Advances in molecular oncology (E-Journal) / Успехи молекулярной онкологии
Not a member yet
309 research outputs found
Sort by
Противоопухолевый ингибитор протеинтирозинкиназ иматиниб как потенциальный корректор пневмофиброза COVID-19
Get PDFImatinib mesilate is a well-known antitumor target inhibitor of protein tyrosine kinase, which is effective in different cancer types expressing Bcr / Abl and, in particular, in hemoblastosis. A higher interest to imatinib during the COVID-19 epidemic is explained by the fact that cancer patients are one of the COVID-19 risk groups. Moreover, imatinib target mechanism of action, which is effective in cancer, can have a high potential against the most severe COVID-19 complication such as the disease associated pulmonary fibrosis. COVID-19 associated interstitial pulmonary fibrosis develops as an autoimmune process caused by systemic inflammation with atypical (idiopathic) pneumonia resulting from acute respiratory distress syndrome with the tyrosine kinase mechanism of signaling pathway activation and cellular response. Experi-mental and clinical results showing antifibrotic and dose-related antithrombotic imatinib effect demonstrate perspective use of this antitumor agent to correct COVID-19 associated pneumonia causing a high death rate of patients with COVID-19.The review presents literature data of 2001–2020 discussing pathologic genetic and clinical characteristics of the fibrosis which exacerbates COVID-19 pneumonia in adults. The sequence of the disease processes demonstrates that disease progression with the decreasing oxygen saturation in the peripheral blood intensifies local thrombosis in the lungs. As a result, hypoxia is developing, which is difficult to control and can cause lethal outcome in severe cases. Yet, the conventional antifibrotic and thrombolytic agents can only partially control the process of pneumofibrosis including that of cancer patients. The approximate antifibrotic dose of imatinib 400 mg / day is therapeutic for oncopatho-logy. The antitumor drug registered in many countries and well described side effects and contraindications needs no long-term registration studies for a new indication, therefore, it may be easily prepared for clinical testing.Иматиниб мезилат – известный противоопухолевый таргетный ингибитор протеиновых тирозинкиназ, эффективный при раз-личной онкологической патологии с экспрессией Bcr / Abl, особенно при гемобластозах. На фоне пандемии коронавируса COVID-19 интерес к иматинибу возрос в связи с тем, что онкологические пациенты относятся к одной из групп риска заболевания COVID-19. Более того, определяющий применение иматиниба при онкологических заболеваниях таргетный механизм дейст-вия может быть перспективен для коррекции наиболее опасного осложнения – COVID-19-ассоциированного пневмофиброза. COVID-19-ассоциированный интерстициальный пневмофиброз возникает аутоиммунно вследствие системного воспаления с развитием атипичной (идиопатической) пневмонии под действием острого респираторного дистресс-синдрома с тирозин-киназным механизмом активации сигнальных путей и клеточного ответа. Экспериментальные и клинические данные, выявив-шие антифибротическое и дозозависимое антитромботическое действие иматиниба, свидетельствуют о целесообразности применения этого противоопухолевого препарата для коррекции COVID-19-ассоциированной пневмонии – причины высокой смертности пациентов с COVID-19.В обзоре приведены данные литературы 2001–2020 гг., посвященные патогенетическим и клиническим особенностям развития пневмофиброза, проанализированы данные об особенностях течения пневмонии COVID-19 у взрослых. Приведенная последователь-ность событий показывает, что прогрессирование процесса со снижением сатурации кислорода в периферической крови усили-вает локальное тромбообразование в легких. В результате возникает плохо управляемая гипоксия, которая в тяжелых случаях является причиной летального исхода. Воздействие на процесс развития пневмофиброза с помощью известных антифибротиче-ских и тромболитических препаратов позволяет лишь частично контролировать процесс, в том числе у онкологических пациен-тов. Ориентировочная антифибротическая доза иматиниба 400 мг / сут считается терапевтической для онкологической пато-логии. Зарегистрированный во многих странах противоопухолевый препарат не требует длительных регистрационных исследований по новому показанию, а известные побочные эффекты и противопоказания к применению позволяют быстро под-готовить его клиническую апробацию
Влияние нокдауна кавеолина-1 на белковый состав экстраклеточных везикул, секретируемых клетками немелкоклеточного рака легких
Get PDFBackground. Recent data show evidence that lipid rafts (LR) proteins could be involved in the formation of exosomes and the sorting of proteins that make up the exosomal cargo. Such data are available for flotillins, structural and functional components of flatted rafts. The presence of the main component of caveolar rafts, caveolin-1 (Cav-1), has been shown in exosomes produced by some cancer cells; however, its possible participation in the regulation of the protein composition of exosomes has not been studied previously.Materials and methods. Knockdown of Cav-1 by transduction of a lentiviral vector expressing precursors of short hairpin ribonucleic acid to Cav-1; isolation (by ultracentrifugation) and analysis (transmission electron microscopy, nanoparticle tracking analysis) of extracellular vesicles (EVs) from non-small cell lung cancer cells (NSCLC) H1299; analysis of proteins in cells and in EVs by immunoblotting.Results. Analysis of the effect of Cav-1 expression on the composition of EV proteins associated with exosome biogenesis revealed a decrease in the level of Alix and TSG101, an increase in the level of LR proteins and the absence of changes in the level of tetraspanin CD9. Conclusion. The obtained data demonstrate a Cav-1-dependent changes in the composition of EVs, indicating a change in the ratio of vesicles formed by the various molecular mechanisms.Введение. Данные исследований последних лет свидетельствуют о том, что белки, входящие в состав липидных рафтов, могут быть задействованы в формировании экзосом и отборе белков, входящих в состав экзосомального карго. Такие данные получены для флотиллинов, структурно-функциональных компонентов плоских рафтов. Для кавеолина-1 (Cav-1), основного компонента кавеолярных рафтов, показано присутствие в экзосомах некоторых опухолевых клеток, однако его возможное участие в регуляции белкового состава экзосом ранее не исследовалось.Материалы и методы. Нокдаун Cav-1 проводили методом трансдукции лентивирусного вектора, экспрессирующего предшественников малых шпилечных рибонуклеиновых кислот к Cav-1. Экстраклеточные везикулы (ЭКВ) выделяли из клеток линии Н1299 немелкоклеточного рака легких методом дифференциального ультрацентрифугирования. Препараты ЭКВ верифицировали с помощью трансмиссионной электронной микроскопии (анализ размера и морфологии) и методом анализа траекторий движения наночастиц (среднеразмерное распределение и концентрация). Для анализа экзосомальных маркеров и Cav-1 в клетках и ЭКВ применяли метод иммуноблоттинга.Результаты. Анализ влияния экспрессии Cav-1 на состав белков ЭКВ, ассоциированных с биогенезом экзосом, выявил снижение уровня Alix и TSG101, повышение уровня белков липидных рафтов и отсутствие изменений уровня тетраспанина CD9.Заключение. Полученные данные демонстрируют Cav-1-зависимое изменение состава ЭКВ, свидетельствующее об изменении соотношения везикул, образованных с помощью различных молекулярных механизмов.
Роль ретроэлементов в развитии наследственных опухолевых синдромов
Get PDFGenomic instability caused by activated retroelements plays an important role in the development of malignant neoplasms. Activated retroelements cause enhanced expression of oncogenes containing transposon sequences in their promoters and introns. Oncosuppressor genes contain hot spots of insertional mutagenesis, therefore retroelements cause their inactivation. As a result, genomic instability increases during the development of tumors, since oncosuppressors normally silence retrotransposons. Accordingly, inactivation of the oncosuppressor causes increased expression of retroelements.The study objective is to describe the role of retrotransposons on the development of hereditary tumor syndromes, which will allow a new look at the classical concepts of carcinogenesis. The data we have described allow us to consider in a new way the Knudson’s two-hit hypothesis in hereditary tumor syndromes, since the germinal inactivation of 1 allele of the oncosuppressor gene promotes the development of malignant tumors due to an increase in the activity of transposons. The consequence of the developed instability in the tumor is the inactivation of the second allele of the oncosuppressor gene, which contributes to clonal evolution and the progression of carcinogenesis.В развитии злокачественных новообразований большую роль играет геномная нестабильность, обусловленная активированными ретроэлементами. Происходит усиленная экспрессия онкогенов, которые содержат последовательности транспозонов в промоторах и интронах. При этом гены онкосупрессоров инактивируются, поскольку содержат горячие точки инсерционного мутагенеза. В то же время ретроэлементы содержат последовательности, чувствительные к негативному регуляторному влиянию онкосупрессоров. Поэтому их инактивация усиливает геномную нестабильность при канцерогенезе вследствие устранения сайленсинга ретроэлементов.Цель статьи – описать механизмы влияния ретротранспозонов на развитие наследственных опухолевых синдромов, что позволит по-новому рассмотреть классические представления канцерогенеза.Представленные данные позволяют пересмотреть двухударную гипотезу Кнудсона при наследственных опухолевых синдромах, поскольку герминативная инактивация 1 аллеля онкосупрессорного гена способствует развитию злокачественных опухолей из-за повышения активности транспозонов. Соматическая инактивация 2-го аллеля является не причиной, а следствием развившейся в неоплазме геномной нестабильности и может влиять на клональную эволюцию и прогрессирование канцерогенеза
Сравнительное исследование хромогранина А и хромогранина В у больных с нейроэндокринными опухолями желудка и поджелудочной железы
Get PDFIntroduction. Immunoenzyme assay of biochemical markers is one of the most important methods for examination of pa- tients with neuroendocrine tumors (NETs). Along with the generally accepted NET marker chromogranin A (CgA), another member of the granin family, chromogranin B (CgB), can serve as a complementary marker.Objectives. Analysis of CgB as an additional to CgA biochemical marker in the blood serum of patients with gastric and pancreatic neuroendocrine tumors.Materials and methods. We examined 79 patients with gastic (n = 14) and pancretic (n = 65) NETS, and 42 particularly healthy people, who were included in the control group. CgB and CgA were determined with ELISA method using the Human Chromogranin B (USCN, China) and Chromogranin A NEOLISA (Eurodiagnostica, Sweden) test systems., Results. CgB levels in gastric and pancreatic NETs were significantly higher than in control group. CgB concentrations were independent of tumor spread and its biological activity. ROC analysis in common group of NETs relative to control group showed AUC for CgB = 0.869 and for CgA AUC = 0.82. According to results in common group of NET patients when used isolated, CgA and CgB have comparable diagnostic sensitivity, which increases in complex use to 82.5 %. In the group of NET patients with low levels of CgA (<100 ng/ml), an increase in CgB concentration above the cut-off level (>15.7 ng/ml) was observed in 53.6 % of cases.Conclusion. The combination of CgB and CgA in gastric and pancreatic NETs could increase the diagnostic efficacy of bio- chemical diagnostics. The received data confirms the significance of CgB as a complementary biomarker of NETs.Введение. иммуноферментный анализ биохимических маркеров является одним из важнейших методов диагностики нейроэндокринных опухолей (НЭО). Общепризнанным маркером данной патологии служит хромогранин а (ХгА), а комплементарным – хромогранин В (ХгВ).Цель исследования – изучить ХгВ в качестве дополнительного к ХгА биохимического маркера в сыворотке крови больных с НЭО желудка и поджелудочной железы.Материалы и методы. Были обследованы 79 пациентов с НЭО желудка (n = 14) и поджелудочной железы (n = 65), а также 42 практически здоровых человека, которые вошли в контрольную группу. Хромогранин А и хромографин B определяли методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем Human Chromogranin B (USCN, Китай) и Chromogranin A NEOLISA (Eurodiagnostica, Швеция).Результаты. Уровни ХгВ в группе НЭО желудка и поджелудочной железы были значимо выше, чем в контрольной группе. концентрация ХгВ не зависела от степени распространенности процесса и биологической активности новообразования. ROC-анализ показал, что в общей группе НЭэО относительно группы контроля значение площади под кривой (AUс) для ХгВ составило 0,869, а для ХгА – 0,82. по результатам статистического анализа в общей группе больных НЭО при изолированном использовании ХгА и ХгВ имели сопоставимую диагностическую чувствительность, которая повышалась при их совместном применении до 82,5 %. В группе больных НЭО с низким уровнем ХгА (<100 нг/мл) в 53,6 % случаев наблюдалась концентрация ХгВ выше порогового уровня (>15,7 нг/мл).Заключение. комплексное применение ХгВ и ХгА при НЭО поджелудочной железы и желудка способно повысить диагностическую эффективность биохимической диагностики. полученные данные подтверждают значение ХгВ в качестве комплементарного биомаркера НЭО
Исследование влияния генетического варианта c.470T>C в гене CHEK2 на повышение риска развития рака молочной железы у населения Российской Федерации
Get PDFIntroduction. Currently, there are conflicting data regarding the effect of the c.470T> C germline mutation in the CHEK2 gene on increasing the risk of breast cancer (BC), so it is necessary to conduct research on large samples of patients, including in the Russian population, in order to analyze the contribution of this mutation to the risk of cancer developing.The aim of the study was to determine the frequency of occurrence of the genetic variant c.470Т>С in the CHEK2 gene in the Russian population in patients with BC and patients with benign breast diseases (BBD) to assess the possible effect of this deoxyribonucleic acid damage on the likelihood of cancer occurrence.Materials and methods. The study included 2,787 patients with BC and 1,004 patients with BBD who underwent examination and treatment at the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of the Ministry of the Russian Federation from 2010 to 2018. Molecular genetic study was carried out by real-time polymerase chain reaction to determine the characteristic of the Russian population hereditary genetic variant c.470Т>С in the CHEK2 gene using a diagnostic panel that allows to determine three germline mutations: c.1100delC, c.444+1G>A and c.470Т>С in the CHEK2 gene.Results. In patients with BC the frequency of the mutation c.470T>C in the CHEK2 gene was 3.8 %, in patients with BBD this mutation was detected in 4.7 % of cases. The frequency of the genetic variant c.470T>C in high-risk groups was: 5.1 % – for BC patients with clinical signs of hereditary disease and 4.9 % – for patients with BBD with a family history of cancer. There were no statistically significant differences between the frequency of the mutation c.470T>C in the general groups of BC patients and patients with BBD and the corresponding frequency in the high-risk groups, as well as in the groups of BC patients and patients with BBD (p >0.05).Conclusion. The results of this study indicate the probable absence of a relationship between the presence of the mutation c.470Т>С in the CHEK2 gene and an increased risk of BC.Введение. В настоящее время имеются противоречивые данные относительно влияния герминальной мутации с.470Т>С в гене CHEK2 на повышение риска возникновения рака молочной железы (РМЖ), поэтому необходимы исследования на больших выборках больных, в том числе в российской популяции, в целях анализа вклада данной мутации в риск развития онкологического заболевания.Цель исследования – определение частоты встречаемости генетического варианта с.470Т>С в гене CHEK2 в российской популяции у больных РМЖ и пациенток с доброкачественными заболеваниями молочной железы (ДЗМЖ) для оценки возможного влияния данного повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты на вероятность возникновения онкологического заболевания. Материалы и методы. В исследование были включены 2787 больных РМЖ и 1004 пациентки с ДЗМЖ, проходившие обследование и лечение в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России с 2010 по 2018 г. Молекулярно-генетическое исследование для определения характерного для российской популяции наследственного генетического варианта с.470Т>С в гене CHEK2 было проведено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием диагностической панели, позволяющей определять три герминальные мутации: с.1100delC, c.444+1G>A и с.470Т>С в гене CHEK2.Результаты. У больных с диагнозом РМЖ частота мутации c.470T>C в гене CHEK2 составила 3,8 %, у пациенток с ДЗМЖ данная мутация выявлена в 4,7 % случаев. Частота генетического варианта c.470T>C в группах повышенного риска составила 5,1 % для больных РМЖ с клиническими признаками наследственного заболевания и 4,9 % для пациенток с ДЗМЖ, имеющих онкологически отягощенный семейный анамнез. Статистически значимых различий между частотой мутации c.470T>C в общих группах больных РМЖ и пациенток с ДЗМЖ и соответствующей частотой в группах повышенного риска, а также в группах больных РМЖ и пациенток с ДЗМЖ не установлено (p >0,05).Заключение. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о вероятном отсутствии связи между наличием мутации с.470Т>С в гене CHEK2 и повышением риска развития РМЖ
Влияние гипоксии на секретом клеток мультиформной глиобластомы человека
Get PDFBackground. Glioblastoma multiforme (GBM) develops in the hypoxic microenvironment, which plays an important role in the pathogenesis of the disease and is closely associated with tumor growth, development and poor prognosis. Hypoxia increases the resistance of tumor cells (TC) to radiation therapy and chemotherapy, promotes the appearance of an aggressive TC phenotype, leading to the disease recurrence. The molecular mechanism of hypoxic action on the secretome of GBM cells, which is involved in the formation of the tumor microenvironment, remains unclear. Also, markers of the aggressive hypoxia-associated phenotype of tumor cells have not been established. The purpose of research – to study the molecular mechanisms of the hypoxia-associated effect on the secretome of the U251 GBM cells.Materials and method. High resolution proteomic mass spectrometry, cell technologies.Results. A total of 1432 proteins were identified in the secretomes of two types of GBM cells (control and experiment). After the action of hypoxia, statistically significant changes in the expression of 390 proteins were registered. 11 proteins showed increase in expression over two orders of magnitude. The intracellular signaling pathways which are responsible for the hypoxia-associated effects on the U251 GMB cells have been identified.Conclusions. Hypoxia significantly affected the proteomic composition of the GBM cells secretome. Five overexpressed secretome proteins, S100A6, HEY1, ZIP3, S100A4, ZEB2, have been proposed as potential markers of the hypoxiaassociated phenotype of GBM, for which participation in the pathogenesis of glioblastoma multiforme has been previously showed.Введение. Мультиформная глиобластома (МГБ) развивается на фоне гипоксической микросреды, играющей важную роль в патогенезе заболевания и тесно связанной с ростом и развитием опухоли и плохим прогнозом. Гипоксия (ГС) повышает резистентность опухолевых клеток (ОК) к лучевой терапии и химиотерапии, способствует появлению агрессивного фенотипа ОК, приводящего к рецидиву заболевания. Молекулярные механизмы действия ГС на секретом клеток МГБ, участвующий в формировании микроокружения опухоли, остается не изученным. В настоящее время также не установлены маркеры агрессивного гипоксического фенотипа опухолевых клеток.Цель исследования – изучение молекулярных механизмов действия гипоксии на секретом клеток U251 МГБ.Материалы и методы: протеомная масс-спектрометрия высокого разрешения, клеточные технологии.Результаты. В секретомах двух типов клеток МГБ (контроля и опыта) в целом идентифицированы 1432 белка. После действия гипоксии зарегистрированы статистически значимые изменения в экспрессии 390 белков. Повышение экспрессии более чем на два порядка наблюдали у 11 протеинов. Идентифицированы внутриклеточные сигнальные пути, ответственные за действие гипоксии на клетки U251 МГБ.Заключение. Гипоксия оказывала заметное влияние на протеомный состав секретома клеток МГБ. В качестве потенциальных маркеров гипоксического фенотипа МГБ предложены 5 гиперэкспрессированных белков секретома: S100A6, HEY1, ZIP3, S100A4, ZEB2, для которых ранее доказано участие в патогенезе мультиформной глиобластомы
Циркулирующие предиктивные маркеры ответа на ингибиторы контрольных точек иммунитета при немелкоклеточном раке легкого
Get PDFImmune checkpoint inhibitors (ICIs) alone or in combination with chemotherapy have become one of the key approaches in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Evaluation of level of PD-L1 (ligand of the programmed cell death receptor 1) expression on tumor cells using immunohistochemistry is the only approved option for determining the indications of ICIs in this group of patients. However, despite high level of PD-L1 expression, up to 80 % of patients do not respond to therapy due to the presence of primary or acquired resistance, which determines the limited effectiveness of ICI. In addition, 8–17 % of PD-L1-negative patients with NSCLC are also able to respond to ICIs. The limitation of this marker is that it does not allow assessing both intratumoral and systemic immune status. It is necessary to search for additional predictive markers to improve the accuracy of the selection of candidates for immunotherapy, which will avoid costs, wasted time, and a high risk of immune-related adverse events in potentially unresponsive patients. The attention of researchers is devoted to circulating markers in peripheral blood, as a non-invasive alternative to biopsy for predicting and monitoring the response. This review focuses on the most promising immunological markers in peripheral blood as potential predictors of response to ICIs in patients with advanced NSCLC.Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунитета (ИКТИ) в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией стала одним из ключевых подходов в лечении пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ ). Оценка уровня экспрессии PD-L1 (лиганда рецептора запрограммированной клеточной гибели 1) на опухолевых клетках с помощью иммуногистохимического исследования является единственным одобренным методом определения показаний к назначению ИКТИ у этой группы больных. Однако, несмотря на высокий уровень экспрессии данного маркера, до 80 % пациентов не отвечают на терапию в связи с наличием первичной или приобретенной резистентности. Это обусловливает ограниченную эффективность ИКТИ. К тому же у 8–17 % больных НМРЛ с негативной экспрессией PD-L1 наблюдается ответ на данную терапию. Ограничением этого маркера является то, что он не позволяет оценить как внутриопухолевый, так и системный иммунный статус. Необходим поиск дополнительных предиктивных маркеров для повышения точности отбора кандидатов на иммунотерапию, что позволит избежать затрат, потери времени, высокого риска возникновения иммуноопосредованных нежелательных явлений у потенциально не отвечающих на лечение пациентов. Внимание многих исследователей посвящено циркулирующим маркерам в периферической крови как неинвазивной альтернативе биопсии с целью прогнозирования и мониторинга ответа на терапию. Данный обзор посвящен наиболее перспективным иммунологическим маркерам в периферической крови как потенциальным предикторам ответа на ИКТИ у пациентов с распространенным НМРЛ .
Прогностическая значимость комплексной оценки экспрессии Ki-67, фактора некроза опухоли α, CD20 и CD31 при немелкоклеточном раке легкого
Get PDFIntroduction. Non-small cell lung cancer is a common cancer with a poor prognosis. Modern researchers conduct many studies devoted to understanding the molecular mechanisms of its pathogenesis. Modern advances in immunotherapy have significantly improved the prognosis of patients with this pathology, but this is still not enough to control the course of the disease.Objective – to the study of tumor (Ki-67, tumor necrosis factor α (TNF-α)) and stromal (TNF-α, CD20 and CD31) markers in non-small cell lung cancer and their prognostic significance.Materials and methods. The study included tumor samples obtained from 100 patients with non-small cell lung cancer. The expression of Ki-67, TNF-α, CD20 and CD31 was assessed by immunohistochemistry. Survival analysis was carried out by constructing survival curves using the Kaplan–Meier method. To analyze the association of the expression of studied markers with clinical and morphological characteristics, the Mann–Whitney test was used. Differences were considered statistically significant at p <0.05.Results. We analyzed the expression of Ki-67, TNF-α, CD20 and CD31 in non-small cell lung cancer tumors. Ki-67 expression was detected in tumor cells in 99 % of the samples studied and was not observed in stromal cells. In tumor and stromal cells, TNF-α expression was detected in 100 % of the samples. CD31 positive cells were also found in all samples studied, and CD20+B cells were present in 95 % of cases. TNF-α expression in tumor cells and tumor stroma is not associated with clinical and morphological characteristics. For the expression of CD20 in the tumor stroma, there was an association with tumor localization (p = 0.0435), with the stage of the disease (p = 0.0044), tumor size (p = 0.0017), and the presence of regional metastases (p = 0.0071). For Ki-67, there was a strong association with the histological type of tumor (p <0.0001), its localization (p = 0.0012) and the presence of regional metastases (p = 0.0020). The analysis of prognostic significance showed that TNF-α expression in tumor stroma cells is a favorable prognostic factor (hazard ratio 0.5547; p = 0.0139), while a high content of CD31+ cells is a factor of poor prognosis (hazard ratio 2.335; p = 0.0355). Next, we carried out a comprehensive analysis of the prognostic significance of the two identified markers simultaneously. It turned out that their combination of TNF-α/stroma (high expression)+CD31 (low expression) is a much more significant prognostic factor, in contrast to the individual analysis (hazard ratio 0.1966; p = 0.0048).Conclusion. The study showed that a complex rather than an individual assessment of the predictive value of several markers simultaneously more effectively reflects their predictive ability.Введение. Немелкоклеточный рак легкого является распространенной онкологической патологией, характеризующейся неблагоприятным прогнозом. Сегодня проводится большое количество исследований, посвященных пониманию молекулярных механизмов прогрессии данного заболевания. Современные успехи иммунотерапии значительно улучшили прогноз пациентов с немелкоклеточным раком легкого, однако для контроля над его течением этого пока недостаточно.Цель исследования – изучение опухолевых (Ki-67, фактор некроза опухоли α (TNF-α)) и стромальных (TNF-α, CD20 и CD31) маркеров немелкоклеточного рака легкого и их прогностической значимости.Материалы и методы. В исследование были включены образцы опухолей, полученные от 100 больных немелкоклеточным раком легкого. С помошью иммуногистохимического метода проведена оценка экспрессии Ki-67, TNF-α, CD20 и CD31. Анализ выживаемости обсуществляли путем построения кривых дожития по методу Каплана–Майера. Для оценки ассоциации экспрессии исследуемых маркеров с клинико-морфологическими характеристиками использовали критерий Манна–Уитни. Различия считались статистически значимыми при p <0,05.Результаты. Мы провели анализ экспрессии Ki-67, TNF-α, CD20 и CD31 в опухолевых клетках немелкоклеточного рака легкого. Экспрессия Ki-67 обнаруживалась в 99 % исследованных образцов и не наблюдалась в клетках стромы. В опухолевых и стромальных клетках экспрессия TNF-α наблюдалась в 100 % образцов. CD31+-клетки были также обнаружены во всех исследованных образцах, а CD20+-B-клетки присутствовали в 95 % случаев. Экспрессия TNF-α в опухолевых клетках и строме опухоли не ассоциирована с клинико-морфологическими характеристиками. В случае экспрессии CD20 в строме наблюдалась ассоциация c локализацией опухоли (p = 0,0435), со стадией заболевания (p = 0,0044), размером опухоли (p = 0,0017) и наличием регионарных метастазов (p = 0,0071). В случае экспрессии Ki-67 наблюдалась сильная ассоциация с гистологическим типом опухоли (p <0,0001), ее локализацией (p = 0,0012) и наличием регионарных метастазов (p = 0,0020). Анализ прогностической значимости показал, что экспрессия TNF-α в клетках опухолевой стромы является благоприятным прогностическим фактором (отношение рисков (ОР) 0,5547; p = 0,0139), в то время как высокое содержание CD31+-клеток – фактором неблагоприятного прогноза (отношение рисков 2,335; p = 0,0355). Затем мы провели комплексный анализ прогностической значимости комбинации 2 выявленных маркеров. Оказалось, что сочетание TNF-α/строма (высокая экспрессия)+CD31 (низкая экспрессия) является намного более значимым прогностическим фактором, в отличие от индивидуального анализа (отношение рисков 0,1966; p = 0,0048).Заключение. Проведенное исследование показало, что комплексная, а не индивидуальная оценка прогностической значимости одновременно нескольких маркеров более эффективно отражает их предиктивную способность
Роль оксида азота и эндотелиальной NO-синтазы в канцерогенезе
Get PDFIntroduction. Nitric oxide (NO) produced by NO synthases (NOS) is involved in the regulation of vital physiological functions. At the same time, NO and NOS are involved in events associated with the tumor process: mutagenesis, proliferation, apoptosis, angiogenesis, etc., exerting a multidirectional effect on the tumor.Objectives – analyze and summarize literature data concerning the role of NO and endothelial NOS (eNOS) in the initiation and progression of tumors, as well as in the inhibition of tumor growth.Materials and methods. In preparing the review, publications of information bases of biomedical literature were used: SciVerse Scopus (538), PubMed (1327), Web of Science (905), Russian Science Citation Index (125).Results. The molecular mechanisms of the action of NO and its derivatives on the initiation and progression of carcinogenesis have been explored. Numerous factors and conditions regulating the activity of eNOS in health and tumor growth have been analyzed. The molecular signaling pathways through which the pro-tumor effects of NO and eNOS, stimulating angiogenesis, lymphangiogenesis, are realized, including through the mobilization of stem cells, are considered.Conclusion. Nitric oxide produced by activated eNOS promotes tumor progression by increasing the proliferation of tumor cells, enhancing the action of pro-angiogenic factors, stimulating angiogenesis, lymphangiogenesis, and metastasis. Selective inhibition of increased eNOS activity may be a promising therapeutic approach aimed at reducing metastasis and tumor growth.Введение. Оксид азота (NO), продуцируемый NO-синтазами (NOS), участвует в регуляции гомеостаза целого ряда жизненно важных систем организма. В то же время NO и NOS вовлечены в связанные с канцерогенезом процессы, такие как мутагенез, регуляция пролиферации, апоптоза, ангиогенеза, и могут оказывать на опухоль разнонаправленное действие.Цель исследования – проанализировать и обобщить данные литературы, касающиеся роли NO и эндотелиальной NOS (eNOS) в инициации и прогрессии опухолей, а также в ингибировании опухолевого роста.Материалы и методы. При подготовке обзора были использованы публикации информационных баз биомедицинской литературы: SciVerse Scopus (538), PubMed (1327), Web of Science (905), Российский индекс научного цитирования (125).Результаты. Изучены молекулярные механизмы действия NO и его производных на инициацию и прогрессию канцерогенеза. Проанализированы многочисленные факторы и условия, регулирующие активность eNOS в норме и при опухолевом росте. Рассмотрены кальций- и аргинин-зависимые пути регуляции активности фермента, а также возможности его регуляции антиканцерогенными полифенолами. Проведен анализ молекулярных сигнальных путей, посредством которых реализуются проопухолевые эффекты NO и eNOS, стимулирующие ангиогенез и лимфангиогенез.Заключение. Оксид азота, продуцируемый гиперактивированной eNOS, способствует прогрессии опухолей, усиливает действие проангиогенных факторов, стимулирует ангиогенез, лимфангиогенез и метастазирование. Селективное ингибирование повышенной активности eNOS может стать перспективным терапевтическим подходом, направленным на торможение роста опухоли и ее метастазирования