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El ácido siálico N-glicolilneuramínico: Su relación con la biodiversidad y con procesos inmunitarios e infecciosos
No full textFrom about 50 years ago, the chemical structure and the important biological properties of several sialic acids (the N-acetylneuraminic acid, the N-glycolylneuraminic and two N,O-diacetylneuraminic acids, initially) are known. At present, other 53 sialic acids, at least, have been described. The N-glycolylneuraminic acid exhibits some functional peculiarities, which have contributed to a recent and unexpected interest to it, taken into consideration its implication in certain biological processes such as those indicated in the title of this paper. Establecida hace sólo una cincuentena de años la estructura química e importantes propiedades biológicas de varios ácidos siálicos (el N-acetilneuramínico, el N-glicolilneuramínico y dos N,O-diacetilneuramínicos, inicialmente), se conoce en la actualidad la estructura de otros 53, como mínimo. El ácido N-glicolilneuramínico presenta peculiaridades funcionales que le han conferido recientemente un inesperado interés, por participar en ciertas actividades biológicas como las indicadas en el título de este artículo.
Papel del complejo TSC1-TSC2 en la señalización de la célula β pancreática: prolifreración, muerte y supervivencia celular
Get PDFTSC1-TSC2 complex has emerged as a signal interaction core within the cell. This complex integrates both nutrient and growth factor signaling and is a critical negative regulator of mTORC1. mTORC1 signaling leads to increased protein biosynthesis, which is essential for cell proliferation. Other cellular events such as endoplasmic reticulum stress and authophagy are intimately linked with TSC/mTORC1 pathway and play an important role in pancreatic β cell death or survival. We found that either insulin, glucose independent signaling or the energetic status of the cell are able to modulate TSC2 phosphorylation in pancreatic β cell lines. To show the central role of TSC2 for these cells, we conducted siRNA-mediated TSC2 silencing. Downregulation of TSC2 leads to an increase in mTORC1/p70S6K signaling, this produces resistance to insulin action. However, specific expression of insulin receptor isoform A restored insulin signalling under these conditions. Moreover, we have explored other processes related to the TSC/mTORC1 pathway and their effect on cell death or survival.El complejo TSC1-TSC2 ha emergido como un núcleo de integración de la señalización de factores de crecimiento y del estado energético celular. Este complejo funciona como un regulador negativo de la actividad de mTORC1. La señalización a través de mTORC1 dirige la síntesis proteica, esencial para la proliferación celular. Otros procesos como el estrés de retículo y la autofagia están íntimamente ligados a la ruta TSC/mTORC1 y juegan un importante papel en la muerte o supervivencia de las células β pancreáticas. Encontramos que tanto la insulina, como la acción independiente de la glucosa o el estatus energético celular modulan la fosforilación de TSC2 en líneas celulares β pancreáticas. Para demostrar el papel central de TSC2 en la regulación de estas células, hemos silenciado su expresión mediante transfección con ARNi. Una menor expresión de TSC2 lleva a un aumento de la señalización de mTORC1/p70S6K, lo cual produjo un estado de resistencia a la acción de la insulina. Sin embargo, la expresión selectiva de la isoforma A del receptor de insulina consigue salvar esta resistencia. Por otro lado, hemos explorado otros procesos modulados por la ruta como la autofagia o el estrés de retículo, y su efecto en la supervivencia o muerte celular
La Midkina es un nuevo regulador de los efectos analgésicos de la morfina a nivel espinal: Evidencias sobre la regulación transcripcional del receptor opioide kappa en ratones knockout de midkina.
No full textMidkine (MK) is a growth factor that exhibits neurotrophic actions and is upregulated at sites of nerve injury. It has been shown that morphine administration significantly regulates MK levels within the brain, suggesting MK could play a role in morphine-induced pharmacological effects. To test this hypothesis, we have now studied morphine-induced antinociceptive effects in MK genetically deficient (MK-/-) and wild type (WT+/+) mice. We found that basal pain responses do not differ between MK-/- and WT+/+ mice in the hot-plate and tail immersion tests, suggesting MK is not involved in the regulation of nociceptive transmission at the supraspinal and spinal levels. We did not find differences among genotypes using different doses of morphine (2.5, 5 and 10 mg/kg) in the hot-plate test. In contrast, we found that morphine (5 mg/kg) significantly delayed pain responses in MK-/- mice compared to WT+/+ mice in the tail-immersion test, an effect that greatly correlates with a significant increase in the levels of expression of the κ-opioid receptor in the dorsal root ganglia (DRG) of MK-/- mice compared to WT+/+ mice in normal condition. The data strongly suggest that MK is an endogenous modulator of morphine antinociceptive effects at the spinal, but not at the supraspinal, level. The data support the hypothesis that concomitant administration of known midkine inhibitors and morphine could result in potentiation of the opioid spinal antinoceptive effects which may be of critical importance in patients that are unresponsive to opioid analgesia in palliative careLa Midkina (MK) es un factor de crecimiento conocido por sus acciones neurotróficas y que se encuentra sobre-expresado en los lugares donde acontece daño neuronal. La administración de morfina regula los niveles de expresión cerebrales de MK lo que sugiere que la MK podría modular los efectos farmacológicos de la morfina. Para probar esta hipótesis, hemos estudiado los efectos antinociceptivos de la morfina en ratones knockout de MK (MK-/-) y en ratones salvajes (WT+/+). Hemos comprobado que las respuestas basales al dolor en ambos genotipos son semejantes tanto en el test de la placa caliente como en el test de la retirada de la cola, lo que sugiere que la MK no es un factor fundamental para la regulación de la transmisión dolorosa a nivel supraespinal, ni a nivel espinal. Tampoco encontramos diferencias en los efectos analgésicos de la morfina en el test de la placa caliente con ninguna de las dosis que utilizamos (2.5, 5 and 10 mg/kg). Sin embargo, la morfina a la dosis de 5 mg/Kg provocó un efecto analgésico significativamente mayor en ratones MK-/- en el test de la retirada de la cola. Este mayor efecto de la morfina podría estar relacionado con el aumento significativo de los niveles de expresión del receptor opioide κ en los ganglios dorsales de ratones MK-/- comparado con los ratones WT+/+ en condiciones normales. Los datos sugieren que la MK es un nuevo regulador endógeno de los efectos antinociceptivos de la morfina a nivel espinal, pero no a nivel supraespinal. Además, los resultados apoyan la hipótesis de que la administración conjunta de inhibidores conocidos de la MK y morfina podría resultar en una potenciación de los efectos analgésicos del opiáceo lo cual podría resultar importante para el tratamiento de pacientes no respondedores a los opiáceo
Nanotecnología farmacéutica de los siARN
Get PDFGene silencing using small interfering RNA (siRNA) is a technology that is now being evaluated in clinical trials as a potentially novel therapeutic strategy. This article provides an overview of the major pharmaceutical challenges facing siRNA therapeutics, focusing on the non-viral delivery strategies in vivo for synthetic siRNA, as this remains one of the most important issues to be resolved. It is also important to understand the genocompatibility/toxicogenomics of siRNA delivery reagents in terms of their impact on gene-silencing activity and selectivity because this information is essential for the selection of optimally acting siRNA delivery systems for the many proposed applications of RNA interference.El silenciamiento de genes por medio de siARN constituye actualmente una estrategia terapéutica que está siendo evaluada en diversos ensayos clínicos. La presente revisión se centra particularmente en las estrategias no víricas de liberación in vivo de los siARN ya que ello constituye uno de los más importantes problemas a resolver. Por otra parte es necesario comprender la genocompatibilidad/toxicogenética de los sistemas de liberación para poderlos seleccionar adecuadamentede acuerdo con la aplicación terapéutica deseada
La energía de activación como marcador de heterogeneidad enzimática: Utilidad en bioquímica clínica
Get PDFThe energy of activation (Ea) may provide interesting data in the studies of enzyme heterogeneity characterization, both for enzyme systems having true isoenzymes or molecular forms with a post-transcriptional source. In this article a bibliographical review is carried out on the previously published results for several enzymes with diagnostic usefulness, as the creatine kinase, α-amylase, lactate dehydrogenase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, γ-glutamyltransferase, 5´-nucleotidase, alanine aminopeptidase, and β-N-acetylhexosaminidase. Likewise, possible investigation lines are suggested, in which this thermodynamic variable would to give interesting data for other enzymes with clinical usefulnessLa energía de activación (Ea) puede proporcionar datos de interés en estudios de caracterización de la heterogeneidad enzimática, tanto para sistemas enzimáticos presentando verdaderas isoenzimas como formas moleculares de origen post-traduccional. En el presente artículo se hace una revisión bibliográfica de los datos previamente publicados para distintas enzimas de utilidad diagnóstica, como creatina kinasa, α-amilasa, lactato deshidrogenasa, aspartato-aminotransferasa, fosfatasa alcalina, γ-glutamiltransferasa, 5’-nucleotidasa, alanino aminopeptidasa y β-N-acetilhexosaminidasa. Asimismo, se sugieren posibles líneas de investigación, en las que esta variable termodinámica podría proporcionar datos interesantes para otras enzimas con aplicación clínic