Fukuoka University Repository / 福岡大学機関リポジトリ

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Kawase, Hironori

河瀬, 宏則

Japanese

わが国上場企業による自社株買い行動の時系列的変化 : 2004～2024年の単変量分析

Takizawa, Rin

滝沢, 凜

財務報告における内部補助に係る検討 : FASB基準書第14号公開草案を手がかりに

福岡大学博士（医学）2024doctoral thesi

浅田, 遼

アサダ, リョウ

氏 名 
あさだ りょう 
浅田 遼 
学 位 の 種 類 博士（医学） 
報 告 番 号 甲第 2082 号 
学位授与の日付 令和 7 年 3 月 24 日 
学位授与の要件 学位規則第 4 条第 1 項該当（課程博士） 
学 位 論 文 題 目 
Lower plasma tumor necrosis factor-α is associated with 
symptomatic remission in patients with schizophrenia 
(血漿中の TNF-α 低値は統合失調症の寛解と関連がある) 
論 文 審 査 委 員 （主 査） 福岡大学 教授 馬場 康彦 
 （副 査） 福岡大学 教授 廣瀨 伸一 
  福岡大学 准教授 前田 俊樹 
     
 
 
 
内 容 の 要 旨 
 
 
【目的】 
 神経炎症仮説は統合失調症の病態仮説の 1 つ(Muller, 2018)であり、これまでに統合失
調症と炎症性サイトカインとの関連について多くの報告が存在する(Dawidowski et al., 
2021) (Momtazmanesh et al., 2019) (Khandaker et al., 2015)。TNF-αはメタ解析に
おいて、急性期及び慢性期の統合失調症患者で上昇している事が示されている
(Goldsmith et al., 2016) (Miller et al., 2011)。つまり、統合失調症において TNF-
αは急性期から長期にわたり上昇した状態が持続しており、統合失調症の形質マーカー
と考えられている。 
また、認知機能障害は統合失調症の中核症状の 1 つとされ(Jauhar et al., 2022)、認
知機能の一部のドメインは就労や対人関係、地域での生活など、日常生活能力との関連
が示されている(Halverson et al., 2019)。TNF-αは認知機能の関連については、TNF-
αと注意、処理速度、遂行機能、視覚学習記憶には負の相関が示されている(Patlola et 
al., 2023)。 
一方で、症状が改善している統合失調症において TNF-αは健常者よりも低いという報告
も存在する(Dunjic-Kostic et al., 2013) (Su et al., 2023)。このように、TNF-αは
統合失調症の状態次第ではメタ解析の結果とは異なる可能性が考えられる。また、寛解
状態の統合失調症において、TNF-αと認知機能の関連を検討した報告は存在しない。 
これらの報告をふまえ、我々は統合失調症の寛解期にある患者は TNF-αのレベルが低
く、TNF-αと認知機能の領域との関連性は、これまでの研究で報告されたものとは異な
るという仮説を立てた。本研究の主な目的は統合失調症の寛解期にある患者と健常対照
群の TNF-αの血漿レベルを比較することである。もう 1 つの目的は、統合失調症の寛解
期にある患者における TNF-αレベルと認知機能との関連性を評価することとした。 
 
【対象と方法】 
 本研究は横断研究であり、寛解基準を満たした統合失調症患者 48 名と健常対照群 20
名が対象となった。統合失調症の導入基準は 1）DSM-5 で統合失調症の診断、2）年齢が
20-65 歳、3）直近 3 ヶ月は抗精神病薬の用量変更がない、4）抗コリン薬の使用がない、
5）書面にて同意を示す事ができる、とした。統合失調症の除外基準は 1）意識障害を伴
う頭部外傷の既往または中枢神経系疾患を含む重篤な器質疾患の併存、2）DSM-5 で物質
関連障害および中毒性障害の診断、3）免疫抑制剤や抗炎症薬の使用、とした。健常者に
ついては、構造化臨床面接被患者版を用いてスクリーニングを行った。健常者の導入基
準は 1）20-65 歳、2）書面にて同意を示す事ができる、とした。健常者の除外基準は、
1）精神疾患の既往歴または家族歴がある、2）意識障害を伴う頭部外傷の既往または中
枢神経系疾患を含む重篤な器質疾患の併存、3）アルコールまたは薬物の乱用、4）免疫
抑制剤や抗炎症薬の使用とした。寛解基準の定義には Andreasen が 2005 年に提唱した定
義(Andreasen et al., 2005)を使用した。 
 認知機能は統合失調症の認知機能簡易評価尺度（BACS-J）で評価した。社会機能は社
会機能尺度（SFS-J）で測定した。全般的な精神症状には簡易精神症状評価尺度
（BPRS）、抑うつ症状については Calgary Depression Scale for Schizophrenics
（CDSS）を用いて評価を行った。病前の推定知能は、Japanese Adult Rating Test
（JART）を用いて評価した。統合失調症の全般的機能評価には、機能の全般的評価尺度
（GAF）を使用した。 
血液サンプルは評価面接と同日に採取した。採取した血液は 24 時間以内に血漿を抽出
し、−80℃の冷凍庫で保存した。血漿 TNF-α濃度の測定には酵素結合免疫吸着を使用し
た。 
統計は SPSS Ver27.0 を解析に使用した。正規生の分布について Shapiro-Wilk 検定を用
いて評価した。年齢、BMI、JART は正規分布を示したため t 検定を用いて両群の比較を行
った。BACS-J、SFS-J、教育年数、就労期間、血漿 TNF-α濃度は非正規分布であり、
Mann-Whitney U 検定、Kruskal-Wallis 検定を用いて、両群の比較を行った。血漿 TNF-
αとの相関については、教育年数、就労期間、罹病期間、抗精神病薬の投与量換算値、
入院回数、発症年齢、GAF、BPRS、CDSS、BACS-J、SFS-J との相関についてはスピアマン
の相関係数を使用した。TNF-αと年齢、BMI、JART についてはピアソンの相関係数を使用
した。また、P<0.05 を有意水準と設定した。本研究は福岡大学人を対象とする研究倫理
審査委員会において承認を得た（承認番号：U21-11-018）。 
 
【結果】 
 患者背景では、寛解状態の統合失調症群は健常対象群と比較し、BMI は高く、教育年数
と就業年数は低かった。年齢、性別、聞き手、喫煙、婚姻状態、病前の推定知能、は両
群間で有意差はなかった。認知機能については、実行機能は両群で有意差がつかなかっ
たが、言語学習、作業記憶、運動機能、言語流暢性、注意力と処理速度、全体のスコア
では寛解状態の統合失調症群で有意に低かった。社会機能に関しては、全てのスコアで
寛解状態の統合失調症群が有意に低いという結果であった。 
血漿 TNF-α レベルは、健常対照群（55.1 ± 38.5 ng/mL）と比較して、寛解状態の統
合失調症群（31.7 ± 27.4 ng/mL）で有意に低かった（P = 0.01）。対照的に、いずれの
群でも、血漿 TNF-α 値と全ての BACS-J スコアおよび全ての SFS-J スコアの間には相
関は認められなかった。 
 
【結論】 
 本研究では、統合失調症寛解期の患者は健常者よりも末梢血漿 TNF-αレベルが低いこ
と、また統合失調症患者および健常者における TNF-αレベルと認知機能や社会機能との
間に関連がないことが示された。我々は TNF-αが機能よりも症状に関連し、特に寛解状
態に関した統合失調症のバイオマーカーとなりうると考えた。しかし、本研究は横断研
究であり、統合失調症の寛解状態と TNF-αの因果関係は示すことができない。今回の結
果をふまえ、治療開始時から多くの患者を経時的に評価し、TNF-αレベルと統合失調症
寛解期の関係を評価する前向き研究を実施する必要があると考えた。 
 
 
 
審査の結果の要旨 
 
 
本論文は、寛解状態の統合失調症患者と健常者の血漿中の TNF-α値について健常者と比
較を行ったものである。統合失調症は思春期以降に発症し、社会経済的に損失が多い疾
患であり、陽性症状（幻覚、妄想）、陰性症状（自閉、感情鈍麻）、認知機能障害を呈す
る疾患である。統合失調症の治療過程で寛解を目指すことが重要であるが、それを示す
バイオマーカーは乏しい。神経炎症仮説は統合失調症の病態仮説の 1 つであり、特に
TNF-αはメタ解析において、急性期及び慢性期の統合失調症患者で上昇している事が示
され、TNF-αは統合失調症において”Trait marker”と考えられている。一方で、症状
が改善した統合失調症において TNF-αが低値であるという報告も存在し、TNF-αは統合
失調症患者においては状態像によって変動する可能性も示唆されている。また、寛解状
態の統合失調症において、TNF-αと認知機能の関連を検討した報告は存在しない。そこ
で本研究では、寛解状態の統合失調症患者と健常者を対象に、血漿中 TNF-α 値の比較や
血漿中 TNF-α 値と認知機能や社会機能との相関を横断的に収集し、両群における比較、
血漿中 TNF-α 値と認知機能・社会機能の相関関係を調査した。その結果、寛解状態の統
合失調症患者 48 例と健常者 20 例において、寛解状態の統合失調症患者は健常者と比較
し血漿中 TNF-α値が有意に低く、両群ともに血漿中 TNF-α値と認知機能や社会機能との
相関は認めなかった。本研究の結果から、我々は TNF-α は認知機能障害よりも陽性症状
や陰性症状と関連し、寛解状態に関した統合失調症のバイオマーカーとなりうると考え
た。このように、本論文は統合失調症の病態解明や治療反応性に関する血中バイオマー
カーの探索に寄与し得るものと期待される。 
以下に本論文の斬新さ、重要性、研究方法の正確性、表現の明瞭性、主な質疑応答の内
容をそれぞれ記載する。 
 
1. 斬新さ 
 統合失調症において血漿中の TNF-αは初発、再発時に上昇し治療後も低下しないこと
がメタ解析（Miller et. al 2011）で示されており、TNF-αは統合失調症における “Trait 
marker”であるとされている。しかし、近年、寛解状態の統合失調症及び統合失調症類縁
疾患において TNF-αが低値を示すといった報告もあり、対象者によって異なる可能性が
ある。今回我々は明確に定義された寛解の定義を用い、統合失調症患者の TNF-α値を健常
者と比較し、さらに認知機能・社会機能との相関について初めて評価した論文である。こ
の点が本研究の斬新さと言える。 
 
2. 重要性 
 統合失調症の多くは思春期・青年期に発症し、社会的損失が大きいとされる。また、
統合失調症において寛解率はメタ解析で 58％と報告されており、統合失調症治療におい
て寛解の獲得は決して容易ではない。さらに、統合失調症の薬物療法において治療反応
性を予測する生物学的指標は存在しない。TNF-αと症状の寛解に関連性を検討すること
は、統合失調症に関したバイオマーカ探索に寄与できると考え、本研究の重要性は高い
と考えた。 
 
3. 研究方法の正確性 
 本研究では過去の報告と比べてより厳格な寛解の基準（Andreasen et.al 2005）を用
いた。また、DSM-5 の診断基準に基づき統合失調症の診断となった患者を対象とし、健常
者のスクリーニングに構造化面接評価ツールである SCID を用いるなど、厳密な評価に基
づき研究対象者を選定している。また TNF-αの測定手法や統計解析について論文中に詳
細に記載しており、十分な正確性があると考えられる。 
 
4. 表現の明瞭性 
 研究の背景から、方法、結果、考察に至るまで正確かつわかり易い英文で構成され、
その内容は論理的で明確である。また、効果的な図表を用いて視覚的にデータを示すな
どの工夫もみられており、本論文の明瞭性は高い。 
 
5. 主な質疑応答 
Q：今回の研究のみでは TNF-αが治療反応性を予測することまではできないのではないか 
A：指摘の通り、本研究は横断研究であるため因果関係までは示すことはできない。今
後、縦断的な評価を行うことで因果関係を明らかにすることを検討している。 
 
Q：健常者はどのような対象をリクルートしたのか 
A：研究実施施設の職員を主な対象としてリクルートした。 
 
Q：研究対象者の数は何を根拠に決定したのか 
A：過去の報告を参考に症例数を設定し、検出力検定を行った上で TNF-αについては十分
なサンプルサイズで評価できていることを確認している。 
 
Q：寛解と TNF-αの低値を示した先行研究と比較し、認知機能障害との関連を評価した点
を除き、本研究は何が異なるのか 
A：本研究は先行研究と比較し、より厳密な寛解の定義を用いている。また、先行研究で
は統合失調症だけではなく、統合失調症感情障害や統合失調様障害といった統合失調症
の類縁疾患も解析の対象としている。本研究は先行研究と比べて、より厳格な寛解の基
準を用い、かつ統合失調症に絞った研究であることが先行研究との違いである。 
 
Q：論文中に交絡因子として指摘しているように、抗精神病薬が TNF-αの交絡因子とはな
っていないのか。 
A：本研究では、異なる抗精神病薬の投与量を比較する目的で多くの論文で使用されてい
る、クロルプロマジン換算値を算出しており、標準的な抗精神病薬での投与量であるこ
とを確認している。単剤や多剤療法など、薬物療法に関した検討までは実施していな
い。 
 
Q：寛解率が 58%程度であるならば、非寛解患者のリクルートは容易と思われるが、その
1 群との比較を行わなかったのはなぜか 
A：実際の臨床において、非寛解状態の統合失調症では抗精神病薬の多剤療法が行われて
いる。寛解患者に同程度の薬物療法を実施している非寛解患者のリクルートが非常に困
難であり、薬物療法の差異が重要な交絡因子となりうる可能性があったため本研究では
対象としなかった。現在、悲寛解患者のリクルートも行っており、今後の研究で非寛解
患者との比較を実施できればと考えている。 
 
Q：末梢の TNF-αが中枢神経系で生じている病態を示しているのか 
A：中枢神経系に生じている神経炎症が末梢血中の TNF-αが示していると考えるが、統合
失調症において脳脊髄液中の TNF-αと血漿中の TNF-αの相関を比較した論文は 1 本しか
存在しない（Gallego et.al 2024）。この論文では脳脊髄液中の TNF-αと血漿中の TNF-α
は相関しないと論じているが、血漿中の TNF-αが患者群と健常者で有意差を認めておら
ず、患者群に統合失調症だけではなく、統合失調感情障害や統合失調様障害といった統合
失調症の辺縁疾患も含まれている。そのため、この論文だけで中枢神経系と血漿中の TNF-
αの関連性について結論づけることはできないと考えている。 
 
Q：罹病期間についてはいつの時点での罹病期間を示しているのか。またこの期間という
のは長いのかどうか。 
A：本研究で示した罹病期間は、研究評価時点での罹病期間であり、寛解に至るまでの期
間を示したものではない。維持期の統合失調症において、標準的な罹病期間であると考
えている。 
 
Q：統合失調症の病期と TNF-αとの関連を評価したメタ解析（Miller et. al 2011）で
は、何との比較を行っているものなのか。 
A：指摘されたメタ解析では健常者との比較を行っている。 
 
Q：抗精神病薬と認知機能障害の関連はあるのか。 
A：高用量の抗精神病薬は認知機能障害を増悪させることが示されている。また、抗精神
病薬の減量を行うことで、認知機能障害の程度が軽減するとった研究結果も報告されて
いる。 
 
 
 以上、本論文は、内容の斬新さ、重要性、研究方法の正確性、表現の明瞭性及び質疑
応答の結果を踏まえ、本論文は学位論文に値し、学位申請者についても学位授与に値す
ると評価された。 
 


English

Lower plasma tumor necrosis factor-α is associated with symptomatic remission in patients with schizophrenia

安永, 美保

ヤスナガ, ミホ

頭部外傷後の神経血管ユニット障害に対するnogginの保護作用

福岡大学博士（医学）2025doctoral thesi

藤田, 崇史

フジタ, タカフミ

Controlled Nutritional Status Scores and Bleeding Events in Lower Extremity Arterial Disease: 3-Year Clinical Outcome Study

Onodera, Kazuhiro

小野寺, 一浩

犯罪防止義務について

Shiratani, Atsuhiko

白谷, 敦彦

文頭のyesterdayと文末のyesterdayの違い : 副詞句の前置についての一研究

Sasaki, Junichiro

佐々木, 純一郎

商人の町喜多方の歴史と北方藤樹学の普及

Matsuura, Kazuyoshi

松浦, 一悦

EUの排出量取引制度（ETS）についての一考察 : フェーズ１からフェーズ３までを中心に

Hyodo, Miwako

兵土, 美和子

大学生はプロジェクトをいかに学びの場にしていったのか（前編） : プロジェクト経験者が当時を振り返り，また今実社会で活かしていること

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