Technische Universität Dresden: Qucosa
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Entwicklung und Validierung eines Fragebogens zur Erhebung des organisationalen und teambezogenen Erholungsklimas
No full textZusammenfassung
In der vorliegenden Dissertation wird zum einen das Konstrukt des „Erholungsklimas“ definiert und zum anderen ein Fragebogen zur Messung des organisationalen und teambezogenen Erholungsklimas entwickelt und validiert. Damit leistet die Arbeit einen wichtigen Beitrag zur Förderung von Erholung und Gesundheit am Arbeitsplatz. Psychische Erkrankungen und deren wachsende Relevanz in der Arbeitswelt machen dies zu einem entscheidenden Thema. Der Fokus auf die Wahrnehmung der Erholungsbedingungen im Arbeitsumfeld erweitert die bisherige Forschung, die sich oft nur auf individuelle Erholung konzentriert hat.
Im Folgenden werden die Ergebnisse der beiden zentralen Ziele, der Konstruktentwicklung und der Entwicklung und Validierung eines Fragebogens zur Erfassung des Erholungsklimas, dargestellt.
I. Konstruktentwicklung
Das Konstrukt des Erholungsklimas wurde auf Grundlage von zentralen Aspekten aus der psychologischen Forschung zum Klima, der Erholung von der Arbeit sowie anhand von Empfehlungen aus der Mehrebenenforschung konzeptualisiert und definiert. Es wird als facettenspezifisches Ergebnisklima klassifiziert, welches sich als geteilte Wahrnehmung und durch allgemeine Richtlinien, Praktiken und Verhaltensweisen innerhalb der Organisation auszeichnet. Auf der Teamebene spielen die direkte Führungskraft sowie Personen aus dem Team eine zentrale Rolle.
II. Fragebogenentwicklung und -validierung
Nach der Konstruktentwicklung im Rahmen der Auseinandersetzung mit den zentralen Begriffen, Theorien und empirischen Befunden kam es zur Entwicklung und Validierung des Fragebogens. Dessen Überprüfung erfolgte schrittweise auf Grundlage von mehreren Untersuchungen (Studie 1 bis Studie 5), auf die im Folgenden eingegangen wird.
Studie 1: Systematische Datenbankrecherche zum Erholungsklima
In der ersten Studie wurde eine systematische Literaturrecherche durchgeführt, um zu prüfen, ob bereits ein wissenschaftlicher Fragebogen zur Messung des organisationalen und teambezogenen Erholungsklimas existiert.
Die Suche ergab drei relevante Referenzen, aber keine dieser erfasste die geteilte Wahrnehmung der Erholungsbedingungen auf Team- oder Organisationsebene. Diese Ergebnisse zeigen eine Forschungslücke auf: Es fehlt ein Instrument zur Messung des Erholungsklimas, insbesondere auf organisationaler und teambezogener Ebene.
Studie 2: Analyse bestehender gesundheits- und sicherheitsbezogener Klimainventare
In der zweiten Studie wurde erneut eine systematische Datenbankrecherche durchgeführt, diesmal zu existierenden gesundheits- und sicherheitsbezogenen Klimainstrumenten. Diese Analyse zielte darauf ab, von bestehenden Klimafragebögen zu lernen und Gestaltungselemente für den neuen Erholungsklimafragebogen abzuleiten.
Die dabei als Datengrundlage aufgenommenen 22 Referenzen wurden auf Basis von drei Leitfragen analysiert. Zu diesen Leitfragen gehörte erstens, welche gesundheits- und sicherheitsförderlichen Klimainventare existieren, zweitens auf welchen Analyseebenen sie messen und drittens welche Dimensionen das Klima abbilden.
Die Analyse ergab wichtige Hinweise zur Gestaltung eines Fragebogens für das Erholungsklima. Dieser sollte die Mehrebenenstruktur berücksichtigen, d.h. er musste Instruktionen und Items enthalten, die sowohl auf die Team- als auch auf die Organisationsebene Bezug nehmen. Dies führte zu einer präziseren Formulierung der Items für den Fragebogen und half dabei, spezifische Klimadimensionen zu identifizieren, die im Erholungsklima von Bedeutung sind.
Studie 3: Entwicklung und erste Überprüfung des Fragebogens
Auf Grundlage der Ergebnisse der vorherigen Studien wurde in Studie 3 ein Itempool erstellt, der ursprünglich 162 Items umfasste. Diese Items deckten verschiedene Aspekte des Erholungsklimas ab, wie Pausenregelungen, Erholungsförderung durch das Team und die Organisation sowie Normen zur Erholung.
Die Auswahl und Reduktion der Items erfolgte durch Experten im Sinne der Sicherstellung der Inhaltsvalidität. Der Itempool wurde auf 59 Items reduziert, die in einer Stichprobe von 153 Personen aus verschiedenen Branchen getestet wurden. Die explorative Faktorenanalyse zeigte, dass das Erholungsklima aus fünf Faktoren besteht:
• Sicherung von Pausen durch die Führungskraft
• Ansehen des Pausenverzichts
• Kommunikation zur Erholung im Team
• Erholungsförderung durch die Organisation
• Normen zur störungsfreien Erholung nach der Arbeit
Zusätzlich wurde der Fragebogen weiter auf 15 Items gekürzt, um eine Kurzskala zu erstellen. Diese Kurzskala korrelierte stark mit der Gesamtskala und erwies sich als ebenso reliabel.
Studie 4: Überprüfung der Kurzskala auf Teamebene
In Studie 4 wurde die Kurzskala mit 15 Items in einem großen Unternehmen in Deutschland getestet. Die Stichprobe umfasste 324 Mitarbeitende aus 76 Teams eines Pharmaunternehmens. Diese Studie zielte darauf ab, die Reliabilität und Validität der Kurzskala vor allem auf der Teamebene zu überprüfen.
Dabei zeigte sich, dass die Kurzskala in der Lage ist, das Erholungsklima auf Teamebene reliabel zu erfassen. Zudem wurde die zuvor identifizierte fünf-faktorielle Struktur des Erholungsklimas bestätigt. Die Korrelationsanalysen ergaben, dass Erholungsklima sehr stark mit anderen Konstrukten des Arbeitsumfeldes auf Organisations- und Teamebene (andere Klimata, Führungsstile) zusammenhängt und in geringerem Ausmaß mit Konstrukten auf individueller Ebene (Erholungserfahrungen, subjektive Gesundheit).
Studie 5: Vignettenstudie und Befragung
In der letzten Studie (Studie 5) wurde das Zusammenspiel von Erholungsklima und Erholungsverhalten näher untersucht. Hierbei wurden zwei Teilstudien durchgeführt:
In der experimentellen Studie 5a (Vignettenstudie) wurde untersucht, wie die Wahrnehmung des Erholungsklimas das Verhalten von Mitarbeitenden beeinflusst. Den 177 Teilnehmenden wurden verschiedene Szenarien („Vignetten“) präsentiert, in denen sie sich entscheiden mussten, wie sie auf eine arbeitsbedingte Anfrage während und nach der Arbeit reagieren würden. Es gab zwei zentrale Manipulationen:
• Das Szenario war entweder erholungsförderlich oder nicht, je nachdem, wie das Verhalten der Führungskraft und der Teammitglieder beschrieben wurde.
• Die arbeitsbedingte Anfrage erfolgte entweder während der Arbeit oder nach der Arbeit.
Die Ergebnisse zeigen, dass ein erholungsförderliches Klima während der Arbeitszeit mit einem höheren erholungsförderlichen Verhalten einherging, jedoch nicht nach der Arbeit.
In einer weiteren Befragung von Mitarbeitenden aus Deutschland und Polen, innerhalb der Studie 5b (Befragung), wurde der Zusammenhang zwischen Erholungsklima und dem tatsächlichen Erholungsverhalten untersucht. Es zeigte sich, dass ein ausgeprägtes Erholungsklima während der Arbeitszeit mit einem geringeren Auftreten von nicht-erholungsförderlichen Verhaltensweisen korreliert war. Allerdings zeigte sich kein klarer Zusammenhang zwischen Erholungsklima und dem potenziellen Erholungsverhalten nach der Arbeit.
Theoretischer und praktischer Beitrag
Insgesamt bestätigten die Studien die Reliabilität und Validität des entwickelten Fragebogens zur Erfassung des Erholungsklimas und zeigen, dass ein förderliches Erholungsklima das Verhalten der Mitarbeitenden insbesondere während der Arbeit beeinflusst.
Die Arbeit füllt eine Forschungslücke und zeigt, dass das Erholungsklima ähnlich wie andere Klimata soziale Normen für erholungsbezogenes Verhalten schafft, insbesondere während der Arbeit. Praktisch ermöglicht der entwickelte Fragebogen es Organisationen und Teams, das Erholungsklima zu erfassen und gezielte Maßnahmen zur Förderung der Erholung und Gesundheit abzuleiten.:Danksagung
Wissenschaftliche Begleitung, Unterstützung und Nutzung anderer Datensätze
Zusammenfassung
Inhaltsverzeichnis
Tabellen- und Abbildungsverzeichnis
1. Einleitung
2. Theoretische Grundlagen
2.1 Klimabegriff in der Psychologie
Definition und Begriffsbestimmung
Theoretische Bezüge
Zentrale empirische Erkenntnisse
Zusammenfassung
2.2 Erholung
Definition und Begriffsbestimmung
Theoretische Bezüge
Zentrale empirische Erkenntnisse
Zusammenfassung
2.3 Wissenschaftliche Gütekriterien und Richtlinien zur Entwicklung und Validierung eines Fragebogens
Wissenschaftliche Testgütekriterien
Entwicklung und Validierung eines Fragebogens
Zusammenfassung
2.4 Erholungsklima
Definition und Begriffsbestimmung
Erwartete Zusammenhänge mit anderen Konstrukten
Zusammenfassung und Forschungsbedarf
3. Überblick aller Untersuchungen
4. Systematische Datenbanksuche zu Erholungsklima (Studie 1)
4.1 Ziele und Fragestellungen
4.2 Datenbanksuche
4.3 Ergebnisse
4.4 Implikationen
5. Systematische Datenbanksuche zu vorhandenen Klimafragebögen (Studie 2)
5.1 Ziele und Fragestellungen
5.2 Datenbanksuche
5.3 Ergebnisse
Welche gesundheits- und sicherheitsförderlichen Klimainventare gibt es?
Auf welchen Analyseebenen messen die Klimainventare?
Welche Dimensionen bilden das Klima ab?
5.4 Implikationen
6. Fragebogenentwicklung und erste Testung (Studie 3)
6.1 Ziele und Fragestellungen
6.2 Fragebogenkonstruktion
Umsetzung allgemeiner Aspekte
Umsetzung der konstrukt-, erholungs- und klimabezogenen Aspekte
Erstellung und Reduktion des Itempools
6.3 Erste empirische Testung
Vorgehen und Stichprobe
Skalenbeschreibung
Statistische Datenauswertung
Ergebnisse
6.4 Diskussion
Umsetzung der Untersuchungsziele
Stärken und Limitationen
Implikationen
7. Fragebogenüberprüfung an einem Mehrebenendatensatz (Studie 4)
7.1 Ziele und Fragestellungen
7.2 Anpassung des Fragebogens
7.3 Vorgehen und Stichprobe
7.4 Skalenbeschreibung
Konstrukte auf Ebene des Individuums
Konstrukte auf Team- und Organisationsebene
Kontrollvariablen
7.5 Statistische Datenauswertung
Test auf Normalverteilung
Deskriptive Statistik
Psychometrische Gütekriterien der Kurzskala auf mehreren Ebenen
Faktorenanalyse
Korrelationsanalyse
7.6 Ergebnisse
Test auf Normalverteilung
Deskriptive Statistik
Psychometrische Gütekriterien der Kurzskala
Faktorenanalyse
Korrelationsanalyse
7.7 Diskussion
Umsetzung der Untersuchungsziele
Besondere Ergebnisse und Vergleich mit Gesamtskala
Stärken und Limitationen
Implikationen
8. Vignettenstudie (Studie 5a) und Befragung (Studie 5b)
8.1 Ziele und Fragestellungen
8.2 Studienbeschreibung und Stichprobe
Vignettenstudie (Studie 5a)
Befragung (Studie 5b)
8.3 Beschreibung der Vignetten und Skalen
Vignettenstudie (Studie 5a)
Befragung (Studie 5b)
8.4 Statistische Datenauswertung
Test auf Normalverteilung
Manipulationsüberprüfung
Deskriptive Statistik und weitere Analysen (Kontrollvariablen)
Gruppenvergleiche
Psychometrische Gütekriterien
Faktorenanalyse
Korrelationsanalyse
8.5 Ergebnisse
Test auf Normalverteilung
Vignettenstudie (Studie 5a)
Befragung (Studie 5b)
8.6 Diskussion
Umsetzung der Untersuchungsziele
Ausgewählte Ergebnisse
Stärken und Limitationen
Implikationen
9. Diskussion
9.1 Zusammenfassung der Ergebnisse
(a) Konstruktentwicklung
(b) Fragebogenentwicklung, erste Testung (Gesamtskala) und Anpassung
(c) Validierung des finalen Fragebogens (Kurzskala)
(d) Kontrolle der möglichen Einflussvariablen
Fazit
9.2 Nicht untersuchte Aspekte mit weiterem Forschungsbedarf
(a) Konstruktentwicklung
(b) Fragebogenentwicklung und erste Testung (Gesamtskala)
(c) Validierung des finalen Fragebogens (Kurzskala)
9.3 Stärken und Limitationen
Stärken
Limitationen
9.4 Fazit und Beitrag für Theorie und Praxis
10. Literaturverzeichnis
11. Anhang
Anhang A: Fragebogenentwicklung und erste Testung (Studie 3)
Anhang B: Fragebogenüberprüfung an einem Mehrebenendatensatz (Studie 4)
Anhang C: Vignettenstudie (Studie 5a) und Befragung (Studie 5b)
Anhang D: IAG Report
12. Eidesstattliche Erklärun
Hedgehog morphogen gradient is robust towards variations in tissue morphology in Drosophila
No full textDuring tissue development, gradients of secreted signaling molecules known as morphogens provide cells with positional information. The mechanisms underlying morphogen spreading have been widely studied, however, it remains largely unexplored whether the shape of morphogen gradients is influenced by tissue morphology. Here, we developed an analysis pipeline to quantify the distribution of proteins within a curved tissue. We applied it to the Hedgehog morphogen gradient in the Drosophila wing and eye-antennal imaginal discs, which are flat and curved tissues, respectively. Despite a different expression profile, the slope of the Hedgehog gradient was comparable between the two tissues. Moreover, inducing ectopic folds in wing imaginal discs did not affect the slope of the Hedgehog gradient. Suppressing curvature in the eye-antennal imaginal disc also did not alter the Hedgehog gradient slope but led to ectopic Hedgehog expression. In conclusion, through the development of an analysis pipeline that allows quantifying protein distribution in curved tissues, we show that the Hedgehog gradient is robust towards variations in tissue morphology
Forest Europe Introduces Itself – What is behind the political precess?
No full textForest Europe presented itself during the 2022 SILVA Network annual meeting in Dublin. This Ministerial Conference on the Protection of Forests in Europe has under the German chairmanship three main streams; one of which is Green Jobs and Forest Education. Progress here was discussed
Großflächige Verstärkung einer Talbrücke mit Carbonbeton
No full textDie 40 Jahre alte Krumbachbrücke zeigt deutliche Defizite hinsichtlich der Dauerhaftigkeit aber auch der Tragfähigkeit. In einer Pilotanwendung wurde das Tragwerk mit Carbon beton unter Verkehr verstärkt und instand gesetzt. Die in den letzten 15 Jahren an der Universität Innsbruck in diversen Forschungsprojekten erarbeiteten Grundlagen zur Verstärkung mit Carbonbeton wurden durch eine abgestimmte projektbezogene Forschung erweitert. Mit Hilfe eines weiterentwickelten Verstärkungskonzeptes zur Querkraft- und Torsionsverstärkung von Plattenbalken konnte die für das Projekt notwendige Traglaststeigerung erzielt werden. Dank der lösungsorientierten Zusammenarbeit zwischen Bauherrenschaft, Planern, Forschern und Herstellern der Carbonbewehrung sowie basierend auf den gesammelten Erfahrungen aus vorangegangenen Pilotprojekten konnten die Verstärkungsmaßnahmen erfolgreich umgesetzt werden. Eine erste, noch nicht abschließende Nachhaltigkeitsbewertung zeigt ebenso positive Ergebnisse der Carbonbetonverstärkung im Vergleich zu einer konventionellen Verstärkung. gemäßen Verstärkung und Sanierung von Betontragwerken wird mit dem Pilotprojekt Krumbachbrücke deutlich. Eine dauerhafte und leistungsfähige Zusatzbewehrung wie z. B. in [1], [2] beschrieben, ein geringes Konstruktionseigengewicht der Verstärkung und der Einbau mittels weitgehend praxisbekannter Bauabläufe sind besondere Technologievorteile. Jedoch gibt es in Österreich für die Bauweise noch kein Regelwerk
TNF-Induced Chronic Neuroinflammation: Disrupting Human Neural Stem Cell Pool and the Modulatory Effects of AIM2
No full textNeuroinflammation acts as a critical causative and/or exacerbating factor in diseases, physical trauma, stroke and aging, disrupting brain homeostasis. During fetal neurodevelopment, neuroinflammation is particularly concerning as it can interfere with the plasticity of human neural stem cells (hNSCs), which generate the diverse neuronal and macroglial cells of the central nervous system (CNS). This disruption can lead to long-lasting or permanent effects on brain function, highlighting the importance of understanding how neuroinflammation hinders the neurogenic potential of hNSCs.
Chronic exposure to tumor necrosis factor (TNF), a key neuroinflammatory cytokine, has been linked to neurodevelopmental disorders. However, its impact on the plasticity of fetal hNSCs during gestation remains unclear. This study investigated the effects of sustained prenatal neuroinflammation on hNSCs by exposing 3D starPEG-heparin hydrogel cultures of primary human fetal astrocytes (3D pHA) to chronic TNF levels. The study found that chronic TNF exposure triggered significant morphological changes in neural networks, characterized by reduced branching and longer connected paths, along with cells with elongated nuclei. TNF exposure led to suppressed stem cell plasticity and neurogenic potential, evidenced by a dramatic reduction in GFAP+ and GFAP+/SOX2+ cell populations. These alterations were associated with transcriptome remodeling, revealing changes in gene expression related to inflammation, innate immunity, cell structure, adhesion, and motility. Surprisingly, chronic TNF exposure did not affect the total cell number in the 3D pHA cultures, suggesting activation of compensatory mechanisms that promote cell survival or prevent cell death, including senescence. The study also identified the unique upregulation of AIM2, an inflammasome sensor, and hypothesized that inhibiting AIM2 could mitigate TNF-induced inflammation. Treatment with LL-37, an AIM2 inhibitor, effectively attenuated TNF-induced upregulation of various cytokines and chemokines, as well as components of the NFKB pathway. Additionally, replenishing TNF-downregulated proteins showed some efficacy in mitigating TNF's impact, although their overall ability to restore expression of a select set of genes to untreated control levels was limited.
In conclusion, this dissertation provides compelling evidence of the detrimental role of TNF-induced chronic neuroinflammation on hNSC plasticity during fetal brain development, offering insights into the underlying molecular mechanisms. The study's findings also reveal potential therapeutic targets, such as AIM2 and TNF-downregulated proteins, for mitigating the adverse effects of neuroinflammation on brain development and function.:COVER PAGE I
SIGNATURE PAGE II
DEDICATION III
ACKNOWLEDGEMENTS IV
SUMMARY VI
ZUSAMMENFASSUNG VII
TABLE OF CONTENTS IX
LIST OF PUBLICATIONS XII
LIST OF ABBREVIATIONS XIII
LIST OF TABLES XIX
LIST OF FIGURES XX
LIST OF SUPPLEMENTARY FIGURES XXI
1 INTRODUCTION 22
1.1 Human Neural Stem Cells in Neurodevelopment 22
1.1.1 Neurogenesis 22
1.1.2 Gliogenesis 25
1.2 Plasticity in Human Neurodevelopment 26
1.3 Neuroinflammation in The Brain Tissue 27
1.3.1 Neuroinflammation Spectrum: Acute and Chronic States 27
1.4 TNF as a Mediator of Neuroinflammation 29
1.5 Mechanisms of TNF Signaling 31
1.5.1 TNF-TNFR1 Signaling through Complex I, IIa, IIb and IIc 31
1.5.2 TNF-TNFR2 Signaling 33
1.6 TNF in Neurodevelopmental Disorders 33
1.6.1 Effect of TNF-mediated Neuroinflammation on Fetal and Adult Neural Stem Cells 37
1.7 TNF and Inflammasome Link in Neuroinflammation Context 39
2 AIMS AND OBJECTIVES OF THE STUDY 43
3 MATERIALS AND METHODS 44
3.1 Main Materials and Resources 44
3.2 Medium and Solutions 47
3.3 Software 48
3.4 Methods 48
3.4.1 Primary Human Fetal Astrocyte Culture 48
3.4.2 Cell Encapsulation 48
3.4.3 Cell Culture Treatments 49
3.4.3.1 TNF, R9-LL-37 or Combination Treatments 49
3.4.3.2 Pooled Protein Treatments 49
3.4.4 Immunofluorescence 50
3.4.5 Microscope Imaging 51
3.4.5.1 Leica TCS SP5 MP Microscope Imaging 51
3.4.5.2 Zeiss Axio Observer.Z1/7 Spinning Disk Confocal Microscope Imaging 51
3.4.6 Image Processing and Quantification 52
3.4.7 RNAseq and Data Analysis 52
3.4.8 Quantitative RT-PCR (qRT-PCR) 53
3.4.9 Synthesis of R9-LL-37 54
3.4.10 Protein Arrays 56
3.4.10.1 Human Cytokine Proteome Profiling 57
3.4.10.2 Human NFKB Pathway Proteome Profiling 61
3.4.11 Densitometric Analysis 63
4 RESULTS 64
4.1 Transcriptome Remodeling and Morphological Alterations are Triggered in hNSC by Chronic TNF Exposure 64
4.2 Chronic TNF exposure induces a strong inflammatory and innate immune response in hNSC 70
4.3 Plasticity and Neurogenic Potential in hNSC are Suppressed by Chronic TNF Exposure 74
4.4 TNF Effect Can Be Alleviated by Inhibiting AIM2 in hNSC 81
4.4.1 TNF Effects Demonstrate Time- and Dose-Dependent Dynamics 81
4.4.2 AIM2 Inhibition Mitigates TNF-Induced Molecular Alterations 84
4.5 Targeted Protein Pooling Can Mitigate TNF-Induced Gene Downregulation in hNSC 91
5 DISCUSSION 96
6 CONCLUSION 105
7 FUTURE DIRECTIONS 107
8 REFERENCES 110
9 SUPPLEMENTARY INFORMATION 129
9.1 Senescence and Quiescence Genes 129
9.2 Ferroptosis Signaling 130
9.3 Effects of AIM2 Inhibition on Cytokine and Chemokine Signaling 131
9.4 Effects of AIM2 Inhibition on NFKB Signaling 140
9.5 Pooled Protein Treatments 144
10 DECLARATIONS 147
Annex 1 147
Annex 2 148Neuroinflammation ist ein kritischer ursächlicher und/oder verschlimmernder Faktor bei Krankheiten, körperlichen Traumata, Schlaganfällen und Alterung und stört die Homöostase des Gehirns. Während der fötalen Neuroentwicklung ist Neuroinflammation besonders bedenklich da sie die Plastizität menschlicher neuronaler Stammzellen (hNSCs) beeinträchtigen kann, welche die verschiedenen neuronalen und makroglialen Zellen des zentralen Nervensystems (ZNS) erzeugen. Diese Störung kann zu lang anhaltenden oder dauerhaften Auswirkungen auf die Gehirnfunktion führen, was die Bedeutung von Fachwissen unterstreicht, wie Neuroinflammation das neurogene Potenzial von hNSCs behindert.
Die chronische Aussetzung gegenüber Tumornekrosefaktor (TNF), einem entscheidenden neuroinflammatorischen Zytokin, ist mit neurologischen Entwicklungsstörungen in Verbindung gebracht worden. Seine Auswirkungen auf die Plastizität fetaler hNSCs während der Schwangerschaft bleiben jedoch unklar. Diese Studie untersuchte die Auswirkungen einer anhaltenden pränatalen Neuroinflammation auf hNSCs, indem 3D-StarPEG-Heparin-Hydrogelkulturen primärer menschlicher fötaler Astrozyten (3D pHA) chronischen Konzentrationen von TNF ausgesetzt wurden. Die Studie ergab, dass chronische Aussetzung gegenüber TNF signifikante morphologische Veränderungen in neuronalen Netzwerken auslöste, die durch reduzierte Verzweigung und längere verbundene Pfade sowie Zellen mit verlängerten Nuklei gekennzeichnet waren. Die TNF-Exposition führte zu unterdrückter Stammzellplastizität und unterdrücktem neurogenen Potenzial, was durch eine dramatische Verringerung der GFAP+ und GFAP+/SOX2+ Zellpopulationen belegt wurde. Diese Veränderungen waren mit einer Umgestaltung des Transkriptoms verbunden und offenbarten Veränderungen in der Genexpression im Zusammenhang mit Entzündungen, angeborener Immunität, Zellstruktur, Adhäsion und Motilität. Überraschenderweise hatte die chronische TNF-Exposition keinen Einfluss auf die Gesamtzellzahl in den 3D pHA-Kulturen, was auf die Aktivierung von Kompensationsmechanismen hindeutet, die das Zellüberleben fördern oder Zelltod, einschließlich Seneszenz, verhindern. Die Studie identifizierte außerdem die einzigartige Hochregulierung von AIM2, einem Inflammasom-Sensor, und stellte die Hypothese auf, dass die Hemmung von AIM2 die durch TNF induzierte Entzündung lindern könnte. Die Behandlung mit LL-37, einem AIM2-Hemmer, schwächte die durch TNF induzierte Hochregulierung verschiedener Zytokine und Chemokine sowie Komponenten des NFKB-Signalwegs wirksam ab. Darüber hinaus zeigte die Wiederaufstockung herunterregulierter TNF-Proteine eine gewisse Wirksamkeit bei der Abschwächung der Auswirkungen von TNF, obwohl ihre allgemeine Fähigkeit, die Expression einer ausgewählten Gruppe von Genen auf unbehandelte Kontrollmengen wiederherzustellen, begrenzt war.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Dissertation wissenschaftlich signifikante Nachweise für die nachteilige Rolle der durch TNF induzierten chronischen Neuroinflammation auf die Plastizität von hNSC während der fötalen Gehirnentwicklung liefert und Einblicke in die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen bietet. Die Ergebnisse der Studie enthüllen außerdem potenzielle therapeutische Targets wie AIM2 und herunterregulierte TNF-Proteine zur Abschwächung der nachteiligen Auswirkungen der Neuroinflammation auf die Entwicklung und Funktion des Gehirns.:COVER PAGE I
SIGNATURE PAGE II
DEDICATION III
ACKNOWLEDGEMENTS IV
SUMMARY VI
ZUSAMMENFASSUNG VII
TABLE OF CONTENTS IX
LIST OF PUBLICATIONS XII
LIST OF ABBREVIATIONS XIII
LIST OF TABLES XIX
LIST OF FIGURES XX
LIST OF SUPPLEMENTARY FIGURES XXI
1 INTRODUCTION 22
1.1 Human Neural Stem Cells in Neurodevelopment 22
1.1.1 Neurogenesis 22
1.1.2 Gliogenesis 25
1.2 Plasticity in Human Neurodevelopment 26
1.3 Neuroinflammation in The Brain Tissue 27
1.3.1 Neuroinflammation Spectrum: Acute and Chronic States 27
1.4 TNF as a Mediator of Neuroinflammation 29
1.5 Mechanisms of TNF Signaling 31
1.5.1 TNF-TNFR1 Signaling through Complex I, IIa, IIb and IIc 31
1.5.2 TNF-TNFR2 Signaling 33
1.6 TNF in Neurodevelopmental Disorders 33
1.6.1 Effect of TNF-mediated Neuroinflammation on Fetal and Adult Neural Stem Cells 37
1.7 TNF and Inflammasome Link in Neuroinflammation Context 39
2 AIMS AND OBJECTIVES OF THE STUDY 43
3 MATERIALS AND METHODS 44
3.1 Main Materials and Resources 44
3.2 Medium and Solutions 47
3.3 Software 48
3.4 Methods 48
3.4.1 Primary Human Fetal Astrocyte Culture 48
3.4.2 Cell Encapsulation 48
3.4.3 Cell Culture Treatments 49
3.4.3.1 TNF, R9-LL-37 or Combination Treatments 49
3.4.3.2 Pooled Protein Treatments 49
3.4.4 Immunofluorescence 50
3.4.5 Microscope Imaging 51
3.4.5.1 Leica TCS SP5 MP Microscope Imaging 51
3.4.5.2 Zeiss Axio Observer.Z1/7 Spinning Disk Confocal Microscope Imaging 51
3.4.6 Image Processing and Quantification 52
3.4.7 RNAseq and Data Analysis 52
3.4.8 Quantitative RT-PCR (qRT-PCR) 53
3.4.9 Synthesis of R9-LL-37 54
3.4.10 Protein Arrays 56
3.4.10.1 Human Cytokine Proteome Profiling 57
3.4.10.2 Human NFKB Pathway Proteome Profiling 61
3.4.11 Densitometric Analysis 63
4 RESULTS 64
4.1 Transcriptome Remodeling and Morphological Alterations are Triggered in hNSC by Chronic TNF Exposure 64
4.2 Chronic TNF exposure induces a strong inflammatory and innate immune response in hNSC 70
4.3 Plasticity and Neurogenic Potential in hNSC are Suppressed by Chronic TNF Exposure 74
4.4 TNF Effect Can Be Alleviated by Inhibiting AIM2 in hNSC 81
4.4.1 TNF Effects Demonstrate Time- and Dose-Dependent Dynamics 81
4.4.2 AIM2 Inhibition Mitigates TNF-Induced Molecular Alterations 84
4.5 Targeted Protein Pooling Can Mitigate TNF-Induced Gene Downregulation in hNSC 91
5 DISCUSSION 96
6 CONCLUSION 105
7 FUTURE DIRECTIONS 107
8 REFERENCES 110
9 SUPPLEMENTARY INFORMATION 129
9.1 Senescence and Quiescence Genes 129
9.2 Ferroptosis Signaling 130
9.3 Effects of AIM2 Inhibition on Cytokine and Chemokine Signaling 131
9.4 Effects of AIM2 Inhibition on NFKB Signaling 140
9.5 Pooled Protein Treatments 144
10 DECLARATIONS 147
Annex 1 147
Annex 2 14
Local Refinement in Isogeometric Analysis of Detailed Tire Models
No full textIsogeometric Analysis (IGA) and its unconventional basis functions bring undeniable benefits to the numerical analysis of solid bodies with a complex geometrical shape such as pneumatic tires. This approach erases barriers between the stage of design and the computational environment. Preservation of the exact geometrical description of the real body and the nature of functions at hand allow for higher precision of simulations for different physical phenomena.
This contribution is aimed to show further developments in the framework for rolling simulation of tires using IGA. The large support of Non-Uniform Rational B-Splines (NURBS) provides continuous variable fields along the contact patch. Truncated hierarchical B-splines (THB-splines), implemented into an in-house Finite Element Analysis (FEA) code, improve the modeling of tires by locally refining the contact zone. Global extraction operators bring the hierarchical concept as close as possible to a standard FEA code structure, flattening the set of nested layers of mesh into a sequence of single-level elements. Furthermore, an algorithm for the computation of the accelerations at material points based on the relative velocities is adapted. The outlook of this development is the intention to use this algorithm in possible combination with analytical models for the in-situ estimation of forces and to capture certain mechanical behavior which often are not tracked in experiments or hard and too costly to reproduce.
The sampling procedure within the hierarchically nested basis is elaborated with attention to required adjustments for the nested parent-child layered analytical meshes created via the introduction of the selective global multilevel extraction operators. Numerical simulations of rolling tires at steady-state using IGA are presented. The evaluation and comparison of the developed framework are done using uniformly refined and locally refined models in IGA as well as classical FEA models
The role of impurities in porous carbons for bioinspired iontronic devices
No full textIon-controlled electronics use biocompatible electrolytes to realize multiple functions, such as ionic resistors, ionic diodes, and ionic transistors, endowing them with huge biologic application potentials, ranging from sensing to information processing. Biocompatible porous carbons with exceptionally high surface areas enable high capacitance for biologic ions electric-double-layer capacitive devices. However, we find an unexpectedly high content of water-soluble ionic impurities in commercial and custom designed carbons, which affects the capacitive behavior of carbons in the pure water electrolyte and thereby affects the precise control of ions transport induced by electric polarization of porous carbon electrodes. Complementary analytical techniques are used to analyze the commercial clean activated carbon ColorSorb (AC-CS) illuminating the influence of adsorbed ionic impurities for the electrosorption mechanism in a low concentrated bioactive choline chloride (ChCl) electrolyte. Moreover, the comparison of high purity activated carbon (AC-HP) with pure AC-CS suggests the roles of ionic impurities for the capacitive behavior in ChCl and pure water electrolytes. Our work encourages to reconsider the importance of adsorbed ionic impurities for the carbon’s property and application in capacitive devices, and clarifies the influence of ionic impurity release from porous carbon for ion depletion and release processes
Phase-field modelling and analysis of rate-dependent fracture phenomena at finite deformation
No full textFracture of materials with rate-dependent mechanical behaviour, e.g. polymers, is a highly complex process. For an adequate modelling, the coupling between rate-dependent stiffness, dissipative mechanisms present in the bulk material and crack driving force has to be accounted for in an appropriate manner. In addition, the resistance against crack propagation can depend on rate of deformation. In this contribution, an energetic phase-field model of rate-dependent fracture at finite deformation is presented. For the deformation of the bulk material, a formulation of finite viscoelasticity is adopted with strain energy densities of Ogden type assumed. The unified formulation allows to study different expressions for the fracture driving force. Furthermore, a possibly rate-dependent toughness is incorporated. The model is calibrated using experimental results from the literature for an elastomer and predictions are qualitatively and quantitatively validated against experimental data. Predictive capabilities of the model are studied for monotonic loads as well as creep fracture. Symmetrical and asymmetrical crack patterns are discussed and the influence of a dissipative fracture driving force contribution is analysed. It is shown that, different from ductile fracture of metals, such a driving force is not required for an adequate simulation of experimentally observable crack paths and is not favourable for the description of failure in viscoelastic rubbery polymers. Furthermore, the influence of a rate-dependent toughness is discussed by means of a numerical study. From a phenomenological point of view, it is demonstrated that rate-dependency of resistance against crack propagation can be an essential ingredient for the model when specific effects such as rate-dependent brittle-to-ductile transitions shall be described
Orthonasal and retronasal odor identifcation in patients with parosmia
No full textObjective
To compare retronasal and orthonasal perception in parosmic COVID-19 patients, in order to determine whether COVID-19 has a differential effect on these functions.
Methods
Using the Sniffin Sticks test battery orthonasal function was examined for odor threshold, discrimination and identification. Retronasal function was assessed using 20 tasteless aromatized powders. Gustatory function was measured using the Taste Strips test.
Results
This study included 177 patients (127 women, 50 men; mean age 45 years), of whom 127 (72%) were hyposmic and 50 (28%) normosmic. Compared to patients without parosmia, parosmic patients performed worse in odor identification for both orthonasal (F = 4.94, p = 0.03) and retronasal tests (F = 11.95, p < 0.01). However, an interaction effect between route of odor identification (orthonasal or retronasal) and parosmia status was found (F = 4.67, p = 0.03): patients with parosmia had relatively lower retronasal scores than patients without parosmia.
Conclusion
Our results suggest that COVID-19 may affect the olfactory mucosa differently along the anterior–posterior axis, thereby possibly contributing to the pathophysiology of parosmia. Patients with parosmia also exhibit a higher degree of impairment when odors are presented through the retronasal route during eating and drinking
Screen time and sleep among medical students in Germany
No full textMedical students are a vulnerable group for harmful health behaviours due to academic stress. Increased screen time is associated with adverse health behaviour, particularly delayed bedtime, shorter sleep duration and poorer sleep quality. This possible relationship has not yet been examined among medical students in Europe. Medical students at the Technical University of Dresden were invited to participate in an online questionnaire based cross-sectional study. To analyse correlations between screen time and sleep parameters, correlation coefficients, linear regression and mixed-model analysis were calculated. 415 students (average age 24 years, 70% female) were included in the analysis. The students reported an average of 7 h screen time per day and 7.25 h sleep duration per night. Approximately 23% (n = 97) reported sleeping less than 7 h per night and 25% (n = 105) reported fairly to very poor sleep quality. Students who reported more screen time for leisure went to bed significantly later (r = 0.213, p < 0.001). Students who spent more screen time for study/work tended to sleep shorter (r = − 0.108, p < 0.015). There was no significant association between screen time and sleep quality (p = 0.103). The results show a need for educational interventions to promote healthy sleep behaviour and to limit screen time