Advances in molecular oncology (E-Journal) / Успехи молекулярной онкологии
Not a member yet
309 research outputs found
Sort by
Влияние экспрессии CRABP1 на пролиферацию и чувствительность к ретиноевой кислоте клеток рака молочной железы различного происхождения
Get PDFBackground. Retinoic acid (RA), by modulation of the transcription of a number of retinoid-responsive genes, is involved in the regulation of cell differentiation and proliferation. The mechanisms by which the RA-binding proteins, molecular chaperones CRABP1 and CRABP2 (Cellular Retinoic Acid Proteins-1 and -2), participate in the realization of RA activity, as well as their precise role in tumor progression are still not fully understood. Recent data indicate that functional differences of CRABP proteins with respect to malignization of breast cancer cells could be determined by different sensitivity of tumor cells to RA and with the receptor status of the tumor.Materials and methods. The CRABP1 coding sequence was overexpressed in breast cancer cells without endogenous expression of this protein, with different levels of RA sensitivity and receptor status – SKBR3 (RA-sensitive, ER(–) / HER2(+) cells) and MDA-MB-231 (RA-resistant, triple negative status). The growth of CRABP1(+) derivatives and control cells was evaluated under standard culture conditions and in the presence of various concentrations of RA.Results. The effect of CRABP1 expression in RA-sensitive and RA-resistant breast cancer cells with different receptor status on the growth rate and sensitivity of cells to RA was studied. The expression of CRABP1 in RA-sensitive SKBR3 cells enhances proliferation in the absence of RA and decreases the antiproliferative effect of RA, while in RA-resistant triple-negative MDA-MB-231 cells, the expression of CRABP1 does not affect the studied characteristics.Conclusion. CRABP1 stimulates growth and suppresses the RA-sensitivity of HER2(+) RA-sensitive cells, but does not have a similar effect on highly aggressive triple-negative RA-resistant cells.Введение. Ретиноевая кислота (РК) за счет модуляции транскрипции ряда ретиноидреспонсивных генов участвует в регуляции процессов дифференцировки и пролиферации. Механизмы действия белков-шаперонов, связывающих РК, CRABP1 и CRABP2 (Cellular Retinoic Acid Proteins-1 и -2), в реализации активности РК, а также их участие в опухолевой прогрессии до сих пор полностью неясны. Последние данные свидетельствуют о том, что функциональные различия между белками CRABP в отношении малигнизации клеток рака молочной железы (РМЖ) могут быть связаны с чувствительностью опухолевых клеток к РК и с разным рецепторным статусом опухоли.Материалы и методы. Кодирующую последовательность CRABP1 гиперэкспрессировали в клетках РМЖ с отсутствием эндогенной экспрессии данного белка, разным уровнем РК-чувствительности и рецепторным статусом – линии SKBR3 (РК-чувствительные, ER(–) / HER2(+)) и MDA-MB-231 (РК-резистентные, трижды негативный статус). Оценивали рост производных CRABP1(+)- и контрольных сублиний клеток в стандартных условиях культивирования и в присутствии различных концентраций РК.Результаты. Исследовано влияние экспрессии CRABP1 в чувствительных и резистентных к РК клетках РМЖ с различным рецепторным статусом на динамику пролиферации и чувствительность клеток к РК. Показано, что экспрессия CRABP1 в чувствительных к РК клетках SKBR3 стимулирует пролиферацию клеток в отсутствие РК и снижает антипролиферативный эффект РК, в то время как в резистентных клетках MDA-MB-231 экспрессия CRABP1 не влияет на исследуемые характеристики.Заключение. CRABP1 стимулирует пролиферативную активность и снижает чувствительность к РК HER2(+)-клеток РМЖ, но не оказывает аналогичного действия на высокоагрессивные трижды негативные клетки, резистентные к действию РК
Изучение действия куркумина на эксцизионную репарацию ДНК в клетках U251 мультиформной глиобластомы
Get PDFIntroduction. To a large extent, the resistance of glioblastoma multiforme to genotoxic therapy is associated with a dysregulation of responses to DNA damage and repair. Thus, suppression of DNA repair mechanisms is a priority pathway for increasing the survival rate of glioblastoma multiforme patients. Curcumin enhances the effectiveness of standard chemotherapy drugs, but its effect on DNA repair systems is not well understood.The study objective – to study the molecular mechanisms of curcumin action on excisional DNA repair in U251 glioblastoma multiforme cells.Materials and methods. high-resolution proteomic mass spectrometry, cell technologies.Results. In the proteomes of two types of glioblastoma multiforme cells (control and experiment), a total of 2757 proteins were identified, of which 39 % were differentially expressed. Significant changes have been found in many signaling cascades that play an important role in carcinogenesis.Conclusion. Curcumin suppressed excisional DNA repair by decreasing the expression of determinants APEX1, MSH6, PARP1. PCNA, POLD1, POLE3, RFC2, RPA.Введение. В значительной степени резистентность мультиформной глиобластомы к генотоксической терапии связана с нарушением регуляции реакций на повреждение и репарацию ДНК. Таким образом, подавление механизмов репарации ДНК – приоритетный путь для увеличения выживаемости больных с данной патологией. Куркумин повышает эффективность стандартных химиотерапевтических препаратов, однако его воздействие на системы репарации ДНК недостаточно изучено.Цель исследования – изучение молекулярных механизмов действия куркумина на эксцизионную репарацию ДНК в клетках U251 мультиформной глиобластомы.Материалы и методы. Протеомная масс-спектрометрия высокого разрешения, клеточные технологии.Результаты. В протеомах 2 типов клеток мультиформной глиобластомы (контроля и опыта) в целом идентифицированы 2757 белков, из которых 39 % были дифференциально экспрессированными. Обнаружены значительные изменения во многих сигнальных каскадах, играющих большую роль в канцерогенезе.Заключение. Куркумин супрессирует эксцизионную репарацию ДНК, снижая экспрессию детерминант APEX1, MSH6, PARP1. PCNA, POLD1, POLE3, RFC2 и RPA
Иммуногистохимический анализ экспрессии белка PRAME как прогностический фактор у больных увеальной меланомой
Get PDFThe study objective is to analyze the prognostic significance of PRAME protein expression in patients with uveal melanoma using immunohistochemical assay.Materials and methods. A total of 30 patients with uveal melanoma were examined and treated. The average age of patients at the time of treatment was 51.3 ± 11.8 years. In all cases, enucleation was performed according to the indications. A routine clinical-morphological, molecular-genetic, and immunohistochemical assay study was performed (n = 29). The immunohistochemical study was performed using antibodies to PRAME (clone 6H8, dilution 1: 50). The median follow-up period was 86.3 ± 2.9 months.Results. Of the 29 samples studied, staining was determined in 16, which was 55.2 %. Weak intensity of 1+ staining (from 10 to 20 % of tumor cells) was detected in 7 uveal melanoma samples, medium intensity of 2+ (from 10 to 20 % of tumor cells) – also in 7, and strong intensity of 3+ (30 % of tumor cells) – in 2 tumor samples. When assessing the seven-year survival, the cumulative survival rate in the group without PRAME expression was 0.857, while in the group with PRAME expression it was significantly lower and amounted to 0.357 (p = 0.0001). The PRAME protein expression was significantly correlated with the epithelioid cell type of the tumor (p = 0.041) and with the total and partial monosomy of chromosome 3 (p = 0.013).Conclusion. This paper presents the world’s first study of the prognostic significance of PRAME protein expression by immunohistochemical analysis in patients with uveal melanoma. A significant association of PRAME-positive patients with an unfavorable vital prognosis was shown.Цель исследования – анализ прогностической значимости экспрессии белка PRAME у пациентов с увеальной меланомой с помощью иммуногистохимического исследования.Материалы и методы. Были обследованы и пролечены 30 пациентов с увеальной меланомой, которым с марта по декабрь 2012 г. проведена терапия в стационаре Национального медицинского исследовательского центра глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава России. Средний возраст больных на момент исследования составил 51,3 ± 11,8 года. Во всех случаях по показаниям выполнена энуклеация. Проведены рутинное клиникоморфологическое, молекулярно-генетическое и иммуногистохимическое исследования (n = 29). Иммуногистохимическое исследование выполнено с использованием антител к PRAME (клон 6Н8, разведение 1 : 50). Медиана наблюдения составила 86,3 ± 2,9 мес.Результаты. Из 29 исследованных образцов увеальной меланомы окрашивание определено в 16 (55,2 %). Слабая интенсивность окрашивания 1+ (от 10 до 20 % опухолевых клеток) выявлена в 7 образцах, средняя интенсивность 2+ (от 10 до 20 % опухолевых клеток) – также в 7, сильная интенсивность 3+ (30 % опухолевых клеток) – в 2 образцах. При оценке 7-летней выживаемости накопленная доля выживших в группе без экспрессии PRAME составила 0,857, в то время как в группе с наличием экспрессии PRAME она была значимо ниже и составила 0,357 (p = 0,0001). Показана значимая взаимосвязь экспрессии белка PRAME, эпителиоидноклеточного типа опухоли (p = 0,041) и полной и частичной моносомии хромосомы 3 (p = 0,013).Заключение. В настоящей работе представлено первое в мировой практике исследование прогностической значимости экспрессии белка PRAME методом иммуногистохимического анализа у пациентов с увеальной меланомой. PRAME-положительный статус опухоли значимо ассоциирован с неблагоприятным витальным прогнозом
Молекулярно-биологические подтипы рака молочной железы у носителей мутаций в гене BRCA1
Get PDFBackground. According to the literature, BRCA1-associated breast cancer (BC) most often belongs to the triple negative (TNBC) molecular subtype. The data on the contribution of other molecular subtypes to this group of patients differ among different studies.The study objective is to evaluate the frequency of different tumor molecular subtypes in BC patients with BRCA1 gene mutation treated in N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology in the period from 2017 to 2020.Materials and methods. The study included BC patients with a mutation in the BRCA1 gene (n = 209) identified as a result BRCA1 mutation screening of patients with BC. DNA diagnostics was carried out on blood samples of patients using the real-time polymerase chain reaction method. After analyzing the patients primary documentation clinical and morphological data were taken into account: the age of diagnosis, the stage of the disease, the results of immunohistochemical studies (estrogen receptor status, progesterone receptor status, HER2 expression, Ki-67 proliferation index). The assignment to the particular molecular tumour subtypes was performed according to estrogen receptor status, progesterone receptor status, HER2 status and Ki67 value.Results. Clinical and pathomorphological data of 209 patients with BRCA1-associated BC were analyzed. The age at diagnosis ranged from 23 to 72 years, the median age was 40 years, the mean age was 41.46 ± 9.82 years. BC associated with BRCA1 was found to be TNBC in 71.3 % and luminal B, HER2 negative (LumB–) in 19.1 % of the cases. Other tumour subtypes were much less common: luminal B, HER2 positive (LumB+) in 7.2 %, luminal A (LumA) in 1 % and HER2-positive (HER2+) in 1.4 % of the cases. The frequency of subtypes was estimated in different age groups (1st – patients 23–34 (n = 53), 2nd – 35–49 (n = 111), and 3rd – 50–72 (n = 45) years old). TNBC frequency was 81.1 % in the 1st group, 73.9 % in the 2nd and 53.4 % in the 3rd group; LumB– frequency was 15.1, 15.3 and 33.3 % respectively. Using the Fisher test it was shown that the differences in frequencies were statistically significant between groups 1st and 3 rd, as well as between groups 2 nd and 3 rd (p <0.05).Conclusion. TNBC was the main molecular subtype in all age groups of BC patients with BRCA1 germinal mutation, TNBC frequency was lower in the older age group. LumB– subtype was also common in BRCA1-associated tumors especially in older women.Введение. По данным опубликованных исследований, BRCA1-ассоциированный рак молочной железы (РМЖ) наиболее часто относится к тройному негативному молекулярному подтипу (triple-negative breast cancer, TNBC). Данные о соотношении других молекулярных подтипов среди этой группы пациентов различаются у разных авторов.Цель исследования – оценить частоту различных молекулярно-биологических подтипов опухолей в российской группе больных РМЖ с мутацией в гене BRCA1, находившихся на лечении в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина в период с 2017 по 2020 г.Материалы и методы. В исследование были отобраны пациенты с РМЖ с наличием мутации в гене BRCA1 (n = 209), выявленной в результате ДНК-диагностики при скрининге больных РМЖ. Для выявления герминальной мутации использовали ДНК пациентов, выделенную из лимфоцитов периферической крови, анализ проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. При анализе первичной документации больных были учтены клинико-морфологические данные: возраст постановки диагноза, стадия заболевания, результаты иммуногистохимического исследования (статус рецепторов эстрогена и прогестерона, HER2 и индекс пролиферации Ki-67). На основании оценки статуса рецепторов эстрогена и прогестерона, экспрессии HER2 и значения Ki-67 определена частота 5 молекулярных подтипов опухолей.Результаты. Проведен анализ клинических и патоморфологических данных 209 пациентов с BRCA1-accоциированным РМЖ. Возраст постановки диагноза варьировал в диапазоне 23–72 лет (медиана 40 лет; среднее значение 41,46 ± 9,82 года). РМЖ, ассоциированный с BRCA1, в 71,3 % случаев относился к TNBC, в 19,1 % – к люминальному В, HER2-отрицательному (LumB–). Другие подтипы опухолей встречались значительно реже: люминальный В, HER2-положительный (LumB+) – в 7,2 % случаев, люминальный А (LumA) – в 1,0 %, HER2-положительный (HER2+) – в 1,4 %. Проведена оценка встречаемости подтипов в разных возрастных подгруппах: 1-я – больные в возрасте 23–34 лет (n = 53); 2-я – 35–49 лет (n = 111); 3-я – 50–72 лет (n = 45). Частота TNBC составила 81,1 % в 1-й подгруппе, 73,9 % – во 2-й и 53,4 % – в 3-й; частота LumB– составила 15,1; 15,3 и 33,3 % соответственно. При использовании критерия Фишера показано, что различия в частотах между 1-й и 3-й, а также между 2-й и 3-й подгруппами статистически значимы (p <0,05).Заключение. Во всех возрастных подгруппах пациентов с РМЖ, имеющих герминальную мутацию в гене BRCA1, основным молекулярным подтипом является TNBC, частота встречаемости которого ниже в старшей возрастной подгруппе. Подтип LumB– также характерен для BRCA1-ассоциированных опухолей, особенно у женщин старшего возраста
Современные концепции молекулярного патогенеза рака щитовидной железы
Get PDFThyroid cancer remains the most common malignancy of the endocrine system worldwide. The indicators of its morbidity and mortality rates have been increasing rapidly over the last decades. Most cases of differentiated thyroid cancer (follicular and papillary histotypes) are clinically manifested by nodular goiter frequently combined with uncertain results of cytological diagnosis (categories III and IV according to the Bethesda (Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology) classification). All of that makes it difficult to choose a proper tactic for patient treatment. It is known that the development, progression, invasion, and metastasis of cancer cells are regulated by a variety of molecular mechanisms. This review describes several molecular aspects of thyroid nodules oncogenesis, as well as its most promising diagnostic tumor markers. Following molecular pathways are described in particular: gene mutations, protein tumor markers, and epigenetic effects of micro-RNA, histones, as well as DNA methylation. The study of the pathogenesis of this disease has a prognostic value and contributes to the search for effective therapeutic and diagnostic methods and their improvement. That is why we also reviewed modern test panels aimed at preoperative differential diagnosis of thyroid nodules. Summarizing the results of world research on this topic allows us not only to expand the understanding of the fundamental processes of oncogenesis, but also to outline promising areas for future experimental research projects. All of that together will contribute to developing new prognostic, diagnostic and therapeutic technologies, and as a result, will improve the quality of medical care for patients with thyroid cancer.Рак щитовидной железы – распространенное злокачественное новообразование эндокринной системы. В последние десятилетия показатели заболеваемости и смертности вследствие этой патологии стремительно увеличиваются. Большинство случаев дифференцированного рака щитовидной железы (фолликулярного и папиллярного гистотипов) клинически проявляются как узловой зоб. Неопределенность результатов цитологической диагностики (категории III и IV по классификации Bethesda (Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology)) обусловливает сложности в выборе тактики ведения пациентов. Известно, что развитие, прогрессирование, инвазия и метастазирование раковых клеток регулируются множеством молекулярных механизмов. В данной статье описываются некоторые молекулярные аспекты онкогенеза узловых образований щитовидной железы, а также наиболее перспективные диагностические онкомаркеры. В частности, рассматривается роль генных мутаций, белковых маркеров, эпигенетических воздействий микроРНК, гистонов и метилирования ДНК в патогенезе рака щитовидной железы. Изучение патогенеза этого заболевания имеет прогностическую ценность и способствует поиску эффективных лечебно-диагностических методов и их совершенствованию. Поэтому в исследовании были рассмотрены применяемые в настоящий момент тест-панели, направленные на дооперационную дифференциальную диагностику узловых образований щитовидной железы. Анализ и обобщение результатов исследований по данной теме позволят не только расширить понимание фундаментальных процессов онкогенеза, но и наметить перспективные направления планирования экспериментальных научных работ для разработки новых прогностических, диагностических и терапевтических технологий с целью повышения качества медицинской помощи пациентам с раком щитовидной железы
Иммунология и перспективы иммунотерапии злокачественных глиом: использование факторов гуморального иммунитета
Get PDFHigh-grade gliomas are aggressive brain tumors with limited survival rates. To date the maximum of survival benefit of conventional therapeutic options has been already reached and innovative treatment strategies, based on tumor biology are urgently needed. Generally, malignant gliomas, including glioblastoma, are immunologically “cold: neoplasms, with weak anti-tumor immune response and peritumoral inflammation, caused by reduced expression of neoantigens by tumor cells and restricted immunoreactivity of the microenvironment. The reduced immunogenicity of brain structures is conditioned by the absence of homing molecules for white blood cells on them, as well as the suppression of activated (CD178+) T cells by brain gangliosides. The cell population infiltrating malignant glioma is impoverished with cytotoxic T cells (CD8+ FOXP3–) and oppositely enriched with regulatory T cells and type 2 macrophages (M2). An effective anti-glioma immune response is resulted in increasing the total number of tumor-infiltrating lymphocytes and the CD8+ cell content; switching the functional activity of macrophages from M2 to M1 type. Integration of immunotherapeutic technologies (vaccines and monoclonal antibodies) into treatment strategies of malignant gliomas is relevant and promising approach based on biological features of the tumor.Глиомы высокой степени злокачественности – агрессивные опухоли центральной нервной системы. Стандартная химиолучевая терапия данных новообразований не является куративной опцией, поэтому попытки усиления и индивидуализации их лечения на сегодняшний день предполагают воздействие на патогенетические механизмы роста опухоли на клеточном и молекулярно-генетическом уровнях. Злокачественные глиомы, в первую очередь глиобластомы, являются «холодными» опухолями, в которых иммунный ответ и перитуморальное воспаление проявляются слабо. Это объясняется сниженной экспрессией неоантигенов опухолевыми клетками и низкой иммунореактивностью микроокружения. Клетки центральной нервной системы лишены молекул для хоминга лейкоцитов, а поверхностные соединения – ганглиозиды – оказывают прямое ингибирующее воздействие на CD178+-цитотоксические Т-лимфоциты. Это приводит к тому, что популяция лейкоцитов, инфильтрирующих опухоль, представлена в основном клетками, отрицательно регулирующими иммунный ответ (регуляторными (CD4+ CD25+ FOXP3+) T-лимфоцитами и макрофагами 2-го типа). Макрофаги 2-го типа ингибируют клеточный иммунный ответ, стимулируют неоангиогенез и создают условия для метастатического распространения клеток опухоли.Интеграция в лечении опухолей центральной нервной системы иммунотерапевтических подходов, в том числе применение вакцин и моноклональных антител, является актуальной стратегией, основанной на биологических свойствах опухолевой ткани
Распространенность мутации c.5161C>T гена BRCA1 у пациентов с онкологическими заболеваниями из Республики Башкортостан
Get PDFIntroduction. Despite the significant progress in investigation of genetic susceptibility to cancers, there are still unclear questions in the field of molecular epidemiology. Numerous new data obtained using modern sequencing technologies require large case/control studies in different populations.The study objective – to investigate the prevalence of BRCA1*c.5161C>T mutation in unselected breast, ovarian and prostate cancer patients from Bashkortostan.Materials and methods. In the presented study, the prevalence of the BRCA1*c.5161C>T mutation was assessed in breast cancer, ovarian cancer and prostate cancer patients (n = 696). The study cohorts includes individuals of Tatar and Bashkir ethnic origin living in Bashkortostan Republic.Results. The BRCA1 mutation c.5161C>T was detected in patients with breast cancer, ovarian cancer and prostate cancer in individuals of Tatar ethnic origin with a frequency of ~1,3 % (6/449), but not in Bashkirs. This mutation was also detected in two individuals of control group (2/700). We conclude that the contribution of the BRCA1 mutation c.5161C>T to hereditary breast, ovarian and prostate cancers, is likely to be small in Bashkortostan Republic.Conclusion. Further research will be required to investigate whether this mutation also plays a role in other populations of Turkic origin.Введение. На основании многочисленных эпидемиологических и лабораторных исследований в области молекулярной эпидемиологии достигнуты существенные успехи в изучении генетической предрасположенности злокачественных новообразований, но еще остается ряд нерешенных вопросов. Применение современных технологий секвенирования позволило получить новые данные, которые необходимо проанализировать с использованием популяционного подхода с вовлечением в работу больших по численности исследуемых групп.Цель исследования – оценить частоту мутации BRCA1*c.5161C>T у пациентов с раком молочной, железы, яичников и предстательной железы, проживающих в Республике Башкортостан.Материалы и методы. В представленной статье проанализирована встречаемость мутации BRCA1*c.5161C>T у пациентов с раком молочной железы, яичников и предстательной железы татарской и башкирской этнической принадлежности, проживающих в Республике Башкортостан (n = 696).Результаты. Мутация BRCA1*c.5161C>T встречается у пациентов татарской этнической принадлежности с раком молочной железы, яичников и предстательной железы примерно в 1,3 % случаев (6/449); у пациентов-башкир она не обнаружена. Данная мутация также определена в контрольной выборке (2/700). Полученные результаты не подтверждают высокую частоту мутации BRCA1*c.5161C>T у башкир.Заключение. В перспективе необходимы дальнейшие исследования для оценки частоты распространения данного варианта в других популяциях, населяющих Волго-Уральский регион России
Памяти профессора Аллы Александровны Ставровской (1932–2020)
Get PDFВ последний день минувшего года в 88 лет ушла из жизни доктор медицинских наук профессор Алла Александровна Ставровская. С 1961 г. Она работала в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина (в то время Институт экспериментальной и клинической онкологии), руководила лабораторией генетики опухолевых клеток НИИ канцерогенеза со дня ее основания в 1981 г
Анализ системного иммунитета и воспаления в прогнозе аденокарциномы желудка
Get PDFObjective: to study the state of cellular immunity in patients with gastric adenocarcinoma.Materials and methods. From 2017 to 2018, 45 previously untreated patients with gastric adenocarcinoma (25 with stage I–III, 20 with stage IV) received surgical / combined treatment or independent chemotherapy, respectively, at the N. N. Blokhin National Medical ResearchCenter of Oncology. Peripheral blood sampling was carried out before starting treatment. We studied the cellular composition of peripheral blood, as well as systemic immunity parameters determined by flow cytometry (CD3+CD4+; CD3+CD8+; CD4+CD8+; CD4+/CD8+; CD3–CD16+CD56+; CD3–CD19+), and their prognostic significance in relation to overall survival and progression-free survival.Results. The prognostic value of the relative indicator of platelet lymphocytic index was determined: progression-free survival in patients with a high level of platelet-lymphocytic index (>208.7) was higher: 8.1 months versus 4.5 months (p = 0.0027). A favorable prognosis for overall survival was an increase in the number of CD3–CD19+ lymphocytes (hazard ratio (HR) 0.91; 95 % confidence interval (CI) 0.85–0.97; p = 0.007), and an unfavorable prognosis was an increase in the number of neutrophils (HR 1.26; 95 % CI 1.05–1.50; p = 0.012), platelet count (HR 1.01; 95 % CI 1.0–1.01; p = 0.043), as well as an increase in the number of NK cells (HR 1.04, 95 % CI 1.0–1.09; p = 0.029).Conclusion. Indicators of the cellular composition of peripheral blood, characterizing a systemic inflammatory reaction, as well as indicators of systemic immunity, can serve as additional prognostic factors for gastric cancer.Цель исследования – изучить состояние клеточного иммунитета у больных аденокарциномой желудка.Материалы и методы. С 2017 по 2018 г. в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина 45 ранее нелеченных больных аденокарциномой желудка (25 – с I–III стадиями, 20 – с IV стадией) получили хирургическое / комбинированное лечение или самостоятельную химиотерапию соответственно. Забор периферической крови осуществляли перед началом лечения. Исследовали клеточный состав периферической крови, а также параметры системного иммунитета, определенных методом проточной цитометрии (CD3+CD4+; CD3+CD8+; CD4+CD8+; CD4+/CD8+; CD3–CD16+CD56+; CD3–CD19+), и их прогностическую значимость в отношении показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.Результаты. Высокий (>208,7) уровень тромбоцитарно-лимфоцитарного индекса ассоциировался с высокими показателями выживаемости без прогрессирования (медиана 8,1 мес против 4,5 мес (р = 0,0027)). Фактором благоприятного прогноза в отношении общей выживаемости явилось повышение числа CD3–CD19+-лимфоцитов (отношение рисков (ОР) 0,91; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,85–0,97; р = 0,007), а неблагоприятного прогноза – повышение числа нейтрофилов (ОР 1,26; 95 % ДИ 1,05–1,50; р = 0,012), числа тромбоцитов (ОР 1,01; 95 % ДИ 1,0–1,01; р = 0,043), а также числа NK-клеток (ОР 1,04; 95 % ДИ 1,0–1,09; р = 0,029).Заключение. Показатели клеточного состава периферической крови, характеризующие системную воспалительную реакцию, а также показатели системного иммунитета могут служить дополнительными прогностическими факторами при раке желудка
Спектр мутаций гена VHL при спорадическом светлоклеточном почечно-клеточном раке
Get PDFThe VHL gene alterations are the early and characteristic feature of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). We have examined VHL mutations in sporadic 98 ccRCC cases to evaluate their localization in relation to functionally important motifs of the VHL protein. The DNA samples were obtained from snap-frozen carcinoma biopsies and used for Sanger sequencing, while 62 ccRCC DNA cases were studied by next generation sequencing (NGS) analysis in parallel. In 73 (74.4 %) оf 98 ccRCC cases the somatic non-silent VHL mutations were identified. Loss of function VHL mutations (nonsilent, frameshifts or in splicing sites) were detected in 40 (40.8 %) ccRCC, while missense mutations – in 35 (35.7 %) ccRCC. In total 76 mutations important for VHL functioning were detected in 72 (73 %) ccRCC samples, of them 15 mutations (deletion / insertion in-frame or frameshifts) were identified for the first time. Four ccRCC cases contained two mutations each. Most of missense mutations disturb the sites of VHL interactions with HIF, РКС or kinesin. The pathogenicity of p.P154P silent mutation and intronic mutations near mRNA VHL splicing sites was discussed. The obtained results are important for understanding the role of VHL mutations in ccRCC progression and prognosis.Нарушения гена VHL являются ранней и характерной особенностью светлоклеточного почечно-клеточного рака (скПКР). Проведен анализ мутаций VHL в 98 образцах скПКР для определения их локализации относительно функционально значимых мотивов белка VHL. Анализ мутаций VHL проводили в ДНК из свежезамороженных тканей опухоли секвенированием по Сэнгеру, параллельно 62 образца скПКР подвергли cеквенированию нового поколения (next generation sequencing, NGS). В 73 (74,4 %) из 98 образцов скПКР обнаружены нон-сайлент-мутации в кодирующей части гена VHL. Мутации, нарушающие функции белка VHL (нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга и делеции / инсерции со сдвигом рамки считывания), выявлены в 40 (40,8 %) образцах скПКР, миссенс-мутации – в 35 (35,7 %). Всего обнаружено 76 мутаций, влияющих на функции белка VHL в 72 (73 %) образцах скПКР, причем 15 мутаций не были описаны ранее (делеции / инсерции VHL со сдвигом или без сдвига рамки считывания). В 4 случаях скПКР выявлено по 2 мутации VHL. Большинство миссенс-мутаций нарушают сайты взаимодействия белка VHL с HIF, РKС или кинезином. Рассмотрен вопрос о патогенности сайлент-мутации p.P154P и мутаций в интронах вблизи сайтов сплайсинга. Полученные результаты важны для изучения роли мутаций VHL в прогрессировании и прогнозе скПКР