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Influence of hypothermic oxygenated machine perfusion on the bile salt composition in ECD-livers
No full textEinleitung:
Als Reaktion auf die kontinuierlich niedrigen Spenderzahlen werden zunehmend Organe von Risikospendern (Extended Criteria Donors) transplantiert. Mit der wachsenden Verwendung dieser marginalen Organe rückt die hypotherme, oxygenierte Maschinenperfusion (HOPE) in den Fokus wissenschaftlichen und klinischen Interesses. HOPE ermöglicht es, den transplantationsassoziierten Ischämie-Reperfusionsschaden (IRI) zu reduzieren, was sich klinisch in besserem Outcome der Empfänger HOPE-therapierter Organe widerspiegelt. Zu den protektiven Effekten von HOPE gehört auch die verminderte Inzidenz von Non- Anastomotic-Stenosis nach Lebertransplantation. Bei der Entstehung dieser Komplikation scheint die Zytotoxizität biliärer Gallensalze eine Rolle zu spielen. Der Einfluss von HOPE auf die Gallensalzkomposition nach Lebertransplantation ist noch weitestgehend unerforscht.
Methode:
In dieser Arbeit wurden mittels Flüssigkeitschromatographie gekoppelt mit Tandem- Massenspektrometrie die postoperativen Gallenproben von 26 Patienten der abgeschlossenen randomisierten, kontrollierten HOPE-ECD-DBD-Studie analysiert. Es wurden die Gallensalzquantität und -komposition der ersten drei postoperativen Tage erfasst und zwischen mittels Kaltlagerung und HOPE konservierten Organen verglichen. Die Anteile der zytotoxischen Gallensalze wurden mit Markern für cholangiozellulären Schaden (Gamma-Glutamyltransferase, Alkalische Phosphatase) sowie bestimmten ECD-Kriterien korreliert.
Resultate:
15 Gallensalzformen wurden identifiziert und mengenbestimmt werden. Es zeigte sich eine signifikante Abnahme der Gallensekretion im postoperativen Verlauf (Tag 1 zu Tag 3: p < 0,001; Tag 2 zu Tag 3: p = 0,049). Der Anteil der primären Gallensalze stieg während der drei Tage signifikant an, während der Anteil der sekundären Formen signifikant abnahm (p = 0,041). In der HOPE-Gruppe war ein schnellerer Zuwachs der primären Gallensalzformen zu erkennen (Tag 1 zu Tag 3: p = 0,06). Die Anteile individueller Gallensalzmetabolite waren zwischen beiden Gruppen vergleichbar. Der Anteil hydrophober Formen nahm im postoperativen Verlauf
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signifikant zu (Tag 1 zu Tag 3: p = 0,03; Tag 2 zu Tag 3: p = 0,055) und korrelierte signifikant mit dem Serumlevel der alkalischen Phosphatase an zwei von drei postoperativen Tagen (Tag 2: p = 0,017; r = 0,464 & Tag 3: p = 0,008; r = 0,506). Spenderlebern mit einer Makrosteatose von ≥20% wiesen am ersten postoperativen Tag einen signifikant höheren Anteil hydrophober Formen auf.
Zusammenfassung:
Diese Studie untersucht den Einfluss von HOPE auf die postoperative Gallensalzhomöostase von ECD-Lebern und erweitert damit das Verständnis über die Wirkungsmechanismen dieser neuen Konservierungsmethode. Die Ergebnisse deuten auf den zytotoxischen Einfluss hydrophober Gallensalzformen auf biliäre Strukturen hin und legen den Einfluss einzelner ECD-Kriterien auf die Gallensalzkomposition nahe.Introduction: In response to the continuously low number of donors, organs from
high-risk donors (Extended Criteria Donors) are increasingly being transplanted. With
the growing use of these marginal organs, hypothermic, oxygenated machine
perfusion (HOPE) has garnered scientific and clinical attention. HOPE has been
shown to mitigate ischemia-reperfusion injury (IRI), leading to improved clinical
outcomes in liver transplant recipients. Its protective effect furthermore comprise
prevention of Non-anastomotic strictures (NAS), a severe complication after liver
transplantation. Bile acid toxicity has been implicated in being involved in the
pathogenesis of NAS. The Influence HOPE on bile acid composition after liver
transplantation largely unexplored.
Method: In this study, postoperative bile samples from 26 patients in the completed
randomized, controlled HOPE-ECD-DBD study were analyzed using liquid
chromatography coupled with tandem mass spectrometry. The quantity and
composition of bile salts during the first three postoperative days were recorded and
compared between organs preserved by cold storage and HOPE. The levels of
cytotoxic bile salts were correlated with markers of hepatocellular (aspartate
aminotransferase, alanine aminotransferase) and cholangiocellular damage (gammaglutamyltransferase,
alkaline phosphatase) as well as with specific ECD criteria.
Results: Fifteen bile salt forms were identified and quantified in the bile samples.
Overall, a significant decrease in bile secretion was observed in the postoperative
course (Day 1 to Day 3: p < 0.001; Day 2 to Day 3: p = 0.049). The proportion of
primary bile salts increased significantly over the three days, while the proportion of
secondary forms decreased significantly (p = 0.041).In the HOPE group, a faster
increase in primary bile salt forms was observed (Day 1 to Day 3: p = 0.06). There
was no clear difference in the proportions of individual bile salt metabolites between
the two groups. The proportion of hydrophobic forms increased significantly in the
postoperative course (Day 1 to Day 3: p = 0.03; Day 2 to Day 3: p = 0.055) and
correlated significantly with the serum level of alkaline phosphatase on two of the
three postoperative days (Day 2: p = 0.017; r = 0.464 & Day 3: p = 0.008; r = 0.506).
Donor livers with macrosteatosis of ≥20% showed a significantly higher proportion of
hydrophobic forms on the first postoperative day.
Summary: This study examines the influence of HOPE on the postoperative bile salt
homeostasis of ECD livers, thereby expanding the understanding of the mechanisms
of action of this new preservation method. The results indicate the cytotoxic influence
of hydrophobic bile salt forms on biliary structures and suggest the influence of
individual ECD criteria on bile salt composition
Reinforce lake water balance component estimations by integrating water isotope compositions with a hydrological model
Get PDFAccurate estimation of water balance components of groundwater-fed lakes, including subsurface inflow and actual evaporation from lakes, is a complex task for hydrologists employing hydrological models. In this study, an approach that integrates isotope analysis and hydrological modeling is used to improve the representation of groundwater–surface water interactions. While based on 1 year of sampling, this method provides direct observational data to complement hydrological models and serves as a validation tool for water balance estimates. The approach, based on measurements of stable isotopes (oxygen-18: 18 O; deuterium: 2 H), enables quantitative estimation of the individual water flux and evapotranspiration rates. An isotope-mass-balance model was used to quantify lake water balances over a 1-year sampling period. The approach is based on the global relationship between the δ18O and δ2H values in the precipitation and kinetic isotopic fractionation in the lake water during evaporation. Assuming that the lake is hydraulically connected to the groundwater, the isotope mass-balance model accounts for the quantification of the evaporation rate considering the groundwater inflow compensating for the evaporation loss. The study addresses the model-based quantification of groundwater inflow and evaporation losses of a young glacial groundwater lake (Lake Groß Glienicke (GGS), southwest of Berlin in the Havel catchment) over the period from 2015 to 2023 with the integrated HydroGeoSphere (HGS) hydrological model. Utilizing the isotopic mass balance model, HydroCalculator, under steady-state hydrological regime conditions, the evaporation-to-inflow ( E/I) ratio is determined for the period of 1 year from August 2022 to September 2023. Employing the fully integrated hydrological model, calibrated and validated under monthly normal transient flow conditions from 2008 to 2023 for the lake catchment, subsurface and groundwater inflows to the lake are calculated and compared to the calculated E/Iratios based on the isotopic measurement of the lake water. Isotopic signatures confirm the lake's flow-through conditions. The calculated E/Iratio for GGS is around 40 %. The calculated evaporation for the years 2022 and 2023, within the isotopic mass balance model framework, aligns well with the evaporation from the lake calculated by the HGS model. The change in E/Ileads to a significantly improved estimation of evaporation rates after correction for temperature fluctuations and inflow data from previous years (2015–2021). With a correlation coefficient of 0.81, these revised values show a high degree of agreement with the evaporation rates predicted by the HGS model for the corresponding years. Despite the uncertainties associated with the analysis of the water isotope signature, its integration into the hydrological model serves as a validation of the hydrological model calculations of the water balance components
Optimierte perioperative Versorgungskonzepte im Spektrum der terminalen Herzinsuffizienz
Get PDFIn der vorliegenden Habilitationsschrift wird eine Auswahl an Forschungsarbeiten präsentiert, die Strategien zur Optimierung der klinischen Versorgung von Menschen mit terminaler Herzinsuffizienz untersuchen. Hierbei wurden die Schwerpunkte auf die präoperative Risikostratefizierung in Bezug auf körperliche Gebrechlichkeit mit beispielhafter Präsentation einer klinischen Pilotstudie zur möglichen therapeutischen Adressierung dieses komplexen Syndroms sowie der Nachsorge nach chirurgischer Behandlung unter Berücksichtigung der palliativen Versorgungsprinzipien gewählt.
Es gilt hervorzuheben, dass die Möglichkeiten der perioperativen diagnostischen und therapeutischen Intervention in diesem vergleichsweise kleinen, heterogenen Kollektiv vielfältig sind und die Wahl der präsentierten Projekte die Meilensteine i) optimale Kandidatur sowie ii) Akutkomplikationen und primär Prävention adressiert. Aus den beiden Projektzweigen sind aktuelle und zukünftige Forschungsarbeiten sowie klinische Studien erwachsen, die bereits heute einen Einfluss auf den klinischen Versorgungsalltag haben und zukünftig einen Beitrag zur Weiterentwicklung der Behandlung terminal Herzinsuffizienter leisten können
II. Characterization of LOPS2, the first long-pointing field
Get PDFPLAnetary Transits and Oscillations of stars (PLATO) is an ESA M-class mission to be launched by the end of 2026 to discover and characterize transiting planets around bright and nearby stars, and in particular habitable rocky planets hosted by solar-like stars. Over the mission lifetime, an average of 8% of the science data rate will be allocated to Guest Observer programs selected by ESA through public calls. Hence, it is essential for the community to know in advance where the observing fields will be located. In a previous paper, we identified two preliminary long-pointing fields (LOPN1 and LOPS1) for PLATO, respectively in the northern and southern hemispheres. Here we present LOPS2, a slightly adjusted version of the southern field that has recently been selected by the PLATO Science Working Team as the first field to be observed by PLATO for at least two continuous years, following the scientific requirements. In this paper, we describe the astrophysical content of LOPS2 in detail, including known planetary systems, bright stars, variables, binary stars, star clusters, and synergies with other current and future facilities
The Regimen of the Transarterial Chemoembolization Modulates the Immune Response and Immune Checkpoint Marker Expression in a VX2 Rabbit Liver Tumor Model
Get PDFZielsetzung: Die vorliegende Arbeit untersucht primär die Auswirkungen unterschied-licher Transarteriellen Chemoembolisation (TACE)-Schemata auf die Rekrutierung von Cluster of Differentiation 3 positiven (CD3+) T-Zellen und Humanen Leukozy-tenantigen DR-Isotyp positiven (HLA-DR+) Antigen-präsentierenden Zellen (APZ), so-wie die Expression von cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4 (CTLA-4), pro-grammed cell death Protein 1 (PD-1) und PD-1 Liganden (PD-L1). Sekundär wird un-tersucht, ob eine peritumorale pH-Modulation diese Immunreaktion beeinflusst.
Materialien und Methoden: In die Studie wurden 24 VX2-Lebertumortragende männli-che Weiße Neuseeländer Kaninchen eingeschlossen, welche in eine Kontrollgruppe und 7 Therapiegruppen unterteilt wurden (n=3) : (a) Bikarbonatinfusion ohne folgende Embolisation, (b) konventionelle TACE (cTACE) mit einer 1:2 Doxorubicin zu Lipiodol® Wasser-in-Öl-Emulsion, Drug Eluting Bead (DEB) TACE mit entweder (c) Idarubicin-eluierenden Oncozene™-Mikrosphären (40μm) oder (d) mit Doxorubicin-eluierenden LUMI™-Beads (40-90μm). Für die Therapiearme b-d wurden jeweils Untergruppen (n=3/gruppe) mit neoadjuvanter Bikarbonatinfusion (e-g) gebildet, um die Auswirkung von pH-Modifizierung auf die Immunantwort zu untersuchen. 24 Stunden nach Be-handlung wurden die Tiere euthanasiert und Gewebeproben für die histopathologi-sche Analyse entnommen. Die digitale pathologische Quantifizierung der tumorinfilt-rierenden CD3+ T-Zellen und HLA-DR+ APZ sowie die Expression von CTLA-4, PD-1 und PD-L1 erfolgte digital mittels der Leica Aperio ImageScope Software. Die statisti-sche Analyse wurde mit dem Kruskal-Wallis-Test und anschließender Benjamini-, Krieger- und Jekutieli Post-Hoc-Analyse durchgeführt, wobei p-Werte < 0,05 als signi-fikant galten.
Ergebnisse: LUMI™-Bead TACE führte zu einer signifikant höheren intratumoralen T-Zell- und APZ-Infiltration im Vergleich zu cTACE (CD3: p=0,0003, HLA-DR: p<0,0001) und Oncozene™-Mikrosphären TACE (HLA-DR: p=0,0113). Tumoren, die mit LUMITM-Bead TACE behandelt wurden, zeigten eine signifikant höhere intratumorale Expres-sion von Immuncheckpoint Markern im Vergleich zu cTACE (CTLA-4: p<0,0001, PD-1: p<0,0001, PD-L1: p=0,002) und OncozeneTM-Mikrosphären TACE (CTLA-4: p<0,0001, PD-1: p<0,0001, PD-L1: p=0,0021). Die neoadjuvante Administration von Bikarbonat führte inbesondere in der cTACE Gruppe zu einer signifikanten Erhöhung der CD3+ T-Zell-Infiltration (p=0,0003).
Schlussfolgerungen: Diese präklinsiche Studie zeigt, dass die Tumorimmunogenität stark von der TACE-Modalität abhängt. Dabei induzieren Doxorubicin-eluierende LU-MI™-Beads die höchste Immunzellrekrutierung und Immuncheckpoint-Expression. Die zusätzliche Bikarbonatinfusion verstärkt diese Effekte insbesondere in der cTACE-Gruppe. Diese Ergebnisse liefern wichtige Hinweise für die Optimierung von TACE-Therapieschemata insbesondere für deren Kombination mit Immuntherapien. Zukünf-tige Studien sind erforderlich, um insbesondere die langfristigen immunologischen Auswirkungen der verschiedenen TACE-Modalitäten zu untersuchen.Purpose: The present study primarily investigates the influence of the transarterial chemoembolization (TACE) regimen on the immunological tumor microenvironment, in particular the recruitment of cluster of differentiation 3 positive (CD3+) T cells and human
leukocyte antigen DR-isotype positive (HLA-DR+) antigen-presenting cells (APCs), as
well as the expression of cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), programmed cell death protein 1 (PD-1) and PD-1 ligand (PD-L1). Secondarily, it is investigated whether this immune infiltration and expression of immune checkpoint markers is altered by pH modulation with neo-adjuvant bicarbonate infusion.
Materials and Methods: Twenty-four VX2 tumor-bearing male New Zealand white rabbits
were included into the study. The animals were divided into a control group and seven
groups treated with locoregional therapy (n=3) using either (a) bicarbonate infusion with out subsequent embolization, (b) conventional TACE with Lipiodol® (cTACE) mixed 1:2
as a water-in-oil emulsion with Doxorubicin, drug-eluting beads (DEB) TACE with either
(c) Idarubicin-eluting Oncozene™ microspheres (40μm), or (d) Doxorubicin-eluting
LUMI™-beads (40-90μm). For each treatment arm b-d, subgroups (n=3/group) were
treated with additional neoadjuvant bicarbonate infusion (e-g) to investigate the effect of
pH modification on the immune response. 24 hours after treatment, all animals were euthanized, and tissue samples were collected for histopathological analysis. Digital pathological quantification of tumor-infiltrating CD3+ T cells and HLA-DR+ APCs as well as expression of CTLA-4, PD-1 and PD-L1 was performed digitally using the Leica Aperio ImageScope software. Statistical analysis was performed using the Kruskal-Wallis test followed by Benjamini, Krieger and Jekutieli post hoc analysis, with p-values < 0.05 considered significant.
Results: LUMITM-bead TACE resulted in significantly higher intratumoral T-cell and APC
infiltration compared to cTACE (CD3: p=0.0003, HLA-DR: p<0.0001) and OncozeneTMmicrosphere TACE (HLA-DR: p=0.0113). Tumors treated with LUMITM-bead TACE showed significantly higher intratumoral immune checkpoint marker expression compared with cTACE (CTLA-4: p<0.0001, PD-1: p<0.0001, PD-L1: p=0.002) and OncozeneTM microsphere TACE (CTLA-4: p<0.0001, PD-1: p<0.0001, PD-L1: p=0.0021).
The neoadjuvant administration of bicarbonate led to a significant increase in CD3+ T-cell
infiltration in particular in the cTACE group (p=0.0003).
Conclusions: This pre-clinical study shows that tumor immunogenicity is strongly depend ent on the TACE modality. Doxorubicin-eluting LUMI™-beads induce the highest immune
cell recruitment and immune checkpoint expression. The additional bicarbonate infusion
particularly enhances these effects in the cTACE group. These results provide important
information for the optimization of TACE treatment regimens and their combination with
immunotherapies. Future studies are needed to further investigate in particular the longterm immunologic effects of the different TACE modalities
Acute medical care for deaf and hearing-impaired people: A needs analysis of the status quo
Get PDFCommunication between deaf and hearing people is a challenge due to communication barriers, ignorance and prejudices on the part of the hearing population. The understanding of German spoken language, reading, speaking and lip-reading varies greatly between individuals and cannot be taken for granted. This can lead to disadvantages in medical care, which is heavily based on language comprehension. Especially in the case of acute complaints, when there is no time to wait for sign language interpreters. As there has been little research into the care of this patient group to date, this dissertation analyses the status quo of acute medical care for deaf and hard of hearing people. The study is divided into four main questions: 1) satisfaction with health care and the feeling of support in acute situations, 2) recognising worries and communication barriers during doctor's visits that lead to negative experiences, 3) avoiding necessary doctor's visits and 4) the influence of socio-demographic factors. A communication index, based on the participants' self-assessment in reading, writing, understanding spoken language and speaking, made it possible to analyse the correlations between the answers and the linguistic background. In order to design the survey to suit the target group, an accessible online survey was developed that ensured participation through videos in German sign language and a small amount of text. 383 deaf and hard of hearing participants were included in the study. The results show a low level of satisfaction with current healthcare provision, with the majority of participants reporting worries and negative experiences during visits to the doctor. Many have already avoided necessary visits to the doctor due to communication problems, insufficient availability of sign language interpreters and increased organisational effort. A significant correlation between perceived communication barriers and the avoidance of visits to the doctor was shown, with participants with a lower communication index reporting more frequent worries and negative experiences. Socio-demographic factors such as age and education had only a limited influence. The results highlight a significant care deficit caused by communication barriers. Improvements could be achieved by training healthcare staff, digital solutions and expanding the availability of sign language interpreters. Further measures need to be developed together with the deaf community. The feasibility of accessible surveys has been demonstrated, which offers hope for future studies on healthcare for the deaf and hard of hearing.Die Verständigung zwischen Gehörlosen und Hörenden ist durch Kommunikationsbarrieren, Unkenntnis und Vorurteile seitens der hörenden Bevölkerung eine Herausforderung. Das Verständnis der deutschen Lautsprache, Lesen, Sprechen und Lippenlesen variiert stark zwischen Einzelpersonen und kann nicht vorausgesetzt werden. Dies kann in der medizinischen Versorgung, die stark auf Sprachverständnis basiert, zu Benachteiligungen führen. Insbesondere bei akuten Beschwerden, wenn keine Zeit bleibt, auf Gebärdensprachdolmetschende zu warten. Da bisher kaum Untersuchungen zur Versorgung dieser Patientengruppe vorliegen, analysiert diese Dissertation den Status quo der akutmedizinischen Versorgung von gehörlosen und schwerhörigen Personen. Die Studie ist in vier Hauptfragen gegliedert: 1) Zufriedenheit mit der Gesundheitsversorgung und das Gefühl von Unterstützung in Akutsituationen, 2) das Erkennen von Sorgen und Kommunikationsbarrieren bei Arztbesuchen, die zu negativen Erlebnissen führen, 3) das Vermeiden notwendiger Arztbesuche und 4) der Einfluss soziodemographischer Faktoren. Ein Kommunikationsindex, basierend auf der Selbsteinschätzung der Teilnehmenden in Lesen, Schreiben, Lautsprache verstehen und Sprechen, ermöglichte die Analyse von Zusammenhängen zwischen den Antworten und dem sprachlichen Hintergrund.
Um die Umfrage zielgruppengerecht zu gestalten, wurde eine barrierefreie Online-Umfrage entwickelt, die durch Videos in Deutscher Gebärdensprache und geringem Textanteil die Teilnahme sicherstellte. 383 gehörlose und schwerhörige Teilnehmende konnten in die Studie eingeschlossen werden.
Die Ergebnisse zeigen eine geringe Zufriedenheit mit der aktuellen Gesundheitsversorgung, wobei die Mehrheit der Teilnehmenden von Sorgen und negativen Erlebnissen bei Arztbesuchen berichtet. Viele haben bereits notwendige Arztbesuche vermieden, bedingt durch Kommunikationsprobleme, unzureichende Verfügbarkeit von Gebärdensprachdolmetschenden und erhöhten organisatorischen Aufwand. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen erlebten Kommunikationsbarrieren und dem Vermeiden von Arztbesuchen konnte aufgezeigt werden, wobei Teilnehmende mit geringerem Kommunikationsindex häufiger Sorgen und negative Erlebnisse angegeben haben. Soziodemographische Faktoren wie Alter und Bildung hatten nur begrenzten Einfluss.
Die Ergebnisse verdeutlichen ein erhebliches Versorgungsdefizit, das durch Kommunikationsbarrieren bedingt ist. Verbesserungen könnten durch Schulungen des Gesundheitspersonals, digitale Lösungen und den Ausbau des Angebots an Gebärdensprachdolmetschern erreicht werden. Weitere Maßnahmen müssen gemeinsam mit der Gehörlosen-Community entwickelt werden. Die Machbarkeit barrierefreier Umfragen konnte nachgewiesen werden, was Hoffnung
für zukünftige Untersuchungen zur Gesundheitsversorgung von Gehörlosen und Schwerhörigen bietet
Model data, for use with the ArchOnML package
No full textNeeds the ArchOnML package, https://github.com/archonml/archonmlA full ArchOnML model for the design of artificial Chls and characterization of their UV/vis spectroscopic propertie
Proton Dynamics in Light-Driven Proton Transporters
Get PDFMicrobial rhodopsins, retinal-binding transmembrane photoreceptors, mediate diverse cellular functions including ion transport, photosensing and enzymatic activity during a photocycle. This thesis investigates three distinct proton-transporting rhodopsins: UmRh1 from a plant pathogenic fungus (outward proton pump, potentially a pathogenicity factor), NsXeR from marine bacteria (inward proton pump, function unknown), and CaChR1 from algae (cation channel involved in phototaxis). Extensive site-directed mutagenesis was applied to putative residues involved in the proton transfer of UmRh1 and NsXeR. The M state in the photocycle course, initiated by proton release from the retinal Schiff base, and the protein-bulk interfacial proton transfer were probed using time-resolved UV/Vis spectroscopy (flash photolysis). Applied infrared spectroscopy revealed the specific hydrogen bonding interactions and protonation states of the assigned residues, providing insights into their local chemical environment.
For UmRh1, the results indicate distinct features compared to previously studied outward proton pumps, including a distinct extracellular proton-releasing group, direct proton uptake from the cytoplasm to retinal Schiff base (despite an evolutionarily conserved internal proton donor), and the effect from weak organic acids, including the plant hormone auxin (IAA), on the photoreaction.
In NsXeR, an early proton release at the cytoplasmic cavity was observed in the photocyclic L to M state transition, analogous to the outward proton pumps but here in the opposite direction. The results of mutagenesis and subsequent spectroscopies shed light on the unique proton uptake pathway and charge distribution within the retinal binding pocket of NsXeR, as these are the main characteristics that distinguish inward proton pumps from outward proton pumps.
Furthermore, the influence of cysteine protonation on protein function is illustrated and discussed, drawing upon site-directed mutagenesis of UmRh1 and NsXeR, and structural interpretations from the cryo-EM resolved CaChR1 dimeric structure.
Collectively, this thesis provides detailed mechanistic insights into the proton transfer processes of outward and inward proton pumps as well as a cation channel, showing that proton dynamics play an important role in protein activity.Mikrobielle Rhodopsine sind Retinal-bindende, membrandurchspannende Photorezeptoren, die vielfältige zelluläre Funktionen, darunter Ionentransport, Photosensorik und enzymatische Aktivität vermitteln. In dieser Dissertation werden drei verschiedene Protonen transportierende Rhodopsine untersucht: UmRh1 aus einem pflanzenpathogenen Pilz (nach außen gerichtete Protonenpumpe, potenziell ein Pathogenitätsfaktor), NsXeR aus marinen Bakterien (nach innen gerichtete Protonenpumpe, Funktion unbekannt) und CaChR1 aus Algen (Kationenkanal, der an der Phototaxis beteiligt ist). Zum Zwecke der funktionellen und spektroskopischen Untersuchung von Aminosäuren, die möglicherweise am Protonentransport in UmRh1 und NsXeR beteiligt sind, wurden ortsspezifische Mutagenesen durchgeführt. Der durch die Protonenfreisetzung von der retinalen Schiff’schen Base initiierte M-Zustand des Photozyklus sowie die Protein-Umgebungs-Grenzfläche wurden mittels zeitaufgelöster UV/Vis-Spektroskopie (Blitzlichtphotolyse) untersucht. Die angewandte IR-Spektroskopie enthüllte die spezifischen Wasserstoffbrückenbindungs-interaktionen und Protonierungszustände der zugeordneten Aminosäuren und lieferte Einblicke in ihre lokale chemische Umgebung.
Für UmRh1 deuten die Ergebnisse auf deutliche Unterschiede zu zuvor untersuchten nach außen gerichteten Protonenpumpen hin. Diese Unterschiede beinhalten eine besondere extrazelluläre protonenfreisetzende Gruppe sowie eine direkte Protonenaufnahme vom Zytoplasma zur retinalen Schiff’schen Base (obwohl ein evolutionär konservierter interner Protonendonor potentiell vorhanden wäre). Desweiteren zeigten schwache organische Säuren, einschließlich des Pflanzenhormons Auxin (IAA), Einfluss auf die Photoreaktion.
Bei NsXeR wurde eine frühe Protonenfreisetzung im zytoplasmatischen Hohlraum während des photozyklischen L zum M Zustandsübergang beobachtet, analog zu nach außen gerichteten Protonenpumpen, jedoch in entgegengesetzter Richtung. Mutagenese und nachfolgende spektroskopische Analysen werfen Licht auf den einzigartigen Protonenaufnahmeweg und die Ladungsverteilung innerhalb der retinalen Bindungstasche von NsXeR und unterstreichen die wichtigsten Charakteristika, die die nach innen gerichteten von nach außen gerichteten Protonenpumpen unterscheiden.
Darüber hinaus wird der Einfluss der Protonierung von Cysteinen auf die Proteinfunktion veranschaulicht und diskutiert, wobei auf die ortsspezifische Mutagenese von UmRh1 und NsXeR sowie auf eine strukturelle Interpretation der mit kryo-EM aufgelösten dimeren Struktur von CaChR1 zurückgegriffen wird.
Zusammenfassend liefert diese Dissertation detaillierte mechanistische Einblicke in die Protonentransfer-prozesse von nach außen und nach innen gerichteten Protonenpumpen sowie eines Kationenkanals und demonstriert die entscheidende Rolle der Protonendynamik für die Proteinaktivität
Meteorologische Messungen im Berliner Stadtgebiet mit MEVIS Stationen des Instituts für Meteorologie der Freien Universität Berlin für das Jahr 2024
No full textDer Datensatz enthält Minutenwerte der Stationen des MEVIS Messnetzes (Messwerterfassungs-, Verarbeitungs- und Informationssystem für Umweltmessdaten, welches kommerziell von der Firma Adolf Thies GmbH & Co. KG Göttingen vertrieben wird).
Das MEVIS Messnetz erhebt meteorologische Daten an Standorten, die im Berliner Stadtgebiet verteilt sind. Der Aufbau der Stationen orientiert sich am WMO Standard (Guide to Instruments and Methods of Observation, Volume I, Measurement of Meteorological Variables, WMO No. 8, http://dx.doi.org/10.25607/OBP-432) und wird vom Institut für Meteorologie der Freien Universität Berlin seit 1997 betreut.
Im Datenpaket sind die Daten des Jahres 2024 enthalten. Zu jeder der 11 Stationen gibt es eine Datei mit gepackten Daten im CSV Format und eine Stationsbeschreibung im PDF Format. Dazu gibt es eine Gesamtbeschreibung des Messnetzes als PDF Datei. Weiterführende Informationen zum MEVIS Messnetz und den Daten findet man auf der MEVIS Portalseite: https://mevis.klimod.de.The data set contains observations from the MEVIS measuring network (Measurement data acquisition, processing and information system for environmental measurement data, which is commercially distributed by the company Adolf Thies GmbH & Co. KG Göttingen) with a temporal resolution of minutes. The MEVIS measuring network collects meteorological data at locations distributed across the city of Berlin. The construction of the stations is based on the WMO standard (Guide to Instruments and Methods of Observation, Volume I, Measurement of Meteorological Variables, WMO No. 8, http://dx.doi.org/10.25607/OBP-432) and has been maintained by the Institute of Meteorology of the Freie Universität Berlin since 1997. This package contains the data from the year 2024. For each of the 11 stations there is a file with packed data in CSV format and a station description in PDF format. In addition, there is an overall description of the monitoring network in a PDF file. Further information about the MEVIS monitoring network and the data can be found at the MEVIS portal page: https://mevis.klimod.de
Evaluation prognostischer Faktoren der PRRT bei neuroendokrinen Tumoren – der Weg zur individualisierten Therapie
Get PDFZiel der vorliegenden Habilitationsarbeit war die Evaluation innovativer diagnostischer
sowie laborchemischer Parameter als prognostische Marker für das Ansprechen auf
eine PRRT bei Patienten mit NET.
Das Prinzip der Theranostik bildet die Grundlage für die PRRT im Kontext von NET,
wobei die initiale funktionelle Diagnostik eine entscheidende Rolle bei der
Patientenselektion, der Behandlungsstrategie und der Nachsorge spielt. Vor Beginn
einer PRRT ermöglicht die SSTR-Diagnostik die Evaluation der globalen SSTR
Expression aller Tumorläsionen. Die intratherapeutische SSTR-Diagnostik dient
primär dem therapeutischen Monitoring sowie der Durchführung einer Dosimetrie, der
Erhebung der tumorumschließenden Dosis sowie der Abschätzung der Strahlendosis
risikoassoziierter Organe.
Auf Grundlage der funktionellen, morphologischen sowie laborchemischen
Routinediagnostik wurden umfangreiche quantitative Daten analysiert. Durch die
Anwendung von Heterogenitätsparametern in der funktionellen Diagnostik konnten
subtile Bildmerkmale, die dem menschlichen Auge oftmals verborgen bleiben,
identifiziert werden und hinsichtlich des Informationsgehalts mit der Diagnose, der
Prognose und dem Therapieverlauf korreliert werden. Ferner wurden prä- sowie
intratherapeutische Laborparameter sowie deren Fluktuation im Krankheitsverlauf
analysiert. Im Zentrum stand die personalisierte Medizin, d.h. präzisere und
individualisierte Therapieansätze, indem versucht wird ungenutzte, therapierelevante
Informationen der Routinediagnostik zu extrahieren