren noch unzureichend untersucht.
Ziel: Die Schlafcharakteristika und -qualität zu untersuchen und klinische, demographische und psychische Faktoren zu identifizieren, die mit Schlafstörungen bei Patientinnen und Patienten mit Psoriasis in Verbindung stehen.
Studiendesign: Ich haben eine Querschnittsstudie durchgeführt (ChIP - Characterization of Disease Burden and Itch in Psoriasis). Die vorgestellten Daten wurden zwischen Dezember 2015 und Februar 2017 erhoben. Die Analysen wurden von März 2020 bis November 2021 durchgeführt.
Setting: Monozentrische Rekrutierung aus der ambulanten Sprechstunde, der dermatologischen Normalstation und der Tagesstation der Klinik für Dermatologie an der Charité – Universitätsmedizin Berlin.
Studienpopulation: Konsekutive Patientinnen und Patienten mit Psoriasis (N = 334) mit psoriatischen Läsionen und ohne aktive Psoriasis arthropathica, ebenso Kontrollprobandinnen und Kontrollprobanden (N = 126) ohne chronische Hauterkrankungen oder Juckreiz.
Methoden: Schlafqualität (Pittsburgh Sleep Quality Index – PSQI), Schweregrad der Psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index – PASI und body surface area – BSA), Juckreizcharakteristika, Angst und Depression (Hospital Anxiety and Depression Scale – HADS) und Lebensqualität (Dermatology Life Quality Index – DLQI und Short Form 12 – SF12).
Ergebnisse: Schlafstörungen (PSQI > 5) zeigten sich bei 59 % der Patientinnen und Patienten und 34 % der Kontrollprobandinnen und Kontrollprobanden (P<0,001). Die Patientinnen und Patienten schliefen eine Stunde weniger als die Kontrollprobandinnen und Kontrollprobanden (Median 6 vs. 7 Stunden, P<0,001). Bei Patientinnen und Patienten ohne Juckreiz war der Schlaf weniger beeinträchtigt (globaler PSQI) als bei solchen mit starkem (P<0,001) und sehr starkem Juckreiz (P<0,001). Die lineare Korrelation zwischen der Juckreizintensität und Schlafqualität war vernachlässigbar. Ich fand keinen Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der Psoriasis und Schlafqualität. Der Angst- (HADS-A) und der Depression-Level (HADS-D) erwiesen sich als stärkste Prädiktoren für die Beeinträchtigung des Schlafs. Sowohl Angst (HADS-A) als auch Depression (HADS-D) waren signifikante Mediatoren, um den Zusammenhang zwischen Juckreizintensität (VAS) und Schlafbeeinträchtigung zu erklären.
Zusammenfassung: Schlafstörungen bei Patientinnen und Patienten mit Psoriasis sind häufig. Wichtige schlafstörende Faktoren sind der Juckreiz, Angst und Depression. Daher sollten Patientinnen und Patienten auf Schlafstörungen, Juckreiz, Angst und Depression gescreent werden. Die Therapieziele sollten sich nicht nur auf die Verbesserung der Hauterscheinungen beschränken, sondern auch auf die Verringerung von Ängsten, Depressionen und Juckreiz abzielen, um Schlafstörungen zu reduzieren.Importance: Sleep, which is crucial for restoring of physiological functions and health, is reportedly impaired in psoriasis. The role of different potential sleep confounding factors, including detailed pruritus characteristics, and the complex interplay between psychological variables (anxiety and depression), pruritus and sleep disturbance in psoriasis remain insufficiently investigated.
Objectives: To investigate sleep characteristics and to identify clinical, demographic, and psychological factors associated with sleep disturbance in psoriasis.
Design: I performed a cross-sectional study (ChIP – Characterization of Disease Burden and Itch in Psoriasis). The presented data was collected between December 2015 and February 2017. Analyses for this study were performed from March 2020 to November 2021.
Setting: Patients were recruited monocentrically from in-, and out-patient clinics and the day care unit of the dermatology department in a tertiary care university hospital (Charité-Universitätsmedizin Berlin, Germany).
Participants: Consecutive patients (N=334) with dermatologist-diagnosed psoriasis with psoriatic lesions and without active psoriasis arthropathica, were recruited (response rate 86%). Control subjects (N=126) without chronic skin diseases or pruritus were recruited (response rate 82%, age- and gender-matched).
Main Outcomes and Measures: Sleep quality (Pittsburgh Sleep Quality Index – PSQI), psoriasis severity (Psoriasis Area and Severity Index - PASI und body surface area - BSA), pruritus characteristics, severity of comorbidities (Cumulative Illness Rating Scale - CIRS), anxiety and depression (Hospital Anxiety and Depression Scale – HADS), and quality of life (Dermatology Life Quality Index – DLQI, and Short Form 12 – SF12).
Results: Fifty-nine percent of patients, and 34% of control subjects (P5). Patients slept 1 hour less than control subjects (median 6 vs. 7 hours, P<0.001). Patients without pruritus had less impaired sleep (global PSQI) than patients with strong (P<0.001) and very strong pruritus (P<0.001). Anxiety (HADS-A) and depression (HADS-D) levels were the strongest predictors of sleep impairment. The correlation between pruritus intensity and sleep quality was negligible. I found no correlation between the severity of psoriasis and sleep quality. Both, anxiety (HADS-A) and depression (HADS-D) were significant mediators explaining the association between pruritus intensity (VAS) and sleep impairment.
Conclusions: Sleep disturbance in patients with psoriasis is highly prevalent. Patients with psoriasis should be assessed for sleep impairment, pruritus, anxiety, and depression. Reduction of pruritus should be considered as an important therapeutic goal, along with therapies aimed at reducing anxiety and depression
Longitudinal reciprocal relations between trait test anxiety and performance goals during transition to secondary school: within- and between-person effects
Get PDFVarious studies have examined the relations between test anxiety and performance goals. As these are mainly cross-sectional, less is known about the directionality of these effects. Bringing together theoretical frameworks from motivation and emotion research, the present study aimed to examine the reciprocal within- and between-person links between trait test anxiety, performance-approach, and performance-avoidance goals in the time of transition to secondary school. Differential effects were analyzed for the two most common facets of test anxiety: worry and emotionality. For this purpose, we analyzed data of 1,770 students (MageT1 = 10.47, SD = 0.56; 51 % girls) before (4th grade) and after the transition (5th – 7th grade), using random intercept cross-lagged panel models (within-perspective) and cross-lagged panel models (between-perspective). The results support the idea of a predominance of worry and emotionality over performance-approach and performance-avoidance goals during transition to secondary school. No reciprocal effects were found. Comparing worry and emotionality, we found stronger and temporally more stable relationships of performance-approach and performance-avoidance goals with worry. The study provides a robust methodological framework, testing bidirectional emotional and motivational relations during the transition to secondary school. The results suggest that test anxiety is an important predictor of motivational coping after the transition to secondary school
Förderlinie: Wissenschaftliche Literaturversorgungs- und Informationssysteme (LIS), Förderprogramm: Open-Access-Publikationskosten, Teil B: Beschreibung des Vorhabens
Get PDFDie Charité – Universitätsmedizin Berlin unterstützt ihre angehörigen Autor*innen beim Publizieren im Open Access seit 2018 finanziell und ist daran interessiert, auch in nachhaltige Infrastruktur für eine offene Wissenschaft zu investieren. Im Rahmen des Programms „Open-Access-Publikationskosten“ werden Mittel zur Deckung von Mehrkosten beantragt, die der Charité als publikationsstarker Einrichtung in der Transformation zu einem artikelbasierten Abrechnungs- und Finanzierungssystem entstehen. Strukturen und Prozesse für das Monitoring von Publikations- und Kostendaten sollen weiterentwickelt und technisch optimiert werden. Angestrebt werden größtmögliche Transparenz der Kosten und Finanzierungsströme sowie Standardisierung der Publikationsdaten zur einfachen Weiterverarbeitung in verschiedenen internen und externen Kontexten. Eine umfassende Unterstützung von Wissenschaftler*innen beim Open Access Publizieren und eine unkomplizierte Förderung sollen dauerhaft sichergestellt werden.Charité – Universitätsmedizin Berlin has been providing financial support to its affiliated authors for Open Access publishing since 2018 and is committed to investing in sustainable infrastructure for open science. As part of the “Open Access Publication Costs” program, funds are being requested to cover additional expenses incurred by Charité — as a high-output publishing institution — during the transition to an article-based billing and funding system. Structures and processes for monitoring publication and cost data are to be further developed and technically optimized. The goal is to achieve maximum transparency of costs and funding flows, as well as standardization of publication data to enable easy reuse in various internal and external contexts. Comprehensive support for researchers in Open Access publishing and straightforward funding processes are to be ensured on a long-term basis
Light-Driven Changes in Macrophyte Tissue Quality Affect the Composition of Associated Microbial Communities
Get PDFMicrobial biofilms are important components in macrophyte decomposition, and their composition depends on the decomposition stage and host plant quality. Here, we investigated how macrophyte tissue quality (i.e., C:N:P stoichiometry and phenolic contents) influences epiphytic microbial biofilms during litter decomposition. Consecutive experiments were conducted to (1) modify the C:N:P stoichiometry and phenolic content of the freshwater macrophyte Elodea nuttallii by manipulating light and nutrient availability and (2) test how the modified tissue quality affected epiphytic microbial biofilm diversity and community composition before and during macrophyte decomposition. Our results showed that shading led to lower C:N ratios (28.6 to 12.6) and higher phenolic content (10.8 to 19.2 µg/mg dry weight). Simultaneously, shading affected the epiphytic bacterial and fungal community composition, and these shifts correlated with the macrophyte C:N ratio. While no effects of macrophyte tissue quality on decomposition rates were observed, the epiphytic bacterial community composition on the litter was significantly affected by light treatment, time, and their interaction. Bacterial community composition shifted from a high abundance of Comamonadaceae to a more diverse community over time. Overall bacterial diversity was lower on the litter grown in the shaded mesocosms. Fungal diversity and community composition during litter decomposition were not affected by litter quality. Overall, our results reveal a structuring role of macrophyte tissue quality on its associated microbial biofilm and uniquely show a continuation of light-driven changes in epiphytic bacterial community composition after exposure. We conclude that light-driven changes in C:N stoichiometry are a crucial factor in shaping epiphytic microbial communities during macrophyte decomposition
Studying all-optical switching in GdFe using both single and double laser pulses
Get PDFThis thesis investigates all-optical switching and domain wall (DW) dynamics in GdFe ferrimagnetic
alloys following femtosecond laser excitation. Advanced magnetic imaging techniques,
including photoemission electron microscopy (PEEM) and Kerr microscopy, are used
to capture the magnetic behavior of the sample. The study examines single-pulse all-optical
toggle switching, where the magnetization of the films is reversed by a single p-polarized
laser pulse, independent of the initial magnetization direction. Specifically, we investigate
the mechanisms behind deviations from deterministic toggle switching, especially near magnetic
domain walls. The study reveals that non-deterministic switching arises from intrinsic
factors, such as domain wall elasticity and laser-induced motion related to the sample itself,
as well as extrinsic factors, like laser pulse variations, which depend on the setup. Further,
double pulse excitation experiments probe the fastest toggle-switching frequency, where two
laser pulses with an adjustable time delay between them excite the sample. By using different
fluence ratios of the pulses as a function of the time delay, the experiments explore
the role of fluence in re-switching. It was found that re-switching occurs within a time delay
between 4 and 40 ps after the first pulse, with optimal conditions when the first pulse is
just above the single-pulse switching threshold and the fluence of the second pulse is 0.5–0.7
times that of the first pulse. Atomistic spin dynamic simulations support these findings, offering
insights into cooling dynamics where re-switching requires that electron and lattice
temperatures equilibrate. We also investigated the behavior of the sample at time delays of
2 ps or less between pulses, following double-pulse switching at two temperatures, one below
(70K) and one above (room temperature) the magnetic compensation temperature. Findings
indicate that the threshold fluence required to induce multi-domain formation or demagnetization
varies with the sample’s initial temperature, with more deterministic toggle switching
observed at the lower temperature of 70K. Notably, the switching probability rises drastically
at these short time delays, where the second pulse significantly amplifies the effect of
the first, even if one or both pulses are below the threshold fluence of single pulse switching.
Additionally, we examine DW motion in GdFe thin films with an in-plane easy axis under
laser excitation. Depending on the DW’s position relative to the laser spot, either entropic
torque or magnon spin transfer torque may dominate the motion. Although we did not identify
a single, consistent direction of DW movement, it is evident that for DW motion, the
DWmust be located within the (σx) region of the laser spot. Together, these findings advance
our understanding of high-speed, energy-efficient magnetic switching and DW control, with
promising implications for ultrafast magnetic storage technologies.In dieser Arbeit werden die optische Magnetisierungsumkehr und die Dynamik magnetischer
Dom¨anenwande in ferrimagnetischen GdFe-Legierungen nach Femtosekunden-Laseranregung
untersucht. Moderne magnetische Bildgebungsverfahren, einschließlich
Photoemissions-Elektronenmikroskopie (PEEM) und Kerr-Mikroskopie, werden zur Untersuchung
des magnetischen Verhaltens der Probe eingesetzt. In der Arbeit wird das optische
Hin-und-Her-Schalten durch einzelne Laserpulse untersucht, bei dem die Magnetisierung
der Filme durch einzelne p-polarisierte Laserpulse umgekehrt wird, unabh¨angig von der urspr
¨unglichen Magnetisierungsrichtung. Wir untersuchen die Mechanismen, die zu Abweichungen
von einem deterministischen Schaltverhalten f¨uhren, insbesondere in der N¨ahe
von magnetischen Dom¨anenw¨anden. Es wird gezeigt, dass nicht-deterministisches Schalten
auf intrinsische Faktoren wie die Elastizit¨at der Dom¨anenw¨ande und die laserinduzierte
Dom¨anenwandbewegung zur¨uckzuf¨uhren ist, aber auch durch extrinsische Faktoren, die durch
den Versuchsaufbau gegeben sind wie zum Beispiel Puls-zu-Puls-Variationen in den Laserpulsparametern,
beeinflusst wird. Dar¨uber hinaus wird in Experimenten mit Doppelpulsanregung,
in denen die Probe durch zwei Laserpulse mit einstellbarer Zeitverz¨ogerung angeregt
wird, untersucht, was die h¨ochste Umschaltfrequenz f¨ur optische Magnetisierungsumkehr ist.
Der Einfluss der Anregungsflussdichte auf das schnelle Zur¨uckschalten der Magnetisierung
wird f¨ur unterschiedliche Kombinationen der Flussdichte der beiden Pulse in Abh¨angigkeit
von der Zeitverz¨ogerung zwischen den Pulsen untersucht. Es wurde festgestellt, dass das
Zur¨uckschalten innerhalb einer Zeitspanne der Verz¨ogerung des zweiten Pulses zwischen 4
und 40 ps nach dem ersten Puls erfolgt, wobei optimale Bedingungen herrschen, wenn der
erste Puls knapp ¨uber dem Schwellenwert f¨ur die Einzelpulsummagnetisierung liegt und die
Flussdichte des zweiten Pulses das 0.5- bis 0.7-fache des ersten Pulses betr¨agt. Atomistische
spindynamische Simulationen best¨atigen diese Ergebnisse und liefern Einblicke in die
Abk¨uhlungsdynamik; so m¨ussen f¨ur das schnelle Zur¨uckschalten Elektronen- und Gittertemperaturen
angeglichen sein. Wir untersuchen auch das Verhalten der Probe bei Doppelpuls-
Anregungen mit Zeitverz¨ogerungen von 2 ps oder weniger zwischen den Pulsen bei zwei
Temperaturen, einer unterhalb (70K) und einer oberhalb (Raumtemperatur) der magnetischen
Kompensationstemperatur. Die Ergebnisse zeigen, dass die Schwellenflussdichte, oberhalb
derer Multidom¨anenbildung oder Entmagnetisierung auftritt, von der Anfangstemperatur
der Probe abh¨angt, wobei bei der niedrigeren Temperatur von 70K ein deterministischeres
Schalten beobachtet wird als bei der h¨oheren. Bemerkenswert ist, dass die Schaltwahrscheinlichkeit
bei diesen kurzen Zeitverz¨ogerungen drastisch ansteigt, wobei der zweite
Puls die Wirkung des ersten erheblich verst¨arkt, selbst wenn einer oder beide Pulse unterhalb
der Schwellenflussdichte f¨ur Einzelpulsschalten liegen. Außerdem untersuchen wir die Bewegung
der Dom¨anenwand in d¨unnen GdFe-Filmen mit einer leichten Magnetisierungsrichtung
in der Filmebene unter Laseranregung. Abh¨angig von der Position der Dom¨anenwand relativ
zum Laserspot kann entweder das entropische Drehmoment oder das Magnon-Spin-Transfer-Drehmoment die Dom¨anenwandbewegung dominieren. Obwohl wir keine einheitliche, konsistente
Richtung der Dom¨anenwandbewegung identifizieren konnten, ist es offensichtlich,
dass sich die Dom¨anenwand f¨ur eine Dom¨anenwandbewegung innerhalb der (σx)-Region des
Laserspots befinden muss. Zusammenfassend erweitern diese Ergebnisse unser Verst¨andnis
von schnellem, energieeffizientem magnetischem Schalten und der Kontrolle von magnetischen
Dom¨anenw¨anden, was vielversprechende Konsequenzen f¨ur die weitere Entwicklung
von ultraschnellen magnetischen Speichertechnologien hat
Crosstalk between nerve growth factor and cannabinoid receptor 1 in Ca2+ regulation via TRPM8 in retinoblastoma cells
Get PDFEinleitung: Im Kindesalter ist das Retinoblastom (RB) der häufigste Primärtumor des Auges. Eine längere Behandlung dieser lebensbedrohlichen Erkrankung mit Chemotherapeutika wie Etoposid kann an Wirksamkeit verlieren, da die RB-Zellen eine Zytostatikaresistenz entwickeln können und folglich mit einer nachlassenden Etoposidwirkung zu rechnen ist. In dieser zellbiologischen in vitro Studie wurde untersucht, ob es Unterschiede in der Ca2+-Regulation zwischen Etoposid-sensitiven und Etoposid-resistenten RB-Zellen gibt.
Methoden: Als RB-Zellmodelle wurde eine Etoposid-sensitive (WERI-Rb1) und eine Etoposid-resistente (WERI-ETOR) Zelllinie verwendet. Über Einzelzell-Fluoreszenz Calcium Imaging mit Fura-2/AM wurde die Fluoreszenzratio (f340/f380) gemessen, die proportional zur intrazellulären Ca2+-Konzentration ([Ca2+]i) ist. Die Zellvitalität wurde mit Hilfe von Trypanblau-Färbungen gemessen.
Ergebnisse: Die Aktivierung des Cannabinoidrezeptors 1 (CB1) über den CB1-Agonisten WIN55,212-2 (40 μM) und die Aktivierung des Transient Rezeptor Potential Melastatin 8 (TRPM8)-Kanals mit dem Kühlmittel Icilin (40 μM) führten zu einem ähnlichen Anstieg der Fluoreszenzratio (f340/f380) in beiden Zelllinien. NGF (100 ng/ml) löst dagegen in WERI-ETOR-Zellen eine stärkere Ca2+-Antwort aus als in WERI-Rb1-Zellen. Nach der Behandlung mit NGF gehen in WERI-Rb1-Zellen jedoch mehr Zellen in die Apoptose als in WERI-ETOR-Zellen. Sowohl NGF als auch WIN55-212-2 erhöhten jeweils [Ca2+]i. Eine gemeinsame Applikation bewirkte sogar einen additiven Effekt in beiden Zelllinien. In Gegenwart von NGF und WIN55,212-2 induzierte Icilin einen Ca2+-Anstieg in WERI-Rb1-Zellen, der jedoch in WERI-ETOR-Zellen vollständig unterdrückt war. Dabei konnten eine Abnahme der TRPM8-Genexpression und eine Zunahme der CB1-Expression in WERI-ETOR-Zellen beobachtet werden.
Schlussfolgerung:
Die Entwicklung einer Etoposid-Resistenz korreliert mit einem Anstieg der CNR1-Genexpression, die ihrerseits die TRPM8-Genexpression durch Crosstalk unterdrückt. In der Ca2+-Regulation kommt es daher in WERI-ETOR Zellen in Gegenwart von NGF zu einer Unterdrückung des TRPM8-induzierten Ca2+-Einstroms, wenn CB1 aktiviert ist. Dies unterdrückt wiederum eine durch Ca2+-Überladung induzierte Apoptose. Eine Modulation von TRPM8 in Kombination mit CB1 und NGF könnte daher ein möglicher klinischer Ansatz für die Entwicklung einer (adjuvanten) Therapie des RB bei Kindern sein. Insbesondere konnte erstmals ein möglicher Pathomechanismus beschrieben werden, der eine Etoposid-Resistenz in RB-Zellen erklären könnte.Introduction: In childhood, retinoblastoma (RB) is the most common primary tumor of the eye. Prolonged therapeutic treatment of this life-threatening disease with chemotherapeutic agents such as etoposide may become less effective as the RB cells may develop a cytostatic resistance during treatment of this disease. Consequently, decreasing efficacy of etoposide impaired the therapeutic treatment of this disease. In this in vitro cell biological study, we investigated whether there are differences in Ca2+ regulation between etoposide-sensitive and etoposide-resistant RB cells.
Methods: An etoposide-sensitive (WERI-Rb1) and an etoposide-resistant (WERI-ETOR) cell line were used as RB cell models. Fluorescence ratios (f340/f380) proportional to the intracellular Ca2+ concentration ([Ca2+]i) were measured by single cell fluorescence calcium imaging with fura-2/AM. Cell viability was measured using trypan blue staining.
Results: Activation of cannabinoid receptor 1 (CB1) by the CB1 agonist WIN55,212-2 (40 μM) and activation of the transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8) channel with the cooling agent icilin (40 μM) led to a similar increase in the fluorescence ratio (f340/f380) in both cell lines. In contrast, NGF (100 ng/ml) elicits a stronger Ca2+ response in WERI-ETOR cells than in WERI-Rb1 cells. After treatment with NGF, there were more dead cells in WERI-Rb1 cells than in WERI-ETOR cells. Both NGF and WIN55-212-2 increased [Ca2+]i. However, a joint application led to an additive effect in both cell types. In the presence of NGF and WIN55,212-2, icilin induced a Ca2+ increase in WERI-Rb1 cells, which was completely absent in WERI-ETOR cells. Thereby, a decrease in TRPM8 gene expression and an increase in CB1 expression could be observed in WERI-ETOR cells. Conclusion: The development of etoposide resistance correlates with an increase in CNR1 gene expression, which in turn suppresses TRPM8 gene expression through crosstalk. Regarding Ca2+ regulation in the presence of NGF, there is a suppression of the TRPM8-induced Ca2+ influx when CB1 is activated. This in turn suppresses apoptosis induced by Ca2+ overload. A modulation of TRPM8 in combination with CB1 and NGF could be a possible clinical approach for the development of an adjuvant therapy for RB in children. Notably, a possible pathomechanism could be described for the first time, which could explain the etoposide resistance in RB cells
essays and invocations about human remains in a university collection
Get PDFHow can you meet somebody you know nothing about? Provenance projects regarding human remains (bones, tissues, and alike) hope to tell the stories of those silent faculty members "stored" in department collections. After writing pages upon pages of scientifically concise and neutral case reports, I decided that I may as well throw them away. Who would want to read this besides experts who are already in the field and those seeking specific information about human remains in the collection? Even worse - does a dry scientific report even reflect what provenance research with human remains really entails? Were my heartfelt, personal reflections and even tears shed while working with those human remains merely byproducts, or actually valuable facilitators of my research? I banished the dry scientific report to my archives for the time being and started over by writing a poem.
This book draws from experiences I made while working at a Berlin university’s collection. Next to scientific essays and real provenance cases, each chapter includes personal anecdotes, poems and hand-drawn illustrations to introduce key topics of provenance research