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Infrarotspektroskopische Untersuchungen von experimentell zugänglichen Zwischenzuständen in der Cytochrom-c-Oxidase
No full textIn nature, protein function is coordinated by complex protonation dynamics. Observing protons directly during protein reactions is central to understanding of basic physiology, yet few techniques provide such molecular detail. Infrared spectroscopy enables the identification of functional groups involved in protonation events and can be coupled with various accessories to facilitate chemical reactions. This technique provides insights into the chemistry of amino acid side chains and protein cofactors with high specificity.
This study applies infrared spectroscopy to Complex IV of the mitochondrial respiratory chain, cytochrome c oxidase (CcO). This membrane protein contributes to the proton motive force required for ATP synthesis by reducing molecular oxygen to water and helps limit mitochondrial reactive oxygen species. Given its function as a proton pump, infrared spectroscopy is ideal for investigating CcO’s reaction mechanism, offering insights into mitochondrial physiology and potential therapeutic applications. The catalytic cycle of CcO is often analyzed through artificial transitions between states that resemble physiological intermediates. These transitions typically involve altering the redox states of CcO’s heme cofactors, which causally control enzymatic catalysis and are tightly linked to structural changes and proton pumping via proton-coupled electron transfer. Physiologically relevant information can be inferred from the non-natural transitions using reaction-induced infrared spectroscopy. This work explores the interconversion between different reduced states of CcO during the reductive phase of the catalytic cycle, as well as their interconversion into relevant states in the oxidative phase. These reactions are observed using multiple techniques, each offering control over distinct reaction coordinates. Carbon monoxide serves as an environmental probe due to its sensitivity to the vibrational Stark effect.
Specifically, spectroelectrochemistry resolves heme-specific redox effects by scanning different potentials, in situ infrared spectroscopy monitors complete enzyme oxidation by molecular oxygen, and time-resolved infrared spectroscopy tracks electron flow upon photolysis of ligated states, mimicking early catalytic intermediates. The resulting reaction-induced difference spectra reveal minute molecular changes of CcO on the level of single bonds.
A major finding is that the protonation state of E286, a glutamic acid residue implicated in preventing proton backflow, is controlled solely by the redox state of heme a. This residue also undergoes H-bonding rearrangements between the oxidized and two-electron reduced states, likely toggling between a proton uptake pathway and a shared water cluster near the P-side of the protein. These results clarify E286’s role in proton-coupled electron transfer immediately after enzymatic reduction. Additionally, the role of heme a3 propionate groups as a potential proton-loading site is analyzed in light of experimental observations.
The use of nanodiscs as a biomimetic system was investigated, demonstrating that protein activation results in specific spectral features that could serve as useful reporters for membrane-protein interactions beyond CcO. These signals were monitored in a time-resolved fashion and by direct oxidation with molecular oxygen. Results show that different phospholipid compositions do not hinder enzymatic activity, and the presence of ligands also has negligible effects when the enzyme undergoes multiple catalytic cycles.Die Funktion von Proteinen wird in der Natur durch komplexe Protonierungsdynamiken reguliert. Die direkte Beobachtung von Protonen während Proteinreaktionen ist entscheidend für das Verständnis physiologischer Prozesse, doch nur wenige Methoden bieten eine ausreichende molekulare Auflösung. Die Infrarotspektroskopie ermöglicht die Identifizierung funktioneller Gruppen, die an Protonierungsereignissen beteiligt sind. In Kombination mit unterschiedlichen experimentellen Ansätzen können chemische Reaktionen gezielt ausgelöst werden, was hochspezifische Einblicke in die Chemie von Aminosäureseitenketten und Kofaktoren liefert.
In dieser Arbeit wird Komplex IV der mitochondrialen Atmungskette, die sogenannte Cytochrom-c-Oxidase (CcO), mittels Infrarotspektroskopie untersucht. Als Membranprotein reduziert CcO molekularen Sauerstoff zu Wasser und trägt zur Bildung der protonenmotorischen Kraft bei, die für die ATP-Synthese erforderlich ist. Aufgrund der Funktion des Proteins als Protonenpumpe eignet sich Infrarotspektroskopie besonders zur Aufklärung des Reaktionsmechanismus der CcO mit Relevanz für die mitochondriale Physiologie und potenzielle therapeutische Anwendungen. Der katalytische Zyklus wird häufig über künstliche Übergänge zwischen Redoxzuständen analysiert, die physiologischen Intermediaten ähneln. Diese Zustände steuern die enzymatische Aktivität durch Veränderungen an den Häm-Kofaktoren a und a3, die die katalytische Reaktion kontrollieren und eng mit Strukturänderungen und Protonentransport durch protonengekoppeltem Elektronentransfer verbunden sind. Reaktionsinduzierte Infrarotspektroskopie erlaubt die Untersuchung dieser molekularen Prozesse mit hoher Auflösung. Im Mittelpunkt der Arbeit steht die Umwandlung verschiedener reduzierter Zustände während der reduktiven Phase des Zyklus sowie ihr Übergang in katalytisch relevante oxidative Zustände. Mehrere spektroskopische Techniken ermöglichen die gezielte Steuerung einzelner Reaktionsbedingungen, wobei Kohlenmonoxid über den Schwingungs-Stark-Effekt als empfindliche Umgebungs-Sonde fungieren kann.
Spektroelektrochemie differenziert zwischen redoxspezifischen Effekten einzelner Häm-Kofaktoren, in-situ Infrarotspektroskopie verfolgt die Enzymoxidation durch molekularen Sauerstoff, und die zeitaufgelöste Infrarotspektroskopie erfasst Elektronenflüsse nach der Photolyse CO-gebundener Zustände. Die resultierenden Differenzspektren zeigen kleinste molekulare Veränderungen mit der Auflösung einzelner Bindungen.
Ein zentrales Ergebnis dieser Arbeit ist, dass der Protonierungszustand von E286, einer für den gerichteten Protonentransport zentralen Glutaminsäure, ausschließlich durch den Redoxzustand von Häm a kontrolliert wird. Zwischen oxidiertem und zweifach reduziertem Zustand treten zudem Umorganisierungen von Wasserstoffbrücken auf, die auf eine funktionelle Umschaltung zwischen einem Protonenaufnahmeweg und einem Wassernetzwerk auf der P-Seite des Proteins hinweisen. Auch die Rolle der Propionatgruppen von Häm a3 als mögliche Protonenspeicherstelle wird im Kontext experimenteller Befunde diskutiert.
Abschließend wurde der Einsatz von Nanodiscs als biomimetisches Membransystem untersucht. Die Aktivierung des Proteins führt zu spezifischen spektralen Merkmalen, die als molekulare Reporter für Membran-Protein-Wechselwirkungen geeignet sein könnten. Diese Signale wurden sowohl zeitaufgelöst als auch durch direkte Oxidation mit molekularem Sauerstoff verfolgt. Die Ergebnisse zeigen, dass unterschiedliche Lipidzusammensetzungen die enzymatische Aktivität nicht beeinträchtigen und die Ligandenbindung vernachlässigbare Effekte über mehrere katalytische Zyklen hinweg verursacht
The Onto-Rhythmic Self: An Ontological Reframing of Subjectivity
No full textIn the present work of intellect, we introduce a novel approach to selfhood, the Onto-Rhythmic Self, situated within a participatory ontology in which Consciousness and Time function not as substrates but as expressive modalities of Being. Through a comparative critique of Husserl’s transcendental ego and Dennett’s narrative self, we classify four axes of limitation: the Who of subjectivity, the How of temporal articulation, the What of ontological grounding, and the Why of existential necessity. To address such lacunae, we use a multi-layered method combining comparative ontological analysis, phenomenological reflection, and expressive mapping. Such a method discloses the limitations of synthesis (Husserl) and simulation (Dennett) and instead articulate the self as a modulatory field of Being—a dynamic site where rhythm, resonance, and relational articulation converge. The outcome features that the Onto-Rhythmic Self is neither a transcendental subject nor a computational fiction, but an ontological inscription that discloses across neural, cultural, ecological, and quantum strata. Its implications extend across domains: philosophically, it reframes individuation as ontic emergence; clinically, it reorients therapy toward rhythmic re-attunement; and artistically, it reconceives creation as ontological modulation rather than symbolic representation. By restoring depth, relational presence, and semantic coherence to the discourse on selfhood, through the Onto-Rhythmic Self, we add a structurally rigorous and experientially faithful grammar of consciousness, which is a new mode of listening to the rhythm of Being
A non-metal-to-metal I+−Ag+ coordination bond
No full textMetal-metal bonds between metal cations are ubiquitous in coordination complexes, whereas similar bonding characteristics between non-metal and metal cations are not. Here, we report an X-ray crystal structure of a centrosymmetric complex [Ag(m-O3SCF3)2{(4MePyNO)2I}]2 (1-AgI), where the iodine(I) cation forms an unusual 3-centre 4-electron [O–I–O]+ halogen bond with two oxygen atoms from two 4-methylpyridine N-oxide (4MePyNO). The iodine(I) atoms from two [4MePyNO−I−ONPyMe4]+ cations, which, together with the two silver(I) atoms from the paddlewheel [Ag(m-O3SCF3)2]22− structure, establish two unique I+–Ag+ bonds at 2.863(2) Å. This bond length is characteristic of bimetallic coordination bonds such as Au+−Ag+ [2.8553(6) Å], Cu+−Ag+ [2.8616(9) Å], and Pt2+−Ag+ [2.8602(4) Å]. Density Functional Theory calculations unambiguously support the existence of the I+–Ag+ coordination bond between non-metal and metal cations in complex 1-AgI
DEPRISK Deportation Database: Methodological Note
No full textThe project “Immigration Enforcement Across the World: Drivers and Consequences of Deportation Risk (DEPRISK)” created a country-by-country database on annual deportation corridors by collecting administrative data from governmental sources in the deporting countries, both through publicly available statistics and via official requests for access to information. The database currently includes bilateral data from 42 deporting countries, including most OECD countries, spanning the period from 2000 to 2023, encompassing 7,200 deportation corridors. This methodological note describes the variables of the DEPRISK database and the challenges that arose from joining data across countries with different legal terms, procedures, and reporting systems. The country annexe presents the country-specific legal terms and data sources, and justifies all steps and decisions taken in creating variables.September 202
Techniques for mass peak reconstruction in searches for long-lived heavy neutral leptons decaying to a lepton and a ρ meson
No full textThe precise reconstruction of the mass peak of long-lived heavy neutral leptons (HNLs) helps to improve the sensitivity for sterile neutrino searches in both fixed-target and collider environments (e.g., SHiP and the LHC). We present an analytical framework for reconstructing the HNL mass peak in the semileptonic HNL decay channel N -> l rho with rho ->pi pi 0, using only the lepton and the charged pion emerging from the decay vertex together with kinematic constraints and the known particle masses. Incorporating mass constraints from intermediate resonances (e.g., the rho meson) or the parent particle (e.g., the W boson at the collider experiments), we propose two methods, suitable for experiments with displaced vertex tracking capabilities. The particle-level simulation's results demonstrate that the rho-mass constraint method yields promising HNL mass resolution in both beam-dump and collider-based environments. The W-mass constraint method, limited to the HNLs produced via W-boson decays at the collider-based experiments, shows better HNL mass resolution than the rho-mass constraint method
Die Rolle von Tumor-assoziierten Makrophagen bei Hypoxie und metabolisch vermittelter Immunevasion von Lebertumoren
No full textThe high mortality and recurrence rates of liver cancer are still a major clinical challenge, and its complex tumor microenvironment (TME) reduces the effectiveness of existing therapies. Tumor-associated macrophages (TAMs) are one of the most numerous immune cells in the TME, targeting TAMs has become a promising immunotherapeutic strategy for the treatment of liver cancer due to their remarkable plasticity and heterogeneity. This study aims to simulate the different TME (hypoxia, acidosis, and immunosuppression) combined with imaging methodologies and contrast agents, to better understand and characterize the role and dynamic changes of TAMs in liver TME.
This study used in vitro and in vivo models to mimic the liver TME, particularly the secondary hypoxic TME after locoregional therapy (LRTs). In vitro studies examined the impact of different oxygen and glucose supply conditions on the cell viability and extracellular pH variation of liver cancer cells and macrophages, and the effect on M2-like polarization of macrophages. It also investigated the correlation between metabolites in tumor-conditioned medium (TCM) derived from tumor cells and M2-like polarization of macrophages. Results showed that TME significantly induced M2-like polarization of macrophages and that the synergistic effect of hypoxia and high glucose concentrations could cause the strongest M2-like polarization, and metabolomics revealed that elevated 2-amino-butanoic acid (2A-BA) strongly correlated with M2-like polarization under normoxia. For the in vivo experiments, we established the rabbit liver tumor in situ model and treated them with incomplete ablation. Explored with multiparameter MRI using contrast agent Primovist and europium-doped very small superparamagnetic iron oxide particles (Eu-VSOP), together with laser ablation inductively coupled plasma time-of-flight mass spectrometer (LA-ICP-ToF-MS), and Prussian blue staining and ex vivo histopathology for more details. Results revealed that numerous M2-like macrophages infiltrated the peritumoral zone two weeks after incomplete ablation, resulting in immunosuppressive TME. Also, Eu-VSOP could visualize the process of M2-like macrophage infiltration.
Our study demonstrated that targeting hypoxia and developing 2A-BA inhibitors may reduce M2-like polarization of macrophages and mitigate immune evasion of the liver TME in the future. Meanwhile, Eu-VSOP could serve as a non-invasive biomarker for tracking M2-like macrophages, providing effective information in assessing the treatment response and predicting the progress of liver cancer.Die hohe Sterblichkeit und Rezidivrate bei Leberkrebs stellt nach wie vor eine große klinische Herausforderung dar, und die komplexe Tumormikroumgebung (TME) verringert die Wirksamkeit bestehender Therapien. Als eine der häufigsten Immunzellpopulationen in der TME sind tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) aufgrund ihrer bemerkenswerten Plastizität und Heterogenität zu einer der vielversprechendsten immuntherapeutischen Strategien bei der Behandlung von Leberkrebs geworden. Diese Studie zielt darauf ab, die verschiedenen TME (Hypoxie, Azidose und Immunsuppression) in Kombination mit bildgebenden Verfahren und Kontrastmitteln zu simulieren, um die Rolle und die dynamischen Veränderungen von TAMs in der Leber-TME besser zu verstehen und zu charakterisieren.
In dieser Studie wurden In-vitro- und In-vivo-Modelle verwendet, um die TME der Leber nachzuahmen, insbesondere die sekundäre hypoxische TME nach lokoregionaler Therapie (LRTs). In-vitro-Studien untersuchten die Auswirkungen verschiedener Sauerstoff- und Glukoseversorgungsbedingungen auf die Zellviabilität und die extrazelluläre pH-Schwankung von Leberkrebszellen und Makrophagen sowie die Auswirkungen auf die M2-ähnliche Polarisierung von Makrophagen. Es wurde auch die Korrelation zwischen Metaboliten in tumorbedingtem Medium (TCM), das aus Tumorzellen gewonnen wurde, und der M2-ähnlichen Polarisierung von Makrophagen untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass TME eine M2-ähnliche Polarisierung von Makrophagen signifikant induzierte und dass der synergistische Effekt von Hypoxie und hohen Glukosekonzentrationen die stärkste M2-ähnliche Polarisierung verursachen könnte. Die Metabolomik zeigte, dass eine erhöhte 2-Aminobuttersäure (2A-BA) stark mit einer M2-ähnlichen Polarisierung unter Normoxie korrelierte. Für die In-vivo-Experimente haben wir das Kaninchenlebertumor-in-situ-Modell etabliert und die Tumore einer unvollständigen Ablation unterzogen. Untersuchung mit Multiparameter-MRT unter Verwendung des Kontrastmittels Primovist und mit „europium-doped very small superparamagnetic iron oxide particles“(Eu-VSOP), „Laser Ablation Inductively Coupled Plasma Time-of-Flight Mass Spectrometry“(LA-ICP-ToF-MS) sowie Färbung mit Berliner Blau und ex vivo-Histopathologie für weitere Details. Die Ergebnisse zeigten, dass zwei Wochen nach der unvollständigen Ablation zahlreiche M2-ähnliche Makrophagen in die peritumorale Zone eindrangen, was zu einer immunsuppressiven TME führte. Außerdem konnte Eu-VSOP den Prozess der Infiltration von M2-ähnlichen Makrophagen sichtbar machen.
Unsere Studie hat gezeigt, dass die Bekämpfung von Hypoxie und die Entwicklung von 2A-BA-Inhibitoren die M2-ähnliche Polarisierung von Makrophagen reduzieren und die Immunevasion der TME in der Leber in Zukunft abschwächen könnte. In der Zwischenzeit könnte Eu-VSOP als nicht-invasiver Biomarker zur Verfolgung von M2-ähnlichen Makrophagen dienen und so effektive Informationen zur Beurteilung des Behandlungserfolgs und zur Vorhersage des Fortschreitens von Leberkrebs liefern
Reflection confocal microscopy for quantitative assessment of airway surface layer dysregulation and pharmacological rescue in cystic fibrosis under near-physiological conditions
No full textProper regulation of airway surface layer (ASL) is essential for effective mucociliary clearance (MCC) in healthy airways. ASL depletion due to deficient cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-mediated anion/fluid secretion plays an important role in the pathogenesis of mucociliary dysfunction and chronic muco-obstructive lung disease in patients with cystic fibrosis (CF). Quantitative measurement of ASL height by confocal fluorescence microscopy following addition of fluorescent dye has contributed important insight into the (dys)regulation of ASL in health and disease. Here, we present a novel method enabling studies of ASL regulation that does not require the addition of dye by using reflected light by confocal microscopy of primary airway epithelial cultures grown at air-liquid interface (ALI). After apical volume addition to primary tracheal mouse cultures, confocal reflection microscopy yielded comparable ASL height as confocal fluorescence microscopy on cultures of wild-type mice, and was sensitive to detect ASL depletion on cultures of βENaC-Tg mice. Under unperturbed conditions, ASL determined by confocal reflection microscopy was significantly higher in wild-type and βENaC-Tg mice compared to values obtained by confocal fluorescence microscopy. Studies in normal and CF primary human airway epithelial cultures showed that confocal reflection microscopy was sensitive to detect effects of low temperature rescue and pharmacological modulation including improvement of CFTR function by VX-809 and VX-770 in cultures from CF patients with the F508del mutation. Our results support confocal reflection microscopy as a novel sensitive technique for quantitative studies of ASL regulation and response to therapeutic intervention under near-physiological conditions that may be applicable for studies of (patho)physiology and drug screens in healthy and CF airways
Identifizierung und funktionelle Charakterisierung ursächlicher DNA-Sequenzvarianten in genetischen Risiko loci der Parodontitis
No full textBackground: Long non-coding RNAs (lncRNA) play significant roles in regulating gene expression and maintaining cellular function through interactions with DNA, RNA and proteins. Among them, lncRNA CDKN2B-AS1 was identified as a genetic suscep-tibility locus associated with a variety of complex diseases, such as myocardial infarc-tion (MI), coronary artery disease (CAD), and severe periodontitis. However, despite a large number of studies revealing its role in cardiovascular disease, its molecular mechanism in oral diseases such as periodontitis has remained poorly understood. As severe periodontitis is a complex chronic inflammatory disease with high heritability, but its aetiology is still poorly understood, further research into the function of CDKN2B-AS1 in gingival fibroblast cells and its possible association with the risk of severe periodontitis is of great importance for uncovering the underlying molecular genetic mechanisms. Methods: We used LNA GapmeRs to reduce the transcript lev-els of CDKN2B-AS1 in primary gingival fibroblasts. The data were subjected to ge-nomwide expression-analysis (RNA-Sequencing), gene-set-enrichment analysis, and western blot validation. We computationally screened whether alleles of single-nucleotide-polymorphisms (SNPs), which were in strong linkage disequilibrium (r2 > 0.8) with CAD and periodontitis-associated lead SNPs and mapped to predicted regu-latory chromatin elements, changed the predicted binding affinities of transcription factors using the Transcription Factor Affinity Prediction software tool (TRAP). Antibody electrophoretic mobility shift analysis and Luciferase reporter assays in HeLa cells and gingival fibroblasts were used to functionally characterize these putative alleles.
Results: Gene set enrichment analysis demonstrated that the most significantly up-regulated pathway was collagen biosynthesis with the adjusted P-value (Padj) of 9.7 x 10-5 and the area under the curve(AUC) > 0.65. Within this pathway, the risk gene of CAD and MI, COL4A1, exhibited the highest fold change (FC) in upregulation, with FC = 12.13, Padj = 4.9 x 10-25. The most substantially downregulated gene set was "TNFA signaling via NFKB" which was a inflammatory pathway with a Padj of 1 x 10-5 and AUC more than 0.60. At the single gene level, the gene Calpain Small Subunit 2 (CAPNS2) was the upregulated protein-coding gene with the lowest P value less than 9 x 10-24. Collagens and CAPNS2 are involved in the organization of the extracellular matrix. The risk variant rs10757278 was found to alter the binding site of the transcription fac-tor STAT1 with a p-value of 5.8 x 10-6. The rs10757278-G allele decreased STAT1 binding by 14.4%, while the rs10757278-A allele reduced luciferase activity by 41.2% (P = 0.0056) in gingival fibroblasts, consistent with the Genotype-Tissue Expression (GTEx) project.
Conclusion: The lncRNA CDKN2B-AS1 inhibits collagen gene expression in gingival fibroblasts. Dysregulation of CDKN2B-AS1 expression may exacerbate disease pro-gression by affecting collagen synthesis and tissue barrier integrity or by influencing the stability of atherosclerotic plaques.Hintergrund: Die lange nicht-kodierende RNA (lncRNA) spielt eine bedeutende Rolle bei der Regulierung der Genexpression und der Aufrechterhaltung der Zellfunktion durch In-
teraktionen mit DNA, RNA und Proteinen. Unter ihnen wurde lncRNA CDKN2B-AS1 als
genetische Suszeptibilitätslokus identifiziert, der mit einer Vielzahl komplexer Krankhei-
ten wie Myokardinfarkt (MI), Koronarer Herzkrankheit (CAD) und schwerer Parodontitis
assoziiert ist. Trotz zahlreicher Studien, die ihre Rolle bei kardiovaskulären Erkrankungen aufzeigen, bleibt ihr molekularer Mechanismus bei oralen Erkrankungen wie Parodontitis
weitgehend unverstanden. Angesichts der Tatsache, dass Parodontitis eine chronisch entzündliche Erkrankung mit einem komplexen genetischen und umweltbedingten Hin-
tergrund ist, ist eine weiterführende Erforschung der Funktion von CDKN2B-AS1 in Gingivafibroblasten und ihres potenziellen Zusammenhangs mit dem Risiko einer schwe-
ren Parodontitis von großer Bedeutung, um ihren molekulargenetischen Mechanismus
und die gemeinsamen pathologischen Prozesse verwandter Krankheiten aufzudecken.
Methoden: Wir verwendeten LNA GapmeRs, um die Transkriptspiegel von CDKN2BAS1
in primären Gingivafibroblasten zu reduzieren. Anschließend wurde eine genom-
weite Expressionsprofiliering mittels RNA-Sequenzierung durchgeführt. Die Daten wur-
den anhand einer Expression- und Gen-Satz-Anreicherungsanalyse ausgewertet und
durch Protein Blotting validiert. Wir haben Allele von Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), die in starkem Kopplungsungleichgewicht (r² > 0,8) mit CAD- und parodontaliti-
sassoziierten Haupt-SNPs—computergestützt stehen und innerhalb von regulatorischen
Chromatin-Elementen lagen, nach möglichen Veränderungen in vorhergesagten Tran-
skriptionsfaktor-Bindungsaffinitäten untersucht. Dazu wurde die Software TRAP verwen-
det. Antikörper-Elektrophoretische Mobilitäts-Shift-Analyse und Luciferase-Reporter-Assays in HeLa-Zellen und Gingivafibroblasten wurden verwendet, um diese potenziell
funktionalen Allele zu charakterisieren.
Ergebnisse: Die Gen-Satz-Anreicherungsanalyse zeigte, dass der am stärksten hochre-
gulierte Signalweg die Kollagen-Biosynthese war, mit einem für multiples Testen korri-
gierten P-Wert (Padj) von 9.7 x 10-5 und einem Bereich unter der Kurve (AUC) > 0.65.
Innerhalb dieses Signalwegs zeigte das Risikogen für CAD und MI, COL4A1, die höchste Hochregulierung, mit einem Fold Change von 12.13 und einem Padj von 4.9 x 10-25. Im
Gegensatz dazu trat der entzündliche Signalweg „TNFA-Signalisierung über NFKB“ als der am stärksten herunterregulierte Gen-Satz hervor, mit einem Padj von 1 x 10-5 und
AUC = 0.60. Auf der Ebene einzelner Gene war das Gen Calpain Small Subunit 2 (CAPNS2) das am stärksten hochregulierte protein-kodierende Gen, mit einem log2-
Fold-Change = 5.6 und P < 9 x 10-24. Kollagene und CAPNS2 sind an der Organisation der extrazellulären Matrix beteiligt. Es wurde gezeigt, dass die Risikovariante rs10757278 eine Bindungsstelle des Transkriptionsfaktors STAT1 verändert (P-Wert = 5.8 x 10-6). Das
rs10757278-G-Allel verringerte die STAT1-Bindung um 14,4 %, während das
rs10757278-A-Allel die Luciferase-Aktivität in Gingivafibroblasten um 41,2 % reduzierte (P = 0,0056), ein Ergebnis, das mit den Daten des Genotype-Tissue Expression (GTEx)
Projektes übereinstimmt.
Fazit: Die lncRNA CDKN2B-AS1 hemmt die Expression von Kollagen-Genen in
Gingivafibroblasten. Die Dysregulation der CDKN2B-AS1-Expression könnte die Krank-
heitsprogression verschlimmern, indem sie die Kollagensynthese und die Integrität der
Gewebebarriere beeinflusst oder die Stabilität atherosklerotischer Plaques beeinträchtigt
Engineering rank queries on bit vectors and strings
No full textAdding rank support to strings over a fixed-sized alphabet has numerous applications. Prominent among those is the (bidirectional) FM-Index which is commonly utilized to index and analyze genomic data. At its core lies the rank operation on the Burrows-Wheeler-Transform (BWT) which, given a position in the BWT and a character, answers how often the specified character appears from the start to that position. Implementing those rank queries is usually based on bit vectors with rank support. In this work, we discuss three implementation improvements. First, a novel approach named paired-blocks that reduces the space overhead of the support structure by half to a total of only 1.6%. Second, a method for masking bits for the population count (also known as popcount) which greatly improves the runtime of 512-bit wide blocks in conjunction with AVX512 SIMD extensions. Third, a revised method for EPR-dictionaries (Pockrandt et al. in International conference on research in computational molecular biology. Springer, New York, 2017) called flattened bit vectors (fBV) with less space consumption and faster rank operations on strings, which is competitive in size and depending on the parameters between 2×and 9×faster than Wavelet Trees (Gog et al. in 13th International Symposium on Experimental Algorithms. Springer, New York, 2014)