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Kolonisationsresistenz: Eine endogene Barriere gegen Campylobacter jejuni
Get PDFColonization resistance (CR) represents a fundamental defense mechanism which the resident microbiota deploy to protect the host from invading enteric bacterial pathogens including Campylobacter jejuni a leading cause of food-borne enteritis worldwide. However, understanding of CR in campylobacteriosis remains incomplete due to the complexity of the intestinal microbiome and the variability across different model systems.
To address this, we employed various murine models displaying varying susceptibilities to intestinal colonization by C. jejuni, encompassing a range of microbiota-specific compositions, and a varying degree of microbiome complexity. We investigated pathogen colonization dynamics, microbiota composition, and metabolome signatures that are associated with mice showing CR. Notably, specific pathogen-free (SPF) mice exhibited robust CR against C. jejuni due to their distinctive murine intestinal microbiota, effectively suppressing pathogen proliferation within the gut. Similarly, murine microbiota-associated mice (mma) which were depleted of their microbiota and replenished with murine-specific microbiota demonstrated effective CR. In contrast, secondary abiotic mice (SAB), and human microbiota-associated (hma), were highly susceptible to pathogen colonization, showing the role of murine-specific microbiota in orchestrating CR. Moreover, microbial community analysis revealed that in comparison to hma mice, SPF and mma mice had higher numbers of lactobacilli and Mouse Intestinal Bacteroides, and lower numbers of enterobacteria, enterococci, and clostridia. Metabolomic profiling identified distinct patterns of metabolites in mice with CR, particularly elevated levels of antimicrobial bile acids and fatty acids, and reduced concentrations of amino acids essential for C. jejuni growth.
Expanding our research to a gnotobiotic animal model with a defined microbial community, we utilized the OligoMM12 mice. This model, designed to mimic the complex murine microbial community through a defined low-complexity microbiome, demonstrated its applicability beyond Salmonella infections. Unlike SPF mice, OligoMM12 mice were susceptible to C. jejuni infection. 16S rRNA sequencing revealed that C. jejuni colonization did not cause any major shifts in the microbiota composition of these mice. Moreover, targeted metabolome analysis validated our findings from the other models of the specific metabolomic signatures associated with CR against C. jejuni, highlighting the critical roles of nutrient competition and antimicrobial metabolites such as fatty acids and bile acids.
In summary, this thesis sheds light on the intricate dynamics of host-microbiota-pathogen interactions, laying the foundation for future research aimed at deciphering the precise mechanisms of CR.Kolonisationsresistenz (CR) ist ein wesentlicher Abwehrmechanismus der ansässigen Mikrobiota, die den Wirt vor eindringenden bakteriellen Darmpathogenen wie Campylobacter jejuni schützen, einem der weltweit führenden Verursacher lebensmittelbedingter Enteritis. Aufgrund der Komplexität des intestinalen Mikrobioms und der Variabilität verschiedener Modellsysteme ist das Verständnis von CR bei Campylobacteriose jedoch noch lückenhaft.
Zur Problemlösung verwendeten wir verschiedene Mausmodelle mit variabler Empfindlichkeit bei einer Besiedlung des Darms mit C. jejuni, einer Reihe von mikrobiota-spezifischen Zusammensetzungen sowie einem unterschiedlichen Grad an Komplexität des Mikrobioms. Wir untersuchten die Dynamik der Erregerbesiedlung, die Zusammensetzung der Mikrobiota und die Metabolom-Signaturen, die mit CR-Mäusen assoziiert sind. Insbesondere spezifisch pathogenfreie (SPF) Mäuse zeigten wegen ihrer ausgeprägten murinen Darmmikrobiota eine robuste CR gegen C. jejuni, die die Vermehrung des Pathogens im Darm effektiv unterdrückt. Ähnlich zeigten Mäuse mit mausassoziierter Mikrobiota (mma), deren Mikrobiota entfernt und mit mma aufgefüllt wurde, eine effektive CR. Im Gegensatz dazu waren sekundäre abiotische Mäuse (SAB) und humane mikrobiota-assoziierte Mäuse (hma) sehr anfällig für die Besiedlung mit Krankheitserregern. Dies betont die Rolle der mma bei der Orchestrierung von CR. Zusätzlich ergab die Analyse der mikrobiellen Gemeinschaft, dass SPF- und mma-Mäuse im Vergleich zu hma-Mäusen eine höhere Anzahl von Laktobazillen und Mouse Intestinal Bacteroides und eine geringere Anzahl von Enterobakterien, Enterokokken und Clostridien aufwiesen. Bei der Erstellung von Stoffwechselprofilen wurden bei CR-Mäusen unterschiedliche Muster von Metaboliten identifiziert, v.a. erhöhte Werte antimikrobieller Gallen- und Fettsäuren sowie geringere Konzentrationen von für das Wachstum von C. jejuni essenziellen Aminosäuren.
Zur Erweiterung unserer Forschung auf ein gnotobiotisches Tiermodell mit einer definierten mikrobiellen Gemeinschaft, nutzten wir OligoMM12-Mäuse, ein Modell, das die komplexe mikrobielle Gemeinschaft von Mäusen durch ein definiertes, niedrig-komplexes Mikrobiom imitieren soll. Im Gegensatz zu SPF-Mäusen waren OligoMM12-Mäuse anfällig für eine Infektion mit C. jejuni. Die 16S rRNA-Sequenzierung ergab bei der Besiedlung mit C. jejuni keine größeren Veränderungen in der Zusammensetzung der Mikrobiota dieser Mäuse. Weiterhin bestätigte eine gezielte Metabolomanalyse unsere Erkenntnisse aus den anderen Modellen über die spezifischen metabolomischen Signaturen, die mit der CR gegen C. jejuni in Verbindung stehen und betonte die tragende Rolle der Nährstoffkonkurrenz und antimikrobieller Metaboliten wie Fett- und Gallensäuren.
Zusammenfassend beleuchtet diese Arbeit die komplexe Dynamik der Interaktionen zwischen Wirt, Mikrobiota und Pathogen und legt damit den Grundstein für künftige Forschung zur Entschlüsselung der genauen Mechanismen von CR
Entwicklung hin zu einer organ-on-a-chip Plattform zur komplexen in vitro Testung von T- Zellprodukten
Get PDFThe clinical development of human cell and gene therapies (CGT) suffers from a lack of adequate preclinical testing [1]. Animal models are of limited value as they cannot be used to directly test CGT products for human use for their reactivity to foreign tissue [1]. Immunodeficient mice reconstituted with human immune cells are significantly better in this respect, as these models are capable of simulating human immune responses to infections, tumors, and therapies. However, they still lack the proper human immune/tissue interactions and exhibit poor engraftment of immune cells, which limits their utility.
CGTs, such as regulatory T cells (Treg), have the potential to be highly effective, particularly in the context of transplantation. This is due to their capacity to mitigate alloreactivity and rejection responses through their immunoregulatory function. In order to investigate the safety and efficacy of Treg therapy, the objective of this thesis was to establish a novel in vitro model based on the HUMIMIC® chip platform of TissUse GmbH as a test system for Treg activity in a clinically relevant setting of alloreactivity. Before Treg could be tested in this platform, proof of concept (PoC) in terms of tissue rejection had to be demonstrated with this model. The first three of the four stages of the rejection process of vascularized allotransplants could be replicated: i) priming of immune cells, ii) homing of primed and (re)activated immune cells to the allograft, iii) recognition and attack of donor-derived endothelial cells, and iv) migration into the graft and destruction of parenchymal cells.
This dissertation provides a detailed account of the differentiation and comprehensive characterization of iPSC-derived endothelial cells and kidney organoids, which were used as foreign tissues in the HUMIMIC® chip platform for the PoC study of the rejection process. Mixed lymphocyte cultures were also characterized to demonstrate the induction of inflammation and tissue destruction in the rejection process. To enhance the engraftment of T cells in the kidney organoid model, a secondary objective was to capillarize the organoids. Despite the successful establishment of microvessel formation on the chip, vascularization of kidney organoids proved to be difficult. Nevertheless, the in vitro model for testing the rejection (stages i-iii) of donor-derived endothelial cells, which are a major target of alloreactivity, was successfully established both statically and dynamically using the HUMIMIC® Chip2vasc platform. This in vitro assay has therefore significant potential for testing immunosuppressive drugs and cell therapies, particularly in the context of transplant rejection, offering a viable alternative to existing animal models.Die klinische Entwicklung humaner Zell- und Gentherapien (CGT) leidet unter einem Mangel an angemessenen präklinischen Tests in Tiermodellen [1]. Tiermodelle sind nur von begrenztem Wert, da sie nicht verwendet werden können, um CGT-Produkte für den menschlichen Gebrauch auf ihre Reaktivität gegenüber fremdem Gewebe zu testen [1]. Die Verwendung von immundefizienten Mäusen, die mit menschlichen Immunzellen rekonstituiert werden, stellt eine erhebliche Verbesserung dar, da diese Modelle in der Lage sind, menschliche Immunreaktionen auf Infektionen, Tumore und Therapien zu simulieren. Allerdings können die Wechselwirkungen zwischen menschlichem Immunsystem und Gewebe nicht untersucht werden, was ihren Nutzen einschränkt.
CGTs, wie z. B. regulatorische T Zellen (Treg), haben das Potenzial, hochwirksame Medikamente zu sein, insbesondere im Zusammenhang mit Transplantationen. Dies ist auf ihre Fähigkeit zurückzuführen, Alloreaktivität und Abstoßungsreaktionen durch ihre immunregulatorische Funktion abzuschwächen. Um die Sicherheits- und Wirksamkeitsaspekte der Treg-Therapie zu untersuchen, wurde ein neuartiges in vitro Modell als Testplattform für die Treg-Aktivität in einem klinisch relevanten Umfeld der Alloreaktivität entwickelt. Das sollte mit der HUMIMIC®-Chip-Plattform der TissUse GmbH erreicht werden. Bevor Treg in der Testplattform getestet werden können, musste zunächst die Abstoßung von Gewebe nachgewiesen werden. Der Abstoßungsprozess vaskularisierter Allotransplantate lässt sich in vier Hauptphasen unterteilen, von denen die ersten drei in dem vorgeschlagenen Modell nachgebildet werden können: i) Priming von Immunzellen, ii) Homing von geprimten und (re)aktivierten Immunzellen zum Allotransplantat, iii) Erkennen und Angriff von Endothelzellen des Spenders und iv) Migration in das Transplantat und Zerstörung von Parenchymzellen.
In dieser Dissertation wird die Differenzierung und Charakterisierung von iPSC-abgeleiteten Endothelzellen und Nierenorganoiden, die Fremdgewebe im Kontext der Abstoßung darstellen, detailliert beschrieben. Zusätzlich wurde die Charakterisierung gemischter Lymphozytenkulturen eingesetzt, um die Induktion von Entzündungen und Gewebedestruktionen als Teil des Abstoßungsprozesses zu demonstrieren. Um das Einschleusen von T Zellen in das Nierenorganoidmodell zu verbessern, war ein zweites Ziel die Kapillarisierung der Organoide. Trotz der erfolgreichen Etablierung der Mikrogefäßbildung auf dem Chip erwies sich die Vaskularisierung der Nierenorganoide als schwierig. Dennoch wurde der Abstoßungstest von Endothelzellen des Spenders, einem Hauptziel der Alloreaktivität, sowohl statisch als auch dynamisch innerhalb der HUMIMIC® Chip2vasc-Plattform erfolgreich etabliert. Dieser in vitro Test hat ein erhebliches Potenzial für die Prüfung von immunsuppressiven Medikamenten und Zelltherapien, insbesondere im Zusammenhang mit der Abstoßung von Transplantaten, und bietet eine praktikable Alternative zu bestehenden Tiermodellen
Impacts of deforestation on drought patterns across multiple time scales in Europe: insights from LUCAS regional climate models
Get PDFLand cover changes, particularly deforestation, exert significant biophysical influences on regional climates, yet their impacts on drought remain inadequately understood. This study employs seven regional climate models from the Land Use and Climate Across Scales project under the EURO-CORDEX framework to investigate deforestation’s effect on multi time scale droughts across Europe using the Standardized Precipitation Evapotranspiration Index (SPEI). Simulations contrast idealized scenarios of maximum forest cover and grassland to evaluate climatological responses. The multi-model median results reveal intensified droughts post-deforestation, especially in northern Europe for long-term droughts at the 24-month scale (SPEI24 decrease of approximately 0.5). Pronounced seasonal variability emerges: winter drying (SPEI01 reduction of ∼0.3) and summer wetting (SPEI01 increase of ∼0.25) in Scandinavia, driven largely by shifts in potential evapotranspiration rather than precipitation. Model discrepancies underscore that employing multiple models under a unified framework and protocol reduces extreme or biased outcomes in assessing multi-time scale drought responses to land cover change, compared to reliance on single-model analyses. Regional contrasts underscore heightened drought risks in water-limited Mediterranean areas compared to seasonally modulated impacts in northern Europe. These findings advocate the need for region-specific land management strategies to mitigate climate risks and inform policies addressing forest change biophysical consequences in Europe
Untersuchungen über das Auftreten der Anaphylaxie nach Impfungen gegen Milzbrand
Get PDFDigitalisat der Ausgabe von 1914, erschienen 202
Toxicological effects of microplastic fibers from different disposable face masks on Caenorhabditis elegans
Get PDFDuring the COVID-19 pandemic, the widespread use of disposable face masks generated substantial waste, much of which ends up in terrestrial environments. However, the impact of this discarded material on soil ecosystems remains poorly understood. This study investigated the toxicological effects of microplastics derived from three types of disposable face masks (KF94, medical, and particulate respirator) and a polypropylene reference material on the soil nematode Caenorhabditis elegans (C. elegans). Exposure to 0.3 % (w/w, microplastic/soil) microplastics from KF94 masks and particulate respirators significantly reduced offspring numbers. Mass spectrometry (MS)-based metabolomic analysis revealed distinct metabolic alterations in C. elegans exposed to microplastics. Both KF94 masks and particulate respirators commonly disrupted the polyamine biosynthesis pathway but exhibited differing impacts on associated metabolites. High-resolution MS analysis of plastic additives extracted from the masks suggested that these differential metabolic changes could be attributed to various additives, including phthalates known to exhibit reproductive toxicity in C. elegans. These findings highlight the potential risk of plastic additives from disposed face masks disrupting soil ecosystems, raising concerns about their long-term environmental impact on soil health and biodiversity
Petrarch’s Transferable Communities: Open Deixis and Anonymous Addressees in the Fifteenth-Century Commentaries to the Rerum vulgarium fragmenta
Get PDFPetrarch’s (1304–74) lyric collection Rerum vulgarium fragmenta was the subject of numerous commentaries during the fifteenth century. Produced all over Italy, these commentaries represent a wide range of competing communities that harnessed Petrarch’s lyric in various ways, highlighting different aspects that were particularly relevant to the community they envisioned. Following the definition of open deixis as the fundamental linguistic element of lyric that enables its re-enactment, this article examines the fulfilment of Petrarch’s deixis of anonymous addressees in the series of sonnets RVF 24–26. As the comparison of the commentaries by Francesco Filelfo, Antonio Da Tempo, and Francesco Patrizi demonstrates, the commentators imagine Petrarch in exchange with different – and often historically impossible – fellow vernacular poets, Latin humanists, and political figures that represent a community enabled by the re-enactment of his poems without requiring a deep contextual knowledge of Petrarch’s oeuvre
Larval ascariasis elicits a prominent IgA and IgG1/2 antibody response to adult Ascaris excretory/secretory antigens in pigs
Get PDFRoundworm infections result in morbidity, causing significant health and economic concerns in humans and pigs, respectively. We investigated the humoral responses of Ascaris suum infected pigs before and after transition from larval to adult stage and confirmed our previous report on the diagnostic value of human Ascaris -specific antibodies. We evaluated the systemic and mucosal humoral responses in Ascaris infected pigs at 14- and 35-days post-infection (dpi). Ascaris -specific antibodies against larval and adult worm antigens and adult excretory/secretory (ES) products in serum, broncho-alveolar lavage fluid and intestinal mucus were quantified by ELISA. IgA + B cells in jejunal/ileal mesenteric lymph nodes (mLNs) were investigated using flow cytometry. ES products reliably reported parasite-specific IgM, IgA, IgG and IgG1/2 present in sera at 35 dpi (adult stage) and even at 14 dpi (larval stage). Neither variable worm burdens nor the coinfection with Salmonella affected the ES-specific antibody profiles. Extracts of the third-stage larvae (L3) were less suited but clearly reported L3-specific secretory IgA in lung and intestine. IgA + B cells expanded in lymph nodes draining jejunum and ileum at day 14 post infection but leveled down to background controls at 35 days after primary infection. A strong correlation between sIgA and eosinophil numbers was seen in the lung, validating previous observations in mice for the definite host. The balanced targeting of L3-somatic antigens and adult ES by sIgA in mucosal sites contrasted with prominent parasite-specific IgA in sera which exclusively reacted to ES products. Collectively, our data indicate extensive antigenic overlap between Ascaris life stages, facilitating the detection of pre-patent and larval stage infection. We further point out distinct mucosal/systemic IgA responses in Ascaris infection which deserve further functional investigations
Understanding ecohydrology and biodiversity in aquatic nature-based solutions in urban streams and ponds through an integrative multi-tracer approach
Get PDFRapid urbanization and climate change affect ecohydrology, biodiversity, and water quality in urban freshwaters. Aquatic nature-based solutions (aquaNBSs) are being widely implemented to address some of the ecological and hydrological challenges that threaten urban biodiversity and water security. However, there is still a lack of process-based evidence of ecohydrological interactions in urban aquaNBSs and their relationship to water quality and quantity issues at the ecosystem level. Through a novel, integrative multi-tracer approach using stable water isotopes, hydrochemistry, and environmental DNA we sought to disentangle the effects of urbanization and hydroclimate on ecohydrological dynamics in urban aquaNBSs and understand ecohydrological functioning and the future resilience of urban freshwaters. Stable isotopes and microbial data reflected a strong influence of urban water sources (i.e., treated effluent, urban surface runoff) across stream NBSs. The results show potential limitations of aquaNBS impacts on water quality and biodiversity in effluent-impacted streams, as microbial signatures are biased towards potentially pathogenic bacteria. Urban ponds appear to be more sensitive to hydroclimate perturbations, resulting in increased microbial turnover and lower microbial diversity than expected. Furthermore, assessment of macrophytes revealed low diversity and richness of aquatic plants in both urban streams and ponds, further challenging the effectiveness of NBSs in contributing to aquatic diversity. This also demonstrates the need to adequately consider aquatic organisms in planned restoration projects, particularly those implemented in urban ecosystems, in terms of habitat requirements. Our findings emphasize the utility of integrated tracer approaches to explore the interface between ecology and hydrology and provide insights into the ecohydrologic functioning of aquaNBSs and their potential limitations. We illustrate the benefit of coupling ecological and hydrological perspectives to support future NBS design and applications that consider the interactions between water and the ecosystem more effectively
Prospective and experimental clinical study on the effects of knee joint deformities and the implantation of a total knee arthroplasty on the ankle joint
Get PDFIntroduction: Clinical experience has shown that patients may complain of ankle pain
after total knee arthroplasty. However, this observation has so far only been reported in
retrospective studies and case reports. The aim of this study was to validate the evidence
of this phenomenon in a prospective study. In addition, it was planned to study the
influence of coronary and sagittal knee joint deformities as well as the implantation of a
TKA on the ankle joint radiologically and functionally in order to ultimately identify risk
factors for developing ankle pain after TKA.
Methods: Patients with end-stage osteoarthritis of the knee joint who were planned to
undergo TKA were included in this prospective study. The examinations were carried out
one week preoperatively and three months postoperatively. The knee and ankle joints
were examined clinically and radiologically (mTFA, TT, HAVA, ADTA, Meary’s angle).
Subjective complaints of the ankle and knee joint were assessed using patient related
outcome measure. Ankle joint stability was recorded using an arthrometer. Gait analysis
was performed using insoles with pressure-sensitive sensors. Preoperatively, 82 patients
(varus n = 52, valgus n = 30), postoperatively 69 patients (varus n = 45, valgus n = 24)
were examined.
Results: The mTFA correlated significantly with the HAVA (cor = -0.72, p = <0.001) and
the TT (cor = 0.23, p = <0.006) preoperatively. In contrast, higher values of the mTFA did
not correlate with inversion (Varus: cor = -0.24, p = 0.095, Valgus: cor = 0.11, p = 0.5) or
eversion capacity (Varus: cor = 0.27, p = 0.06, Valgus: cor = 0.3, p = 0.11). The ADTA
significantly correlated with posterior translation (cor = 0.24, p = 0.049). The varus group
showed a lateral gaitline preoperatively, although the hindfoot was positioned in valgus.
Patients in the valgus group showed medialised gaitlines despite a hindfoot varus.
Postoperatively, 16 patients (23.2 %) reported about increased ankle pain. Risk factors
for increased ankle pain were a preoperatively increased TT in the varus group and a
preoperatively pathologically lateralised gaitline in the valgus group. Postoperative ankle
pain did not correlate with the mTFA, restricted ankle ROM or ankle instability.
Conclusion: The observation that patients may complain of increased ankle symptoms
after TKA was confirmed in this study. Preoperatively, an increased TT (varus group) and
a lateralised gaitline (valgus group) were identified as risk factors. Therefore, patients with
varus knee osteoarthritis and postoperative ankle symptoms, who have an increased TT,
could benefit from insoles with a lateral shoe edge or - in select cases - from
supramalleolar realignment osteotomies. Patients with valgus knee osteoarthritis and
postoperative ankle pain who have a lateralised gaitline could, for example, be treated
with physiotherapy and gait training.Einleitung: Die klinische Erfahrung zeigt, dass Personen nach Implantation einer Knie-Endoprothese häufig über Beschwerden im Sprunggelenk klagen. Diese Beobachtung
wurde bisher jedoch lediglich in retrospektiven Studien und Case Reports berichtet. Ziel
dieser Arbeit war es, die Evidenz dieses Phänomens in einer prospektiven Studie zu
validieren. Zusätzlich sollten radiologisch und funktionell die Einflüsse von koronaren und
sagittalen Kniegelenksdeformitäten und die Implantation einer Knie-Endoprothese auf
das Sprunggelenk untersucht werden, um letztlich Risikofaktoren für das Auftreten von
postoperativen Sprunggelenkschmerzen zu identifizieren.
Methoden: Personen mit endgradiger Gonarthrose und nachfolgender Versorgung
mittels Knie-Totalendoprothese wurden in die prospektive Studie eingeschlossen. Die
Untersuchungen erfolgten eine Woche präoperativ sowie drei Monate postoperativ. Das
Knie- und Sprunggelenk wurden klinisch und radiologisch (mTFA, TT, HAVA, ADTA,
Meary’s angle) untersucht. Subjektive Beschwerden am Sprung- und Kniegelenk wurden
durch Fragebögen erhoben. Die Sprunggelenksstabilität wurde mithilfe eines
Arthrometers erfasst. Eine Ganganalyse erfolgte mithilfe von in Einlegesohlen
eingearbeiteten Drucksensoren, Präoperativ wurden 82 Personen (Varus n = 52, Valgus
n = 30), postoperativ 69 Personen (Varus n = 45, Valgus n = 24) untersucht.
Ergebnisse: Der mTFA korellierte präoperativ signifikant mit dem HAVA (cor = -0,72, p
= <0,001) und dem TT (cor = 0,23, p = <0,006). Höhere Werte des mTFA korrelierten
hingegen nicht mit der Inversions- (Varus: cor = -0,24, p = 0,095, Valgus: cor = 0,11, p =
0,5) oder Eversionsfähigkeit (Varus: cor = 0,27, p = 0,06, Valgus: cor = 0,3, p = 0,11).
Der ADTA korrelierte signifikant mit der posterioren Translation (cor = 0,24, p = 0,049).
Die Varusgruppe wies präoperativ eine laterale Gait Line auf, obwohl der Rückfuß im
Valgus stand. In der Valgusgruppe zeigten sich medialisierte Gait Lines bei varisiertem
Rückfuß. Postoperativ berichteten 16 Teilnehmende (23,2 %) von verstärkten
Sprunggelenksbeschwerden. Risikofaktoren für erhöhte OSG-Beschwerden waren in der
Varusgruppe ein präoperativ erhöhter TT und in der Valgusgruppe eine präoperativ
pathologisch lateralisierte Gait Line. Postoperative Sprunggelenksschmerzen korrelierten
nicht mit dem mTFA, einer eingeschränkte ROM im Sprunggelenk sowie der
Sprunggelenkinstabilität.
Schlussfolgerung: Die Beobachtung, dass nach Knie-TEP-Implantation über erhöhte
OSG-Beschwerden geklagt wird, konnte in dieser Studie bestätigt werden. Als
Risikofaktoren wurde ein präoperativ erhöhter TT (Varusgruppe) und eine lateralisierte
Gait Line (Valgusgruppe) identifiziert. Personen mit Varusgonarthrose und
postoperativen OSG-Beschwerden, welche einen erhöhten TT aufweisen, könnten
therapeutisch zum Beispiel von Einlegesohlen mit einer lateralen Schuhranderhöhung
oder – in ausgewählten Fällen – von supramalleolaren Umstellungsosteotomien
profitieren. Personen mit Valgusgonarthrose und postoperativen OSG-Beschwerden, die
eine lateralisierte Gait Line aufweisen, könnten zum Beispiel physiotherapeutisch mittels
Gangschule behandelt werden
The Role of Radiation Therapy in the Treatment of Adult Intracranial Ependymoma
Get PDFIntrakranielle Ependymome stellen im Erwachsenalter eine seltene Erkrankung dar. Seit ihrer histologischen Erstbeschreibung im Jahre 1926 wurden Ependymome lange Zeit als eine eigenständige Tumorentität aufgefasst. Die Stratifizierung in klinischen Studien wie auch die daraus abgeleiteten Therapieempfehlungen orientierten sich maßgeblich am WHO-Grad trotz bekannter Schwierigkeiten bei der diagnostischen Zuordnung. Mit einer 2015 vorgeschlagenen Klassifikation auf Basis von DNA-Methylierungsprofilen können biologische Varianten von Ependymomen anhand von archivierten Tumorproben (sog. Formalin-fixiertem Paraffin-eingebettetem Gewebe) bestimmt werden. In dieser Arbeit wurden Tumorproben von 170 Ependymom-Patienten nachträglich analysiert und die klinischen Daten ausgewertet, um einerseits die Epidemiologie von intrakraniellen Ependymom-Varianten im Erwachsenenalter zu bestimmen und andererseits prognostische Faktoren für das Überleben zu finden und in diesem Kontext den klinischen Wert von Chirurgie und Bestrahlung abzuleiten. Neben Fehldiagnosen (10,6%) und unklassifizierbaren Tumoren mit weitgehend unklarer Dignität (15,9%) konnten 73,5% der Tumoren dem ependymalen Tumorspektrum zugeordnet werden. Hierbei wurden drei Hauptgruppen identifiziert: Ependymome der hinteren Schädelgrube Gruppe B (EPN-PFB, 32.9%), Subependymome der hinteren Schädelgrube (PF-SE, 25,9%) und supratentorielle Ependymome mit ZFTA-Fusion (11,2%). Die Überlebenszeitanalyse ergab eine Relevanz des WHO-Grads nur vor Ausschluss von Fehldiagnosen und nicht-klassifizierbaren Fällen, nicht jedoch bei bestätigten ependymalen Tumoren. Das progressionsfreie Überleben (PFS) unter-schied sich zwischen den ependymalen Gruppen nicht. In der multivariablen Analyse für EPN-PFB konnten die vollständige Resektion und die adjuvante Bestrahlung als unabhängige Faktoren für ein verbessertes PFS identifiziert werden. Eine erhöhte Rezidivneigung bei Patienten mit PF-SE bestand bei mindestens einem vorhandenen Risikofaktor (pure Ependymom-Histologie, Chromosom-6-Verlust oder TERT-Promotor-Mutation). PF-SE-Patienten waren signifikant älter als die anderen ependymalen Gruppen und hatten hierdurch bedingt ein schlechteres Gesamtüberleben.
Im Vergleich zur Beurteilung nach Histologie erweist sich die zusätzliche DNA-Methylierungsanalyse als sinnvolles diagnostisches Werkzeug, da hierdurch Fehldiagnosen vermieden und biologische Varianten identifiziert werden können. Adulte intrakranielle Ependymome mit bestätigtem ependymalem Profil haben meist eine gute Prognose. EPN-PFB scheinen chirurgisch und strahlentherapeutisch effektiv behandelbar zu sein. Tumoren mit molekularem Profil der als gutartig eingestuften Subependymome waren unter histologischen Ependymomen unerwartet häufig zu finden und zeigten bei vorhandenen molekularen Risikofaktoren ähnlich hohe Rezidivraten wie die anderen ependymalen Tumorgruppen.Intracranial ependymomas are rare in adults. Since their histological first description in 1926, ependymomas were long considered a single entity. Clinical study stratification and derived therapy recommendations were largely based on WHO grade, despite known diagnostic difficulties. A classification based on DNA methylation profiles proposed in 2015 allows for the determination of biological variants of ependymomas in formalin-fixed paraffin-embedded tumor samples. In this study, tumor samples from 170 ependymoma patients were retrospectively analyzed and clinical data to determine the epidemiology of intracranial ependymoma variants in adults was evaluated to identify prognostic factors for survival. In this context, appropriate use of surgery and radiation was investigated. Besides misdiagnoses (10.6%) and unclassifiable tumors of unclear dignity (15.9%), 73.5% of tumors were assigned to the ependymal tumor spectrum. Three main groups were identified: posterior fossa ependymoma group B (EPN-PFB, 32.9%), posterior fossa subependymoma (PF-SE, 25.9%), and supratentorial ependy-momas with ZFTA fusion (11.2%). Survival analysis showed relevance of WHO grade only prior to exclusion of misdiagnoses and unclassifiable cases, but not in confirmed ependymal tumors. Progression-free survival (PFS) did not differ between the ependymal groups. In the multivariable analysis for EPN-PFB, complete resection and adjuvant radiation were identified as independent factors for improved PFS. Patients with PF-SE exhibited an increased tendency to relapse with at least one risk factor present (pure ependymoma histology, chromosome 6 loss, or TERT promoter mutation). PF-SE patients were significantly older than other ependymal groups, resulting in poorer overall survival.
In summary, DNA methylation profiling proves to be a useful diagnostic tool compared to classic assessment based solely on histology, as it avoids misdiagnoses and identifies biological variants. Adult intracranial ependymomas with a confirmed ependymal tumor profile generally have a good prognosis. EPN-PFB appears to be effectively treatable surgically and with radiotherapy. Unexpectedly, tumors with the molecular profile of benign subependymomas were common among histological ependymomas and showed similarly high recurrence rates as other ependymal tumor groups when molecular risk factors were present