Matsuyama University Repository / 松山大学機関リポジトリ

孟 子敏

Chinese

《醒世姻缘传》中语气助词的分布考察

河瀬 雅美

カワセ マサミ

河瀬 絢子

カワセ アヤコ

牧 純

マキ ジュン

Japanese

A preparation for students to learn English words related to media information through acronyms（note）

市川 虎彦

イチカワ マサヒコ

Residents Evaluation to the Municipal Merger in Depopulated Areas ⑥ : A Study of Ainan-town

古屋 壮一

フルヤ ソウイチ

Die Wirkung des Abtretungsvertrages im OR（1881）und japanischen BGB（1）

イチカワ トラヒコ

Municipal Merger of Regional Center City : A Study of Matsuyama-city

江成 穣

エナリ ユタカ

The Long-Term Change of Public Money Flow and its Effects on Regional Economy : A Case Study on Ehime Prefecture

松山大学博士（薬学）2021年度doctoral thesi

内田, 真美

ウチダ, マミ

Uchida, Mami

 
学位（博士）論文の要旨及び審査結果の要旨 
学 位 記 番 号 甲第四号 学位授与年月日 令和 4 年 3 月 18 日 
氏  名 （カナ） 内田 真美 （ウチダ マミ） 
論 文 題 目 (和) 
オキサリプラチン誘発末梢神経障害に及ぼすレニン・アンジオテンシ
ン・アルドステロン系阻害薬の影響に関する研究 
論 文 題 目 (洋) 
Effects of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors on 
oxaliplatin-induced peripheral neuropathy 
審 査 委 員 
主査： 松山大学 教授   中島 光業 
副査： 松山大学 准教授  中西 雅之 
副査： 松山大学 准教授  高取 真吾 
受 理 日 令和３年 11 月 30 日 
公 開 発 表 日 令和３年 12 月 16 日     
審 査 終 了 令和 4 年 1 月 31 日     
 
  
博士論文審査結果（要旨） 
 
博士（薬学） 内田 真美 
 
論文題名 オキサリプラチン誘発末梢神経障害に及ぼすレニン・アンジオテンシン・ア
ルドステロン系阻害薬の影響に関する研究 
 
1. 内容の要旨 
オキサリプラチンは、大腸がん、胃がん、膵がんなどの標準治療に幅広く使用されるが、
高頻度に末梢神経障害（oxaliplatin-induced peripheral neuropathy, OIPN）を惹起し、治療の中
断・中止や患者の生活の質の低下を招く。しかし、未だ有効な予防・治療法が確立されてい
ないため、臨床現場の問題となっている。そこで本研究では、OIPN に及ぼすレニン・アン
ジオテンシン系（renin-angiotensin system, RAS）阻害薬およびレニン・アンジオテンシン・
アルドステロン系（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）阻害薬の影響に関する研究を
行った。 
第１章では、単施設の後方視的研究において、オキサリプラチン含有レジメンにおける
RAS 阻害薬の併用投与が OIPN の発症を有意に抑制し、その抑制効果はオキサリプラチン
蓄積投与量の増加に伴って増大することを明らかにした。また、傾向スコア解析により、患
者背景のばらつきによる影響を最小限にして検討した場合においても同様の結果を得た。 
第２章では、オキサリプラチン蓄積投与量 540 mg/m2を基準として急性および慢性 OIPN
を新たに定義し、急性および慢性 OIPN に及ぼす RAAS 阻害薬の影響を多施設後方視的研
究により検討した。オキサリプラチン含有レジメンにおける RAAS 阻害薬の併用投与は、
急性および慢性 OIPN の発症をいずれも有意に抑制することを明らかにした。 
第３章では、ラット副腎褐色細胞腫由来 PC12細胞を用いて、RAAS阻害薬の神経突起伸
長作用メカニズムを検討した。カンデサルタンおよびエナラプリルは、それぞれアンジオテ
ンシンⅡタイプ１受容体拮抗作用およびアンジオテンシン変換酵素阻害作用を介すること
なく、細胞外シグナル制御キナーゼ 1/2およびアデニル酸シクラーゼを活性化させることに
より、オキサリプラチン存在下において PC12細胞突起伸長を促進することを見出した。ま
た、神経突起伸長作用を示す同濃度のカンデサルタン、エナラプリル、アリスキレンおよび
スピロノラクトンは、いずれもヒト大腸がん細胞 HCT116 に対するオキサリプラチンの抗
腫瘍作用に影響を及ぼさないことを確認した。この結果は、上記の RAAS 阻害薬が、オキ
サリプラチンの抗腫瘍作用を阻害することなく、末梢神経を伸長させる可能性を示してい
る。 
本研究の結果より、RAAS阻害薬は、急性および慢性OIPNの発症を有意に抑制すること、
カンデサルタン、エナラプリル、アリスキレンおよびスピロノラクトンは、PC12 細胞の神
経突起を伸長させることが示唆された。これらの知見は、OIPNに対する有効な予防・治療
法もしくは新規治療薬の開発を促進するほか、ドラッグリポジショニング研究の発展にも
貢献することが期待される。 
 
 
2. 審査結果の要旨 
がん化学療法では、プラチナ系薬剤やタキサン系薬剤により末梢神経障害の副作用が高
頻度に発生する。この症状は、それ単独で生命を脅かすものではないが、患者の生活の質を
低下せしめるものであり、これに対し有効な予防法や治療法が求められている。本博士論文
の研究で取り上げたオキサリプラチンは、プラチナ系薬剤の一つであり、大腸がんや胃がん
の治療に使用されているが、やはり末梢神経障害の副作用を誘発する。オキサリプラチンに
よる末梢神経障害の症状に対しては、抗けいれん薬、抗うつ薬、漢方薬などが使われるが、
アンメットメディカルニーズが高い状況にある。申請者は、オキサリプラチン誘発末梢神経
障害に対する予防薬や治療薬の新規開発を視野に、ドラッグリポジショニングの観点から
検討を行った。特に、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬に注目し、末梢
神経障害に対するこれらの薬剤の影響を主に後方視的研究により解析し、以下の研究成果
を得た。 
１）まず、単施設における対象患者の電子カルテ情報を用いて、オキサリプラチン誘発末
梢神経障害に対するレニン・アンジオテンシン系阻害薬の影響について検討した。その結果、
レニン・アンジオテンシン系阻害薬の投与がオキサリプラチン誘発末梢神経障害の発症率
を低下せしめることを見出した。 
２）次に、研究規模を拡大して３施設からの電子カルテ情報を用いて検討を行った。この
検討では、最初の検討では含まれていなかった抗アルドステロン薬も加え、また、オキサリ
プラチン累積投与量を基準として末梢神経障害を急性と慢性に区分して解析を行った。そ
の結果、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬の投与が、急性ならびに慢性
のオキサリプラチン誘発末梢神経障害の発症率を、いずれについても低下せしめることを
明らかにした。 
３）後方視的研究で示唆されたレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬のオ
キサリプラチン誘発末梢神経障害に対する症状改善効果の作用機序を解析する目的で、培
養細胞を用いた試験管内実験を行った。ラット副腎髄質褐色細胞腫由来の PC12細胞からの
突起進展を指標にして、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬の神経保護効
果を検討した。レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンⅡ受容
体拮抗薬、あるいはアルドステロン拮抗薬の何れかを処理することによって、オキサリプラ
チン存在下で起こる PC12細胞からの突起進展抑制が解除されることを示した。 
以上の結果は、オキサリプラチンによるがん化学療法において、レニン・アンジオテンシ
ン・アルドステロン系阻害薬が末梢神経障害発生に対して抑制的に作用し、また、その作用
機序に関しては、いずれの薬物も神経細胞に直接働きかけ神経保護効果を発現することを
示唆している。本研究の成果は、がん化学療法における末梢神経障害の予防薬・治療薬開発
において、ドラッグリポジショニングによるアプローチが有用である可能性を示すもので
あり、がん患者の生活の質の向上に大いに寄与する知見である。 
本博士論文に係る公開発表会は、令和 3 年 12 月 16 日に松山大学で実施され、口頭発表
と質疑応答が行われた。その後、審査委員会によって、本博士論文の内容ならびにそれに関
連した事項について口頭試問が行われた。その結果、本学位論文に記載された研究成果は学
術性と実用性が高く、その内容は薬学に関連する学問領域において高く評価され、また、研
究遂行能力や関連領域の知識も十分であることが確認されたことから、審査委員が全員一
致して、博士（薬学）の学位を授与するに値するものと判定した。 
 
 


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