Fukuoka University Repository / 福岡大学機関リポジトリ

福岡大学博士（医学）2024doctoral thesi

三浦, 江里香

ミウラ, エリカ

氏 名 
みうら えりか 
三浦 江里香 
学 位 の 種 類 博士（医学） 
報 告 番 号 甲第 2092 号 
学位授与の日付 令和 7 年 3 月 24 日 
学位授与の要件 学位規則第 4 条第 1 項該当（課程博士） 
学 位 論 文 題 目 
Association between pre-treatment with statin and its 
inhibitory effect on the onset of coronary artery disease 
at the time of coronary computed tomography angiography: 
a new look at an old medication 
(冠動脈 CT 造影検査時における検査前からのスタチン治療と冠
動脈疾患の発症抑制効果の関連性：古い薬剤の新たな知見) 
論 文 審 査 委 員 （主 査） 福岡大学 教授 有馬 久富 
 （副 査） 福岡大学 教授 鍋島 茂樹 
  福岡大学 講師 小松 知広 
     
 
 
 
内 容 の 要 旨 
 
 
【目的】 
 スタチンは、動脈硬化性心血管疾患の一次・二次予防に有効である。スタチンには、6
種類あり、効果の弱いマイルドスタチンと強いストロングスタチンがある。特にストロ
ングスタチンは、心血管疾患の発症予防には有効である。このようにスタチンは、冠動
脈疾患（CAD）患者の予後を改善するための最も重要な脂質異常症治療薬である。このよ
うに、スタチンを用いた脂質低下療法は CAD の予防法として確立されているように見え
るが、CAD を完全に抑制できないという残余リスクが 60%程度ある。この残余リスクの原
因として、１）不十分な低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）の低下、２）高
密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）が低いことやトリグリセリド（TG）が高い
こと、３）脂質異常症以外の冠危険因子の不十分なコントロールの場合の 3 つが挙げら
れる。 
最近、冠動脈狭窄の評価には、冠動脈 CT 血管造影（CCTA）検査が行われているが、検
査を実施する頃にはすでに狭窄が進行していることが多い。したがって、本研究では、
患者が CAD のスクリーニングのために CCTA 検査を受ける際に、CAD の有無がスタチン投
与の有無に関連していたか、さらに、スタチン投与者では、その種類と投与量と CAD の
関連性も検討した。 
 
【対象と方法】 
 対象患者は、CAD のスクリーニングとして CCTA 検査 を受けた 1,164 名とした。除外
基準は、スタチン以外の脂質異常症治療薬を服用中の患者、Cr 2.0 mg/dL 以上や造影剤ア
レルギーの患者とした。患者は、CCTA 検査時のスタチンの事前投与の有無によって 2 つ
のグループに分類した [スタチン(-)群(n=826)とスタチン(+)群 (n=364)]。尚、本研究は、
福岡大学病院倫理委員会にて承認後（承認番号：09-10-02）、患者より承諾の署名をもらい
実施した。CAD の診断は、冠動脈に 50% 以上の冠動脈狭窄がある場合とした。患者背景
は、年齢、性別、BMI(body mass index)、冠危険因子[心血管疾患の家族歴、喫煙歴、高血
圧、糖尿病、脂質異常症、慢性腎臓病]、各種薬剤投与歴[angiotensin converting enzyme 
inhibitor/angiotensin II receptor blocker (ACEI/ARB) 、calcium channel blocker 
(CCB) 、β-blocker、diuretic、sulfonylurea (SU) 、α-glucosidase inhibitor (α-
GI) 、biguanide、dipeptidyl peptidase-4 inhibitor (DPP-4I) 、thiazolidine、glucagon-
like peptide-1 (GLP-1)、insulin]、脂質プロファイル[血清中総コレステロール(TC)、
LDL-C、HDL-C、TG、non-HDL-C、LDL-C/HDL-C 比]、上腕足首間脈波伝播速度（baPWV、左右
の平均値）とした。さらに、スタチンの種類と投与量に関するデータも収集した。主要評
価項目は、スタチンの有無による CAD 患者の割合、副次評価項目は、スタチンの種類や投
与量による CAD の割合と重症度の関連性とした。重症度は、有意狭窄のある冠動脈病変枝
数、冠動脈石灰化（CAC）スコアと Gensini スコアにて評価した。 
記述データは、平均値±標準偏差とした。解析方法として、カテゴリー変数および連続
変数は、それぞれカイ二乗検定と t 検定を用いてグループ間を比較した。全例、スタチン 
(-) 群とスタチン(+) 群における CAD の寄与因子解析には、多変量ロジスティック回帰分
析を用いた。両側検定で p<0.05 を統計学的有意とした。 
 
【結果】 
全例では、平均年齢は 65 歳、BMI は平均 24 ㎏/㎡、eGFR の平均値は 68mL/min/1.73 ㎡
であった。スタチン投与の有無での患者背景の比較では、スタチン(+)群では、スタチン 
(-) 群と比較して有意に高齢で家族歴、高血圧、糖尿病、脂質異常症、メタボリック症
候群の割合が高く、両群の男女比や BMI、喫煙歴の割合には有意差を認めなかった。両群
間の慢性腎臓病の割合に有意差はなかったが、スタチン(+)群では、スタチン(-) 群と比
較して有意に eGFR が低値であった。薬剤に関して、スタチン(+) 群では、スタチン (-) 
群と比較して、ACEI/ARB、CCB、SU、DPP-4I、Insulin を使用している患者の割合が有意
に高いことが分かった。 
脂質プロファイルでは、スタチン(-)群とスタチン(+)群の血中 HDL-C と TG に有意差は
なかったが、スタチン(+)群では、スタチン(-) 群に比し、LDL-C、L/H 比、non-HDL-C、
TC は有意に低値であった。また、スタチン(+) 群では、スタチン (-) 群と比較し有意に
CAD の割合が多く、冠動脈病変の重症度指標である冠動脈病変技数、CAC スコア、
Gensini スコアともに有意に高値であった。 
スタチン(-)群において、CAD(+)群では、CAD(-)群に比し、高齢で、男性、喫煙、高血
圧、糖尿病、慢性腎臓病とメタボリック症候群の割合が多く、ACEI/ARB、CCB、SU、DPP-
4I の投与者も多かった。さらに、両群間に CAC スコア、Gensini スコア、HDL-C に有意差
を認めたが、LDL-C、TG、TC、LDL-C/HDL-C 比には違いはなかった。 
次に、スタチン(+)群において、CAD(+)群では、CAD(-)群に比し、高齢で、男性、喫
煙、高血圧、糖尿病、CCB、β-blocker、DPP-4I の割合が多く、%最大スタチン投与量と
CAC スコアや Gensini スコアも高値であった。一方、両群間に TG、LDL-C、HDL-C、LDL-
C/HDL-C 比には違いはなかった。 
全例では、CAD (+)の寄与因子として、年齢、男性、高血圧、糖尿病、スタチン前投与
が挙げられた。さらに、スタチン（-）群における CAD（+）に寄与する因子は、年齢、男
性、および糖尿病であり、スタチン（+）群における CAD（+）に寄与する因子は、年齢、
喫煙、HTN、および％最大スタチン投与量であった。 
 
【結論】 
 CCTA 検査時点において、スタチン（+）群では CAD の割合が高く、LDL-C 値が低下して
いるにもかかわらず冠動脈狭窄が進行していた。CAD の発症予防には、他の冠動脈危険因
子（高血圧、糖尿病など）の厳格な管理に加えて、さらなる LDL-C 低下療法の必要性が
示唆された。 
 
 
 
審査の結果の要旨 
 
 
本論文は、冠動脈疾患（CAD）のスクリーニングのために冠動脈 CT 血管造影（CCTA）検
査受けた患者において、検査時点でスタチンによる前治療が CAD の発症を有意に抑制して
いたかを検討した報告である。 
冠動脈狭窄は、CCTA 検査が行われる頃には、すでに進行していることが多い。スタチン
は、CAD 患者の予後を改善するために最も重要な抗脂質異常症薬である。スタチンを用い
た低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）低下療法は、CAD の予防法として確立されてい
るように見えるが、CAD の発症を完全に抑制できないという問題が残っている（残余リス
ク）。本研究の目的は、患者が CAD のスクリーニングのために CCTA 検査を受けた時点にお
いて、スタチンによる前治療が CAD の発症を有意に抑制できていたかを検討することであ
る。 
 対象は、CAD のスクリーニングとして CCTA 検査を受けた 1,164 名の患者である。CAD
は、冠動脈に 50%以上の冠動脈狭窄がある場合に診断された。患者背景は、年齢、性別、
Body mass index（BMI)、冠動脈疾患リスク因子の有無[心血管疾患の家族歴、喫煙歴、高
血圧 (HTN)、糖尿病 (DM)、脂質異常症（DL）、慢性腎臓病 (CKD)、メタボリック症候群]
および薬剤歴、脂質プロファイルを調査項目とした。患者は、CCTA 検査時のスタチン前
投与の有無によって 2 分類した [スタチン(-)群とスタチン(+)群]。 
全例の平均年齢は 65 歳、BMI は平均 24 ㎏/㎡、推定糸球体濾過率（eGFR）の平均値は
68mL/min/1.73 ㎡であった。スタチン投与の有無での患者背景の比較において、スタチン
(+)群では、スタチン(-)群と比較して有意に高齢で家族歴、HTN、DM、DL、メタボリック症
候群の割合が高く、両群の男女比や BMI、喫煙歴の割合には有意差を認めなかった。両群
間の CKD の割合に有意差はなかったが、スタチン(+)群では、スタチン(-)群と比較して有
意に eGFR が低値であった。薬剤に関して、スタチン(+)群では、スタチン(-)群と比較し
て、アンジオテンシン変換酵素阻害薬/アンジオテンシン II 受容体ブロッカー、カルシウ
ム拮抗薬、スルホニル尿素薬、Dipeptidyl peptidase-4 阻害薬、インスリンを使用してい
る患者の割合が有意に高いことが分かった。また、スタチン(-)群とスタチン(+)群の血中
高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）と中性脂肪（TG）に有意差はなかったが、スタチ
ン(+)群では、スタチン(-)群に比し、LDL-C、LDL-C/HDL-C 比、non-HDL-C、総コレステロ
ールは有意に低値であった。CAD の寄与因子解析には、多項ロジスティック回帰分析を使
用し、全例の CAD (+)の寄与因子は年齢、男性、高血圧、糖尿病、スタチン前治療であっ
た。さらに、スタチン(-)群における CAD（+）の寄与因子は、年齢、男性、および DM であ
り、スタチン(+)群の CAD（+）の寄与因子は、年齢、喫煙、HTN とスタチンの%最大投与量
であった。 
 CCTA 検査時点では、スタチン（+）群で CAD 発症率が高く、LDL-C 値が低下しているに
もかかわらず冠動脈狭窄が進行していた。CAD 発症予防には、他の冠動脈疾患リスク因子
（HTN や DM など）の厳格な管理に加えて、前治療として、更なる LDL-C 低下療法が必要で
あることが示唆された。 
 
1. 斬新さ 
これまでの研究は、CAD 患者に対するスタチンの効果を評価する場合、LDL-C 値に焦点
を当てた報告は多い。今回は、CCTA 検査時点で評価したこと、具体的には、スタチン前投
与の有無と CAD 発症率の関連性、また、スタチンの種類や投与量まで調査し、その時の
LDL-C 値のコントロール状況、さらに、CAD 発症の冠危険因子を同定することを目的とし
た点が斬新である。 
 
2. 重要性 
 スタチンが心血管病発症リスクを下げることが報告されているが、その抑制効果は約
30-40％と言われており、約 60-70％程度の残余リスクが存在している。この原因として、
LDL-C 値の不十分な低下、HDL-C 低値と TG 高値、その他のリスク因子のコントロール不足
がある。その中で、LDL-C 値の不十分な低下に着目し、CAD 患者に対するスタチンの効果
を CCTA 検査時点で評価すること（スタチン前投与の有無と CAD 発症率の関連性、またど
のスタチンが使われ、その投与量）について評価することにより、今後、CAD 発症抑制を
さらに進める方法における新たな知見を提供し、積極的脂質低下療法の理解を深める一助
となる。 
 
3. 研究方法の正確性 
研究デザインおよび評価項目などは、福岡大学の倫理審査委員会にて承認を得て実施さ
れた研究である。また、各評価項目の評価法、定義においても、国際的な基準や学会のガ
イドラインに準拠され、統計解析も確立された方法が用いられており十分な正確性があり
信頼できる。また、査読システムを持つ英文誌である Heart and Vessels に既に掲載され
ている。 
 
4. 表現の明確さ 
 本研究の背景、目的、方法、結果は、正確かつ詳細に表現している。統計解析結果を提
示し、考察に関しても、その結果および過去の報告を踏まえた上で端的に記載し、根拠に
ついても付記している。その他の測定された項目に関しても明確に述べられている。 ま
た、専門的用語も適切に使用されており、表現の明確さは十分確保されている。 
 
5. 主な質疑応答 
Q: スタチンの中でストロングスタチンとマイルドスタチンで何か効果に違いがあるのか。 
A: 2 次予防では、ストロングスタチンが推奨され、マイルドスタチンと比較すると LDL-C
低下作用が強力である。従って、ストロングスタチンでは、マイルドスタチンと比較し、
冠動脈硬化が進展しにくく、イベント抑制効果が高いと言われている。 
 
Q: ロスバスタチンやアトルバスタチンは、臨床において最大用量を使うような患者は家
族性高コレステロール血症の患者が多いため、より冠動脈疾患を発症しやすいのではない
か。この研究では、家族性の患者を対象者に選択したわけではないので、スタチンの最大
用量に対する投与割合が低いのは、それが関連しているのではないか。 
A: ロスバスタチンやアトルバスタチンを高用量服用している患者は、家族性のハイリス
ク患者であるのは指摘の通りで、今回、スタチンの最大用量に対する投与割合が低かった
のはその影響がある可能性も考えられる。 
 
Q: 全患者で LDL-C の値はスタチン(＋)群とスタチン(－)群では、LDL-C 値にあまり差が
なかったと考えてよいのか。 
A: 今回の結果では、スタチン(＋)群の方が有意に LDL-C を低下させていた。 
 
Q: 対象患者は CAD をまだ発症していない患者なのか、あるいは発症している患者も含ま
れているのか。 
A: 臨床的に CAD の疑いがある患者、つまり、イベントを発症していない患者を対象とし
ている。 
 
Q: 一次予防においては、スタチンを増量する方がよいのか、あるいは早期に開始した方
がよいのか。 
A: コレステロールの蓄積仮説を参考にすると、第一には、より早期にスタチン治療を開
始する方が望ましいと考える。 
 
Q: 実際のイベント発症率は、調査していないのか。 
A: 今回の研究では調査できていないので、今後、調査していきたい。 
 
Q: 冠動脈が細くなっていても、スタチンを服用していたらイベントが起こりにくいとい
うようなことはあるのか。 
A: 冠動脈にプラークというイベントを起こしやすい部分がある患者でもスタチンにて厳
格に LDL-C をコントロールすればイベント発症を抑制できる。しかし、今回の対象患者は
スタチンの服用量が不十分であるので、今後イベントを発症する可能性は高いことが予想
される。 
Q: リスクが少ない患者で、CAD の Gensini Score が低い群に着目して、LDL-C 値を見てみ
てはどうか。例えば、高コレステロール血症だけでリスクの少ない 50 歳を過ぎた肥満の
中年女性に対して、厳格に LDL-C をコントロールした方がよいのか。スタチンの使い方は
今後どうあるべきか。 
A: リスクの少ない患者に対しても低用量のスタチン内服であれば副作用も少なく、薬価
も高くないので、今回の結果から今後のイベント発症を抑制するためにも内服するのが望
ましいと考える。 
 
Q: スタチン以外の脂質異常症治療薬を服用中の患者を除外した理由はなぜか。 
A: スタチン以外の脂質異常症治療薬を服用中でも関係なく、CCTA 検査は実施する。しか
し、本研究では、スタチン有無別に解析するため、対象者からは除外している。 
 
Q: LDL-C 蓄積仮説に書いてあった㎎/dL はスタチンの平均値×年数か。 
A: LDL-C の平均値×年数である。 
 
Q: 低リスク患者の LDL-C の管理目標値は、160mg/dL 未満となっていて、LDL-C が蓄積さ
れるのであれば、早期に治療開始した方が良いと思うが、どう考えるか。 
A: 食事療法を開始し、6 カ月経過をみて LDL-C 値が高値を維持していれば、患者と相談し
て早期に薬物療法を開始するのが良いと考える。 
 
本論文は、CADのスクリーニングのためにCCTA検査受けた時点において、スタチンによる
前治療がCAD発症を有意に抑制していたか、また、今後どのような対策が可能かを検討し
た報告である。CAD発症抑制における重要課題を研究目的とし、研究内容や解析において
も正確で、結果を踏まえ十分に考察されており、学位論文に値し、学位申請者について
も学位授与に値すると評価された。 


English

Association between pre-treatment with statin and its inhibitory effect on the onset of coronary artery disease at the time of coronary computed tomography angiography: a new look at an old medication

福岡大学博士（薬学）2024doctoral thesi

江頭, 早紀

エガシラ, サキ

氏 名 
えがしら さき 
江頭 早紀 
学 位 の 種 類 博士（薬学） 
報 告 番 号 甲第 2094 号 
学位授与の日付 令和 7 年 3 月 24 日 
学位授与の要件 学位規則第 4 条第 1 項該当（課程博士） 
学 位 論 文 題 目 
脳梗塞モデルマウスを用いた遺伝子発現マイクロアレイ研究：
データ解析と応用 
論 文 審 査 委 員 （主 査） 福岡大学 教授 三島 健一 
 （副 査） 福岡大学 教授 佐藤 朝光 
  福岡大学 准教授 細川 雅人 
 
 
内 容 の 要 旨 
 
【背景・目的】 
 脳梗塞を含む脳血管疾患は世界中で死亡と障害の原因として大きな割合を占めてお
り、致死的な障害や罹患後の後遺症による QOL の低下が問題となっている。脳梗塞
の脳機能回復を目指した治療法を探索することは、治療や介護、医療費の問題から急
務である。脳梗塞後の脳内では、神経細胞死、炎症細胞の浸潤、グリア細胞の活性化
などの複雑な病態が経時的に進行する。脳梗塞の複雑な脳内環境を解明し、把握する
ことは適切な脳梗塞治療を行うために有用である。また、発症から治療開始までの時
間が長くなるにつれて脳梗塞の重症度は高くなり、予後不良となることが知られてい
る。そのため、脳梗塞の重症度が脳内環境に及ぼす影響を把握することが重要である。 
マイクロアレイ法を用いた解析は細胞や組織の遺伝子発現量を網羅的に測定する
ことで、細胞や組織で起こる病態の全体像を把握することができる。本研究では、脳
梗塞モデルマウスを作製し、発症から経過した時間や重症度が脳梗塞後の症状に与え
る影響を解析した。また、それらが脳遺伝子の発現に与える影響についてマイクロア
レイ法を用いて網羅的に解析した。 
 
 
【実験方法】 
第 1 章：マウスの中大脳動脈を４時間閉塞して再灌流する脳梗塞モデルマウス 
(4hMCAo)を作製した。脳梗塞処置後、作製した 4hMCAoの症状を経時的に評価した。
また、脳梗塞処置後に 4hMCAo の脳を採取し、脳遺伝子発現量についてマイクロアレ
イ解析した。 
第 2 章：マウスの中大脳動脈を 2 時間閉塞した脳梗塞モデルマウス(2hMCAo)と
4hMCAo を作製した。脳梗塞処置後、作製した 2hMCAo と 4hMCAo の症状を経時的
に評価した。また、脳梗塞処置後に 2hMCAo と 4hMCAo の脳を採取し、脳遺伝子発
現量について、マイクロアレイ解析した。 
 
【結果・考察】 
第 1 章は脳梗塞後の症状と脳遺伝子発現の変化を経時的に解析した。その結果、脳
梗塞後は症状が経時的に変化しており、脳の形態は変化が大きいことが示された。そ
のため、脳内環境は経時的に変化することが予想された。そこで、4hMCAo の脳を用
いてマイクロアレイ解析した結果、脳梗塞後の脳遺伝子発現量は経時的に増減するこ
とが明らかとなった。第 2 章は脳梗塞の重症度が脳梗塞後の症状と脳遺伝子発現に与
える影響について解析した。その結果、4hMCAo は 2hMCAo と比較して脳梗塞の重
症度が高く、予後不良であることが示唆された。さらに、2hMCAo と 4hMCAo 間で
脳遺伝子の発現に違いが認められた。 
 以上のことから、脳梗塞後の症状や脳遺伝子発現は経時的に変化し、重症度がそれ
らの変化に影響を与えることが明らかとなった。よって、患者毎に最適な治療は重症
度毎に異なることが示唆された。今回得られた情報は脳梗塞の病理学的メカニズムの
理解や治療法の選択、患者の予後予測などの開発に役立つことが期待される。 
 
【参考文献】 
・Jensen M, Thomalla G. Causes and Secondary Prevention of Acute Ischemic 
Stroke in Adults. Hamostaseologie. 2020;40(01):022-030. 
・Donkor ES. Stroke in the 21st Century: A Snapshot of the Burden, Epidemiology, 
and Quality of Life. Stroke Research Treatment. 2018;3238165. 
・ 厚 生 労 働 省 「 令 和 4 年 (2022) 人 口 動 態 統 計 （ 確 定 数 ） の 概 況 」
https://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/jinkou/kakutei22/ 
・ Xing C, Hayakawa K, Lok J, Arai K, Lo EH. Injury and repair in the 
neurovascular unit. Neurological Research. 2012;34(4):325–330. 
・Ballarin B, Tymianski M. Discovery and development of NA-1 for the treatment 
of acute ischemic stroke. Acta Pharmacologica Sinica. 2018;39(5):661–668. 
・Zhou H, Qiu Z, Gao S, Chen Q, Li S, Tan W, Liu X, Wang Z. Integrated Analysis 
of Expression Profile Based on Differentially Expressed Genes in Middle Cerebral 
Artery Occlusion Animal Models. International Journal of Molecular Sciences. 
2016;17(5):776. 
・Hao Q, Tampi M, O’Donnell M, Foroutan F, Siemieniuk RA, Guyatt G. Clopidogrel 
plus aspirin versus aspirin alone for acute minor ischaemic stroke or high risk 
transient ischaemic attack: systematic review and meta-analysis. BMJ. 
2018;363:k5108. 
・Brazma A, Vilo J. Gene expression data analysis. FEBS Letters. 2000;480:17-24.
 
審査結果の要旨 
 
脳梗塞を含む脳血管疾患は、致死的な障害や罹患後の後遺症による QOL の低下が問題と
なっている。現時点で組織プラスノーゲンアクチベーターの早期投与以外に確立された治
療法はない。そのため、脳梗塞後の長期にわたる病態解明や脳機能回復を目指した治療法
を探索することは、治療や介護、医療費の問題から急務である。 
我々は中大脳動脈を 4 時間閉塞した（4hMCAo；4-hours Middle Cerebral Artery 
occlusion）モデルマウスを用いて、脳梗塞後の脳内グルタミン酸などの興奮毒性による
神経細胞死、HMGB1 などの炎症性サイトカインによる炎症細胞の浸潤、グリア細胞の活性
化などの複雑な病態が経時的に進行することを明らかにしてきた。加えて、閉塞時間が長
くなると症状は悪化した。そのため、脳梗塞の治療を適切に行うには発症後の脳で起こる
病態変化や患者の重症度を把握することが重要である。 
本論文では、マイクロアレイ法を用いて脳梗塞モデルマウスの脳内遺伝子発現量を測定
し、脳梗塞の病態像を把握し、脳梗塞の進行度や重症度に関連する遺伝子候補を探索した。 
 
第 1 章：4hMCAo モデルマウスを用いた脳梗塞後の脳内遺伝子発現解析 
 本章では、4hMCAo モデルマウスを用いて脳梗塞後の病態変化とマイクロアレイ法によ
る脳遺伝子発現量を経時的に解析した。その結果、4hMCAo モデルマウスは、1 日後に線条
体を含む中大脳動脈の支配領域に梗塞巣を形成し、脳は腫脹したが、7 日後以降は萎縮し
た。機能障害は 1 日後に最も悪化し、7 日後以降は軽度な機能障害が 28 日まで持続した。
生存率は 6 日後において 40%まで低下し、その後以降は変化が認められなかった。次に、
マイクロアレイ法を用いて脳梗塞後 6 時間、1 日、7 日、14 日、28 日の脳遺伝子発現変化
を経時的に解析した結果、56745 ターゲットが同定され、そのうち 6060 ターゲットの発現
が有意に変化した。主成分分析の結果、遺伝子発現の変動は MCA 閉塞から 7-28 日後が最
も大きく、続いて 1 日後、最後に 6 時間後の順で変動した。階層クラスタリング解析の結
果も主成分分析を指示し、MCA 閉塞から 7-28 日後、1 日後、6 時間後のそれぞれの 3 つの
グループに分類された。このことから、7-28 日後の遺伝子発現は類似性が高いことを示し
た。次に、3 つの時間の PC loading factor がプラス側とマイナス側の上位に含まれる各
100 ターゲットを Gene Ontology 解析した。その結果、4 時間の MCA 閉塞から 6 時間後は
転写調節、1 日後は炎症、細胞死や転写調節、7-28 日後は免疫系活性化や代謝調節に関連
する遺伝子が発現していた。 
以上のことから、4hMCAo モデルマウスは、発症から 3 つの経過時間に伴って脳内遺伝子
が複雑に発現しながら、病態が進行していることを明らかにした。 
 
第 2 章：2hMCAo と 4hMCAo モデルマウスを用いた脳梗塞後の脳内遺伝子発現解析 
 脳梗塞の重症度が高い場合、予後不良のリスクが上昇することが知られている。そのた
め、脳梗塞の治療を適切に行うには発症から経過した時間や患者の重症度を把握すること
が重要であり、その脳内環境がどのように変化していくか知ることが必要である。本章で
は、閉塞時間が異なる脳梗塞モデルマウスを用いて、脳梗塞発症からの経過時間や重症度
の違いによって遺伝子発現を分類できるか検討した。その結果、4hMCAo マウスは 2hMCAo
マウスと比較して梗塞巣や機能障害が大きく、生存率が低かった。このことから、4hMCAo
マウスは 2hMCAo マウスと比較して脳梗塞の重症度が高く、予後不良であることが示唆さ
れた。2hMCAo マウスと 4hMCAo マウスを用いて、偽手術群と MCA 閉塞から 1 日後と 7 日後
の合計 3 時点の脳遺伝子発現を解析した。その結果、脳梗塞処置 1 日後は 779 ターゲッ
ト、7 日後は 6691 ターゲットの発現が有意に増減し、遺伝子発現の変化は 7 日後が大きか
った。階層クラスタリング解析の結果、重症度に応じてクラスターに分類された。次に、
ベン図解析を用いて 1日後と 7日後の 2hMCAo マウスと 4hMCAo マウスの遺伝子数を確認し
た。偽手術群と比較して 1 日後に有意に増減した 779 ターゲットのうち、2hMCAo のみ増減
したものは 141 ターゲット、4hMCAo のみ増減したものは 53 ターゲット、ともに増減した
ものは 585 ターゲット(75.1%)であった。一方、7 日後に有意に増減した 6691 ターゲット
のうち、2hMCAo のみ増減したものは 3471 ターゲット、4hMCAo のみ増減したものは 413 タ
ーゲット、ともに増減したものは 2727 タゲット(40.8%)に選別された。この結果から、1
日後は共通して変動するターゲットが多く、7 日後は少ないことがわかった。そこで、7 日
後の重症度による脳遺伝子発現の違いを GO 解析した結果、 4hMCAo は細胞分裂、2hMCAo
は転写に関連する遺伝子の発現が増加していた。 
第 1 章により、脳梗塞後の経時的な脳遺伝子発現量は、発症から 6 時間後、1 日後、7-
28 日後の 3 つの時間で分類でき、各時間で異なる役割をもつ遺伝子が発現することが明
らかとなった。第 2 章により、重症度は脳梗塞後の脳内環境に影響を与え、脳遺伝子発現
の違いは予後に関係する可能性が示された。本研究では、脳梗塞発症後の経過時間毎に変
化する遺伝子や重症度と相関して発現が変動する遺伝子をリスト化できた。このことは、
脳梗塞の発症メカニズムの理解や診断バイオマーカーを含めた治療法の選択、患者の予後
予測など個別化医療の適用に有用であると考えられる。 
以上、本研究は、脳梗塞後の病態を長期的に明らかにし、関連する遺伝子をリスト化で
きたことは高く評価できる。また、論文業績や研究助成金 ・競争的獲得資金等も十分であ
り、公聴会審査における申請者の質疑応答は、学位を授与するのに適切な能力であると判
断した。 
本論文は、脳梗塞の病態を解明するうえで重要な研究であり、学位論文として十分に評
価できるものと判定した。 
 
 


Japanese

脳梗塞モデルマウスを用いた遺伝子発現マイクロアレイ研究：データ解析と応用

福岡, 慶祐

フクオカ, ケイスケ

睡眠不足が疲労関連因子に与える影響の基礎的検証とがん化学療法における疲労の臨床的調査研究

福岡大学博士（医学）2025doctoral thesi

金山, 博成

カネヤマ, ヒロナリ

Predicting motor function recovery in cervical spinal cord injury-induced complete paralysis with reflex response

application/pdfdepartmental bulletin pape

研究雑話

Oka, Yoko

Fujino, Makoto

岡, 陽子

藤野, 真

英語学習およびコミュニティサービスから学ぶ異文化受容力（the cross cultural adaptability）の向上に関する取り組み : 商学部・商学部第二部の「海外交流ゼミナール（オレゴン大学）」を事例に

アカデメイア

Matsuyama, Yuhei

松山, 祐平

アメリカ合衆国における外国人不法行為法の制定経緯と適用範囲 : 条約を根拠とする訴訟と訴訟原因の付与に着目して

Not a member yet

Association between pre-treatment with statin and its inhibitory effect on the onset of coronary artery disease at the time of coronary computed tomography angiography: a new look at an old medication

脳梗塞モデルマウスを用いた遺伝子発現マイクロアレイ研究：データ解析と応用

睡眠不足が疲労関連因子に与える影響の基礎的検証とがん化学療法における疲労の臨床的調査研究

Predicting motor function recovery in cervical spinal cord injury-induced complete paralysis with reflex response

研究雑話

英語学習およびコミュニティサービスから学ぶ異文化受容力（the cross cultural adaptability）の向上に関する取り組み : 商学部・商学部第二部の「海外交流ゼミナール（オレゴン大学）」を事例に

アカデメイア

アメリカ合衆国における外国人不法行為法の制定経緯と適用範囲 : 条約を根拠とする訴訟と訴訟原因の付与に着目して

アルゼンチンタンゴの舞踏分析 : メルロ=ポンティを軸に

ベヴァリッジの失業観と地方UV 曲線の分析

5,474

5,476