Advances in molecular oncology (E-Journal) / Успехи молекулярной онкологии
Not a member yet
309 research outputs found
Sort by
Молекулярно-генетические аспекты адренокортикального рака
Get PDFAdrenocortical cancer is a rare tumor originating from cortical adrenal cells, endowed with aggressive potential, a rapidly progressing course and an unfavorable prognosis. The complexity of early diagnosis of the disease is due to several factors: the variability of clinical manifestations associated with the initial multiregulatory influence of steroid hormones on the body’s homeostasis, the rare occurrence of the tumor and, as a result, the lack of understanding of the molecular mechanisms of its carcinogenesis.The increased interest in recent years among oncologists and endocrinologists in understanding the fundamental and clinical aspects of adrenocortical cancer and the search for potential targets for new drugs has led to a detailed study of the cellular and molecular genetic mechanisms involved in normal adrenal ontogenesis and their role in tumor transformation. This review presents the currently known molecular genetic processes and their mediating auto-, para-, endocrine factors involved in normal adrenal ontogenesis and carcinogenesis. The paper analyzes results of trials published in international and Russian journals on molecular oncology and endocrinology indexed in the PubMed, CyberLeninka, Web of Science, Science Direct and eLIBRARY databases.Адренокортикальный рак – редко встречаемая опухоль, происходящая из кортикальных клеток надпочечников, характеризующаяся агрессивным потенциалом, быстро прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. Сложность ранней диагностики заболевания обусловлена несколькими факторами: вариабельностью клинических проявлений, связанной с изначальным мультирегуляторным влиянием стероидных гормонов на гомеостаз организма, а также редкостью опухоли и, как следствие, малоизученностью молекулярных механизмов ее канцерогенеза. возросший за последние годы интерес онкологов и эндокринологов к пониманию фундаментальных и клинических аспектов адренокортикального рака и поиск потенциальных мишеней для новых лекарственных препаратов привели к детальному изучению клеточных и молекулярно-генетических механизмов, участвующих в нормальном онтогенезе надпочечников, и их роли в опухолевой трансформации. в данном обзоре представлены известные на настоящий момент молекулярно-генетические процессы и опосредующие их ауто-, пара- и эндокринные факторы, задействованные в нормальном надпочечниковом онтогенезе и канцерогенезе. в работе проанализированы результаты исследований, опубликованных в зарубежных и отечественных журналах по молекулярной онкологии и эндокринологии, представленных в базах данных PubMed, CyberLeninka, Web of Science, Science Direct и eLIBRARY
Феномен подавления ДНК-метилтрансферазы 3А при формировании резистентного фенотипа в клетках рака молочной железы
Get PDFIntroduction. Rearrangement of molecular pathways and activation of bypass signaling determine the progression of tumor cell resistance to various drugs. Study of the common features of resistant formation mechanisms is essential for breast and other cancer beneficial treatments.Materials and methods. The present work was performed on estrogen receptor α ERα-positive (ERα – estrogen receptor α) McF-7 breast cancer cells, established sublines resistant to the mTOR inhibitor rapamycin or antiestrogen tamoxifen, and ERα-negative MDA-MB-231 breast cancer cells. Methods used include MTT test, transient transfection, immunoblotting, real-time polymerase chain reaction and methylation analysis by bisulfite pyrosequencing.Results. We have shown that the resistance of breast cancer cells to targeted and hormonal drugs is associated with the suppression of DNA methyltransferase 3A (DNMT3A) and respective changes in DNA methylation; DNMT3A knockdown results in the partial resistance to both drugs demonstrating the pivotal role of DNMT3A suppression in the progression of cell resistance.Conclusion. Totally, the results obtained highlight the possible mechanism of tumor cell resistance to targeting/hormonal drugs based on the deregulation of DNMTs expression and demonstrate direct connection between DNMT3A suppression and resistance progression.Введение. Переключение сигнальных путей и активация параллельных сигнальных каскадов относятся к ключевым факторам, определяющим развитие резистентности опухолевых клеток, и изучение механизмов подобной реаранжировки является одной из актуальных задач современной онкологии.Материалы и методы. Настоящая работа выполнена на ERα-положительных (ERα – эстрогеновый рецептор α) клетках рака молочной железы MCF-7 и полученных из них сублиниях, устойчивых к ингибитору mTOR рапамицину или антиэстрогену тамоксифену, а также на ERα-отрицательных клетках рака молочной железы MDA-MB-231. Используемые методы включают тест МТТ, транзиторную трансфекцию, иммуноблоттинг, полимеразную цепную реакцию в реальном времени и анализ метилирования с помощью бисульфитного пиросеквенирования.Результаты. Мы показали, что резистентность клеток рака молочной железы к таргетным и гормональным препаратам связана с подавлением ДНК-метилтрансферазы 3А (DNMT3A) и соответствующими изменениями в метилировании ДНК. Нокдаун DNMT3A приводит к частичной резистентности к обоим препаратам, что демонстрирует ключевую роль подавления DNMT3A в развитии резистентности опухолевых клеток.Заключение. В целом, полученные результаты свидетельствуют о возможном механизме формирования устойчивости опухолевых клеток к таргетным/гормональным препаратам, основанном на дерегуляции экспрессии DNMT, и демонстрируют прямую связь между подавлением DNMT3A и развитием резистентности
Неструктурная роль цитокератинов при злокачественных новообразованиях
Get PDFCytokeratins (CKs) are well studied as intermediate filaments of the cytoskeleton of epithelial cells, providing specific cell structure and morphology, in particular, apico-basal cell polarization. Meanwhile, a certain specificity of the association of CK with different types of epithelia is noted. CK heterogeneity in the glandular epithelium is particularly pronounced and is associated with anatomical localization. The relative specificity of CKs in epithelium of different localization is preserved to a great extent in carcinomas originating from this epithelium as well. Due to this fact the determination of CK spectrum in tumor cells is quite an effective tool for nosological diagnostics of carcinomas. however, the function of CKs is not limited to providing the cell structure. The presence and amount of CK changes during the most important processes in normal and tumor cells: movement/invasion, apoptosis, proliferation, epithelial-mesenchymal plasticity.A question arises: Is initiation of the above-listed processes happens first, and therefore CK changes are secondary and «passive», or in some processes CK changes can play a role of a trigger? Knowing the answer to this question is not only of fundamental importance, but is also important for finding ways to control the above processes by influencing the CKs.Цитокератины (ЦК) являются промежуточными филаментами цитоскелета эпителиальных клеток и обеспечивают специфическую структуру и морфологию клеток, в частности апико-базальную поляризацию клеток. Отмечается определенная специфика ассоциации ЦК с разными типами эпителия. Гетерогенность ЦК, которая сопряжена с анатомической локализацией, особенно выражена в железистом эпителии. Относительная специфичность ЦК в эпителии разной локализации сохраняется в значительной степени и при его злокачественной трансформации. Благодаря этому определение спектра ЦК в опухолевых клетках является довольно эффективным инструментом нозологической диагностики карцином. Однако функция ЦК не исчерпывается обеспечением структуры клетки. Наличие/отсутствие ЦК и их количество обусловлены важнейшими процессами в нормальных и опухолевых клетках: движением/инвазией, апоптозом, пролиферацией, эпителиально-мезенхимальным переходом. Возникает вопрос: «Первична ли инициация перечисленных процессов, и тогда изменения ЦК вторичны и «пассивны», или в каких-то процессах изменения ЦК могут играть роль триггера?» Ответ на него не только имеет фундаментальное значение, но и важен для поиска способов управления указанными процессами путем воздействия на ЦК
Взаимосвязь хинолоновых регуляторов Pseudomonas aeruginosa и уровня иммуноглобулинов в крови больных раком легких
Get PDFIntroduction. Researchers in the field of oncology have a significant interest in the role of microorganisms in development of malignant neoplasms.Aim. To study the levels of 2-heptyl-3-hydroxy-4-quinolone (PQS) and 2-heptyl-4-quinolone (HHQ) produced by Pseudomonas aeruginosa in the blood of patients with lung cancer and to analyze the relation between their changes and changes in the level of immunoglobulins and vascular endothelial growth factor (VEGF) in the blood of patients with lung cancer.Materials and methods. PQS and HHQ were quantified in the blood of patients using high performance liquid chromatography. The levels of immunoglobulins G (IgG), secretory immunoglobulin A (s-IgA), and VEGF in the blood were determined using ELISA.Results. Analysis have shown that the level of PQS in the blood of patients with lung cancer is 2-fold higher than in the control group. This change is accompanied by a decrease in the level of immunoglobulins IgG, as well as an increase in the content of s-IgA and growth factor VEGF in the blood.Conclusion. PQS level in the blood of patients with lung cancer is elevated creating conditions aggravating the course of the main disease and worsening its prognosis.Введение. Большой интерес у исследователей в области онкологии вызывает вопрос о роли микроорганизмов в развитии злокачественных новообразований.Цель исследования – изучить содержание 2-гептил-3-гидрокси-4-хинолона (PQS) и 2-гептил-4-хинолона (HHQ), продуцируемых Pseudomonas aeruginosa, в крови больных раком легких и проанализировать взаимосвязь этого показателя с изменением уровня иммуноглобулинов и фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) в крови.Материалы и методы. Выполнены количественное определение PQS и HHQ в крови больных с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, а также анализ иммуноглобулинов класса G (IgG), секреторного иммуноглобулина а (s-IgA) и VEGF с помощью твердофазного иммуноферментного анализа.Результаты. Исследования показали, что уровень PQS в крови больных раком легких в 2 раза выше, чем у обследованных контрольной группы. На фоне данного сдвига наблюдаются снижение уровня иммуноглобулинов IgG, а также повышение содержания s-IgA и VEGF в крови.Заключение. У больных раком легких происходит повышение уровня PQS в крови, что формирует предпосылки для отягощения течения основного заболевания и ухудшения его прогноза
Диагностический и терапевтический потенциал белков экзосом при раке молочной железы
Get PDFExosomes are membrane vesicles 30–150 nm in size released by cells upon fusion of multivesicular bodies with the plasma membrane. A distinctive feature of these vesicles is the presence of the surface tetraspanins CD9, CD63, and CD81. The Rab family of small GTPases, including Rab27A and Rab27B, controls various steps in exosome release, including transport of multivesicular bodies and fusion of the multivesicular body to the plasma membrane. It is commonly accepted to date that exosomes are the main carriers of information between cells under physiological conditions, such as mammary development and lactation, and under pathological conditions, such as breast cancer. This review considers the peculiarities of exosome formation, secretion and transport, their composition and role in normal and breast cancer, as well as the prospects for using these vesicles to develop early non-invasive diagnostics and improve the effectiveness of anti-tumor therapy.Экзосомы представляют собой мембранные везикулы размером 30–150 нм, которые высвобождаются клетками при слиянии мультивезикулярных телец с плазматической мембраной. Отличительной чертой этих везикул является наличие в них поверхностных тетраспанинов CD9, CD63 и CD81. Семейство малых ГТфаз Rab, включая Rab27A и Rab27B, контролирует различные этапы высвобождения экзосом, в том числе транспорт мультивезикулярных телец и слияние мультивезикулярного тельца с плазматической мембраной. На сегодняшний день принято считать экзосомы основными переносчиками информации между клетками в физиологических условиях, таких как развитие молочной железы и лактация, и при патологии, например при раке молочной железы. в обзоре рассмотрены особенности формирования, секреции и транспорта экзосом, их состав и роль в норме и при раке молочной железы, а также перспективы использования этих везикул для разработки ранней неинвазивной диагностики и повышения эффективности противоопухолевой терапии
Молекулярно-генетические маркеры риска развития кардиотоксичности, индуцированной химиотерапией, у больных онкогематологическими заболеваниями: обзор литературы
Get PDFCardiotoxicity of anticancer therapy is a severe adverse cardiovascular event affecting the survival of cancer patients. Modern methods for diagnosing cardiotoxicity allow to identify already occurred myocardial transformations, accompanied by symptoms of heart failure and are not predict and detect early changes in the heart tissue during treatment. Recently, increasing attention is paid to the search for molecular genetic markers, a single identification of which before starting treatment will make possible to determining the risks of cardiotoxicity and change treatment taking into account individual genetic characteristics. At the same time, most research on the effect of allelic variants of genes on cardio-vascular complications relate to chemotherapy of solid tumors. The review considered possible prognostic genetic variants of cardiotoxicity induced by chemotherapy in patients with the hematopoietic and lymphatic malignancies.Кардиотоксичность противоопухолевых препаратов является серьезным нежелательным явлением со стороны сердечно-сосудистой системы, неблагоприятно влияющим на выживаемость онкологических больных. Современные методы диагностики кардиотоксических эффектов основаны на выявлении уже существующих повреждений, сопряженных с симптомами сердечной недостаточности, и не подходят для прогнозирования ранних изменений в сердечной ткани на фоне лечения. В последнее время все больше внимания уделяется поиску молекулярно-генетических маркеров, однократная идентификация которых до начала лечения позволит определить риск развития кардиотоксичности и скорректировать терапию с учетом индивидуальных генетических особенностей пациентов. при этом большинство исследований влияния аллельных вариантов генов на сердечно-сосудистые осложнения относятся к химиотерапии солидных опухолей. В данном обзоре рассмотрены возможные прогностические генетические варианты риска развития кардиотоксичности, индуцированной химиотерапией, у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей
Транскриптомный анализ нейральных стволовых и прогениторных клеток в сравнении со стволовыми клетками глиобластомы
Get PDFIntroduction. There is currently no effective therapy for the treatment of glioblastoma. This is partly explained by the high degree of intra- and intertumor heterogeneity of GB, the source of which is believed to be glioblastoma stem cells (GSC). The question of the origin of GSC, which is important for improving clinical outcomes, still remains open. It is believed that GSCs can be formed as a result of oncogenic transformation of neural stem and progenitor cells (NSPcs), which have morphological and functional properties similar to them. Despite significant progress in elucidating the nature of GSCs, little is yet known about the specifically expressed genes and transcripts in these cells in comparison with NSPcs. In this regard, it becomes relevant to study the molecular mechanisms of gliomagenesis using model cell systems based on various clones of GSC.Aim. To conduct a comparative transcriptomic analysis of CD133+-NSPCs and CD133+-GSCs to study the molecular genetic differences between the phenotypes of these cells and identify potential targets for therapeutic effects on GSCs.Materials and methods. Used: highly sensitive transcriptomic analysis on high-density microarrays, cellular technologies, modern bioinformatics analysis.Results. Transcriptomic analysis of CD133+-GSCs and CD133+-NSPCs identified 1825 differentially expressed genes. The biological processes and signaling cascades activated in CD133+-GSCs have been established. It was shown that significant transcriptomic aberrations in CD133+-GSC compared to CD133+-NSPC are primarily due to a group of transcripts regulated by the Shh (Sonic hedgehog), mTOR (mammalian target of rapamycin), ALK (anaplastic lymphoma kinase) signaling cascades, transcription factors E2F1, PRC2, HOXA9, MYC, as well as oncogenes ERBB2 and KRAS. Six transcripts (AQP9, TOX15, HOXB2, STEAP3, TREM1, RFC2) highly expressed in CD133+-GSC and closely associated with the survival of patients with glioblastoma, which may be potential targets for therapeutic effects on CD133+-GSC associated with gliomagenesis, which may be potential targets for therapeutic effects on CD133+-GSC, have been identified and annotated.Conclusion. The data obtained indicate a number of significant molecular genetic differences between the two cell phenotypes, which can be used in the development of new therapeutic approaches for the treatment of glioblastoma.Введение. В настоящее время отсутствует эффективная терапия глиобластомы. Отчасти это объясняется высокой степенью внутриопухолевой гетерогенности данной опухоли, источником которой, как полагают, являются стволовые клетки глиобластомы (СКГБ). Вопрос о происхождении СКГБ, имеющий большое значение для улучшения клинических результатов, пока остается открытым. Считается, что СКГБ могут образовываться в результате онкогенной трансформации нейральных стволовых и прогениторных клеток (НСПК), имеющих схожие с ними морфологические и функциональные свойства. Несмотря на заметный прогресс в выяснении природы СКГБ, пока мало известно о специфически экспрессируемых генах и транскриптах в этих клетках по сравнению с НСПК. В связи с этим актуально изучение молекулярных механизмов глиомагенеза с использованием модельных клеточных систем на основе различных клонов СКГБ (например, содержащих маркер CD133) в сравнении с НСПК.Цель исследования – провести сравнительный транскриптомный анализ CD133+-НСПК и CD133+-СКГБ для определения молекулярно-генетических различий между фенотипами этих клеток и идентификации потенциальных мишеней для терапевтического воздействия на СКГБ.Материалы и методы. Использовались высокочувствительный транскриптомный анализ на микрочипах высокой плотности, клеточные технологии и современный биоинформатический анализ.Результаты. Транскриптомный анализ CD133+-СКГБ и CD133+-НСПК идентифицировал 1825 дифференциально экспрессированных генов. Установлены биологические процессы и сигнальные каскады, активированные в CD133+-СКГБ. показано, что значительные транскриптомные аберрации в CD133+-СКГБ по сравнению с CD133+-НСПК прежде всего обусловлены группой транскриптов, регулируемых сигнальными каскадами SHH (Sonic hedgehog), mTOR (mammalian target of rapamycin), ALK (anaplastic lymphoma kinase), факторами транскрипции E2F1, PRC2, HOXA9, MYC, а также онкогенами ERBB2 и KRAS. Идентифицированы и аннотированы 6 транскриптов (AQP9, TOX15, HOXB2, STEAP3, TREM1, RFC2), высокоэкспрессированных в CD133+-СКГБ и тесно связанных с выживаемостью больных глиобластомой, которые могут являться потенциальными мишенями для терапевтического воздействия на CD133+-СКГБ.Заключение. Полученные данные указывают на ряд значительных молекулярно-генетических различий между двумя фенотипами клеток, что может использоваться при разработке новых терапевтических подходов для лечения глиобластомы
Исследование подавления роста опухоли, экспрессирующей раково-эмбриональный антиген, новым высокотехнологичным препаратом карплазмин (CAR-T-терапия) у мышей линии Balb/c nude
Get PDFIntroduction. Adoptive immunotherapy based on chimeric antigen receptors (CAR) is considered as a promising direction in the treatment of solid malignant tumors. To produce genetically modified human T-lymphocytes, lenti/retroviral transduction is currently most often used. However, safety concerns associated with the viral vector production and possible unwanted genome modification limit the clinical utility of CAR-T cells. Therefore, non-viral transfection methods, in particular electroporation, using of DNA or RNA vectors, are being actively studied as a method for producing CAR-T lymphocytes.Aim. To evaluate in vivo antitumor activity of the new high-tech drug carplasmin, intended for CAR-T therapy of tumors expressing carcinoembryonic antigen (CEA). Materials and methods. Carplasmin was obtained by electroporation of activated human lymphocytes with plasmid DNA carrying the third generation CAR gene specific to CEA. The study was performed on a human colorectal cancer xenograft model obtained by intraperitoneal injection of CEA-positive HCT116 cell line to athymic Balb/c nude mice. Carplasmin treatment was carried out once a week, starting from the third day after HCT116 cell inoculation. Mice in the two control groups were treated with either electroporated lymphocytes without plasmid addition (pulse-lymphocytes) or RPMI-1640 culture medium (group without treatment).Results. In vivo, carplasmin demonstrated a pronounced antitumor effect. Seven weekly injections of the drug to inoculated mice led to a prominent effect of antitumor therapy: 80 % of the animals in the experimental group survived (with 40 % of the mice had a complete remission without signs of a detectable tumor), compared to 100 % death in the control group (without treatment).Conclusion. The results of preclinical efficacy studies demonstrate that carplasmin is a promising drug for the treatment of CEA-positive intraperitoneal tumors.Введение. Адоптивная иммунотерапия на основе химерных антигенных рецепторов (CAR) рассматривается как перспективное направление в лечении солидных злокачественных опухолей. Для получения генетически модифицированных Т-лимфоцитов человека в настоящее время чаще всего используется ленти-/ретровирусная трансдукция. Однако проблемы безопасности, связанные с продукцией вирусного вектора и возможной нежелательной модификацией генома, ограничивают клиническую применимость CAR-Т-клеток. Поэтому невирусные методы трансфекции, в частности электропорация с использованием ДНК- или РНК-векторов, активно исследуются как подход для получения CAR-T-лимфоцитов.Цель исследования – оценка противоопухолевой активности in vivo нового высокотехнологичного лекарственного средства карплазмин, предназначенного для CAR-T-терапии опухолей, экспрессирующих раково-эмбриональный антиген (РЭА).Материалы и методы. Карплазмин получен методом электропорации активированных лимфоцитов человека плазмидной ДНК, несущей ген CAR 3-го поколения, специфичный к РЭА. Исследование выполнено на модели ксенотрансплантата колоректального рака человека, полученной при интраперитонеальном введении РЭА-положительных клеток линии HCT116 бестимусным мышам линии Balb/c nude. Введение карплазмина проводили 1 раз в неделю, начиная с 3-го дня после прививания клеток HCT116. Мышам 2 контрольных групп вводили либо лимфоциты, подвергнутые электропорации без внесения плазмиды (пульс-лимфоциты), либо культуральную среду RPMI-1640 (группа без лечения).Результаты. In vivo карплазмин демонстрировал выраженное противоопухолевое действие. Семь еженедельных введений препарата привитым мышам привели к выраженному эффекту противоопухолевой терапии: 80 % животных в экспериментальной группе выжили (при этом у 40 % мышей наблюдалась полная ремиссия без признаков определяемой опухоли), тогда как в контрольной (без лечения) группе 100 % животных погибли.Заключение. Результаты доклинических исследований эффективности демонстрируют, что карплазмин является перспективным препаратом для терапии РЭА-позитивных интраперитонеальных опухолей