Showa University Academic Resource Repository / 昭和大学学術業績リポジトリ

昭和大学博士(薬学)2023年度thesi

柴田, 幸昂

 
 
論文要約 
 
論文題名 
A polymorphism in ABCA2 is associated with neutropenia induced by 
capecitabine in Japanese patients with colorectal cancer 
(ABCA2 の遺伝子多型は日本人大腸がん患者においてカペシタビンの好中
球減少症に関連する) 
 
掲載雑誌名 
Cancer Chemotherapy and Pharmacology.  
Vol.92 No.6 P.465-474 2023 年 掲載 
 
薬学研究科 薬学専攻(がんゲノム医療薬学分野) 博士課程 柴田 幸昂 
 
論文要約 
【背景・目的】 
カペシタビンは、5-フルオロウラシル(5-FU)のプロドラックである 1)。
肝臓で 5′-デオキシ-5-フルオロシチジン(5′-DFCR)に変換された後、
5′-デオキシ-5-フルオロウリジン(5′-DFUR)となり、最終的に腫瘍組織
にて活性代謝物である 5-FU へ変換される。カペシタビンは大腸がんを含
む様々ながん種の治療に用いられている。しかしながら、好中球減少症、
手足症候群、及び下痢などの副作用を惹起し、時として減量や治療の中止
に至る 2-4)。これまでに、5′-DFUR の血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)が
高い場合、グレード 3以上の好中球減少症、手足症候群、及び下痢などの
発現頻度が有意に高いことが示されている 5)。薬物の体内動態には肝臓や
小腸に発現する薬物代謝酵素や ABC トランスポーターが関与する。ABCト
ランスポーターは基質特異性が低く、核酸類似体を含む様々な薬物の輸送
に関与する。5′-DFUR は核酸類似体であるため、ABCトランスポーターの
基質となり、その遺伝子多型が 5′-DFUR の体内動態に影響を及ぼす可能
性がある。Saez-Bello ら 6)は、スペイン人において ABCA2 5562C>T の遺伝
子多型を有する場合、5-FUの AUC が低い患者数が多く、好中球数減少症を
発症した患者数が少ないことを報告した。また、ABCG5 1810C>G について、
好中球減少症との関連は認められなかったが、変異を有する場合に 5′-
DFURのクリアランスが高いことを報告した 6)。しかしながら、日本人にお
いてこれらの遺伝子多型とカペシタビンの体内動態及び毒性との関連は
検討されていない。Gonzalez-Haba ら 7)は、スペイン人において ABCB1 
 
 
1236C>T、2677G>A/T、及び 3435C>T のそれぞれの多型について、多型を持
たない野生型では変異型と比較して手足症候群の発現頻度が有意に高い
ことを報告した。しかしながら、これらの多型とカペシタビンの体内動態
の関連は解析されていない。 
本研究では日本人大腸がん患者において、ABCA2、ABCG5、及び ABCB1 の
遺伝子多型が、カペシタビンとその代謝物の体内動態及び毒性と関連する
のか否かを前向きに検討した。 
【方法】 
本前向き研究の開始に際しては、研究計画について予め倫理委員会の承
認を得た(承認番号 261 号)。切除不能進行・再発大腸がんに対し、カペシ
タビン/オキサリプラチン併用療法(CapeOX) ± ベバシズマブ療法を施行
した患者、または大腸がんの術後補助化学療法として CapeOX を施行した
患者を対象とした。薬物動態解析用の採血は初回投与の投与前と、投与の
0.5、1、2、3、5、6、及び 8時間後に行った。カペシタビン及びその代謝
物の血漿中濃度は高速液体クロマトグラフィーにて測定した。血漿中濃度
推移から算出した AUC は、カペシタビンの投与量で補正し解析に用いた
(AUC/dose)。ABCA2、ABCG5、及び ABCB1 の遺伝子多型はダイレクトシーケ
ンス法にて解析した。毒性は CTCAE ver. 5.0 により評価した。 
【結果】 
2017 年 9 月から 2020 年 2 月の間に 37 名の患者を登録した。全症例に
ついて、薬物動態に関連する臓器である肝及び腎に高度な障害は認められ
なかった。 
まず、ABCA2、ABCG5、及び ABCB1の遺伝子多型と、カペシタビン及びそ
の代謝物の関係について検討した。ABCA2 5562C>T を T/T に有する場合、
C/T または C/C に有する場合と比較して、カペシタビンの AUC/dose が有
意に低かった(P=0.0238)。一方、ABCA2 の多型と 5′-DFUR を含むカペシタ
ビンの代謝物の AUC/doseに関連は認められなかった。ABCG5及び ABCB1の
遺伝子多型は、いずれもカペシタビン及びその代謝物の AUC/dose と相関
しなかった。続いて、ABCA2、ABCG5、及び ABCB1 の多型と、カペシタビン
による毒性との関連を調べた。ABCA2 5562C>T を T/T に有する場合、C/T
または C/C に有する場合と比較して、グレード 2 以上の好中球減少症の発
現頻度が有意に低かった(P=0.00915)。一方、ABCG5 及び ABCB1 の多型と毒
性の発現頻度に有意な関連は認められなかった。  
 
 
 
 
 
【考察】 
本研究では、ABCA2 5562C>T を T/T に有する場合、C/T または C/Cに有
する場合と比較して、好中球減少症の発現頻度が有意に低かった。しかし
ながら本多型は、カペシタビンの毒性発現と関連することが報告 5)されて
いる 5′-DFUR の AUC には影響を及ぼさなかった。ABCA2 5562C>T をホモ
に有する場合、カペシタビンの AUC が有意に低かったことより、本多型は
ABCA2 の機能または発現に影響を及ぼしたと考えられる。ABCA2 は白血球
や骨髄細胞にも発現することが報告されている 8-9）。ABCA2 の本多型によ
り、白血球や骨髄細胞に発現する ABCA2 の機能や発現が変化し、好中球へ
のカペシタビンの暴露量が影響を受けた可能性が考えられる。結果として、
本多型と好中球数が有意に相関した可能性がある。 
 
【参考文献】 
1. Reigner B et al. Clinical pharmacokinetics of capecitabine. Clin 
Phamacokinet 40:85-104(2001) 
2. Twelves C et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage 
III colon cancer. N Engl J Med 352:2696-2704(2005) 
3. Leicher W et al. Tolerability of capecitabine monotherapy in 
metastatic colorectal cancer: a real-world study. Drugs R D 
17:117-124(2017) 
4. De Man M et al. Comparison of toxicity and effectiveness between 
fixed-dose and body surface area-based dose capecitabine. Ther 
Adv Med Oncol 11:1758835919838964(2019) 
5. Matsumoto N et al. Variants of carboxylesterase 1 have no impact 
on capecitabine pharmacokinetics and toxicity in capecitabine 
plus oxaliplatin treated-colorectal cancer patients. Cancer 
Chemotherapy Phamacol 85:1110-1128(2020) 
6. Saez-Bello M et al. Evaluation of ABC gene polymorphisms on the 
pharmacokinetics and pharmacodynamics of capecitabine in 
colorectal patients: Implications for dosing recommendations. 
Br J Clin Pharmacol 87:905-915(2021) 
7. Gonzalez-Haba E et al. ABCB1 gene polymorphisms are associated 
with adverse reactions in fluoropyrimidine-treated colorectal 
cancer patients. Phamacogenomics 11:1715-1723(2010) 
8. Vulevic B et al. Cloning and characterization of human adenosine 
5'-triphosphate-binding cassette, sub-family A, transporter 2 
 
 
(ABCA2). Cancer Res 61:3339-3347(2021) 
9. Steinbach D et al. ABCA3 as a possible cause of drug resistance 
in childhood acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 12:4357-
4363(2006) 
【倫理審査委員会】 
承認番号：261 
 
【動物実験委員会】 
承認番号：なし  
 
【利益相反(COI)】 
なし 
 


English

A polymorphism in ABCA2 is associated with neutropenia induced by capecitabine in Japanese patients with colorectal cancer

昭和大学博士(薬学)2023年度doctoral thesi

青木, 咲子

別紙１  
論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨 
報告番号 甲 第 3506 号  氏 名  青木 咲子  
論文審査担当者 
主査 野部  浩司 教授 
副査 原  俊太郎 教授 
副査 肥田  典子 教授 
 
論文題名： 
Paternal methamphetamine exposure differentially affects first and second 
generations in mice 
（父親のメタンフェタミン暴露はマウスの第一世代と第二世代に異なる影響をあたえ
る） 
 
掲載雑誌名： 
The Journal of Toxicological Science, Vol. 49, 2024 年掲載予定 
 
日本の薬物犯罪の約 6 割が覚醒剤による犯罪であるとされ、近年、その若年齢化も危惧
されている。メタンフェタミンに代表される薬物の乱用は、当事者だけでなく次世代、あ
るいはその先の世代まで影響をあたえる可能性が指摘されている。 
 これらの点を背景として、本研究では、雄マウスにメタンフェタミンを暴露し、交配に
より得られた F1 世代（子）、さらに F2 世代（孫）を用いて、成長評価や運動評価などを
行い、子孫世代に与える影響を検討した。 
検討により、F1 世代では成長と記憶に障害が生じることが明らかとなった。さらに興味
深いことに、F2 世代では、メタンフェタミンに対する感受性の低下や不安関連障害といっ
た異なる影響が生じることが明らかとなった。 
この知見は、父親のメタンフェタミン乱用がその後の 2 つの世代まで影響し、その影響
も世代間で異なる可能性があることを示しており、薬物乱用の防止だけでなく、子孫世代
に対する対応が必要である事を初めて見いだした。 
以上の事から本論文は、本学大学院学位論文（博士）審査基準を満たしており、学位論
文に値すると判断した。 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
（主査が記載、500 字以内）  


Paternal methamphetamine exposure differentially affects first and second generations in mice

昭和大学博士(歯学)2023年度doctoral thesi

渡部, 裕之

Effect of treatment with implant-supported fixed partial dentures on oral health-related quality of life in patients with unilateral shortened dental arch

昭和大学博士(歯学)2023年度thesi

濵田, 富次朗

論文の内容の要旨 
 
論文題名 
A study of left-right differences in mandibular canal length 
and volume in hemifacial microsomia 
（Hemifacial microsomia における下顎管長と下顎骨体積の左右差に
ついての検討） 
 
掲載雑誌名（巻・号・頁・掲載年） 
Journal of the Japan Society of Cranio-Maxillo-Facial Surgery 
Vol.40 No.1 2024 （掲載予定） 
 
歯学研究科 歯学専攻(歯科矯正学分野) 博士課程 氏名 濵田 富次朗     
 
内容要旨 
【背景・目的】Hemifacial microsomia(HFM)は、第一第二鰓弓由来組織の
形成異常に起因した先天性疾患であり、下顎管の形態異常を呈することが
ある。発生学的に下歯槽神経は下顎骨の骨形成に密接に関連していると考
えられている。下顎管は胎生期において下歯槽神経血管構造のガイドとし
て下顎骨の発達に寄与する、また出生後の下顎管の位置や湾曲は下顎骨の
成長軌跡を反映している可能性があると報告されている。HFMにおいても
下顎管と下顎骨には密接な関連があると推察される。そこで本研究では
HFM患者における下顎管長と下顎骨体積の関連性を検討した。 
【方法】対象は CBCT 撮影を行った HFM 患者 23 名とした。また対象は
Pruzansky分類に従い 3群に分類した。各患者の下顎管長・下顎骨体部体
積・下顎枝部体積比率(患側/健側×100%)を算出した後に、同一 Grade 内
における下顎管長比率と下顎骨体部体積比率、下顎管長比率と下顎枝部体
積比率の相関性の検討を行った。 
【結果】Pruzansky grade II 患者における下顎管長比率と下顎骨体部体
積比率のみ有意な正の相関を認めた。 
【考察】Pruzansky grade II 患者において胎生期における下顎管の異常
に伴う下顎骨体部形成不全が生じている可能性、または出生後における下
顎骨体部形成不全の軌跡を下顎管が反映している可能性が示唆された。 


A study of left-right differences in mandibular canal length and volume in hemifacial microsomia

林, 美佑

Exploring prosthetic screw rupture in titanium and zirconia superstructures under various conditions

昭和大学博士(医学)2023年度thesi

岩見, 有里子

論文の内容の要旨 
 
論文題名 
成人期注意欠如多動性障害(Attention deficit-hyperactivity disorder: 
ADHD)における Sluggish Cognitive Tempo の検討 
 
掲載雑誌名 
精神医学 第 64巻 第 7号 1039-1049 項 2022年掲載 
 
医学研究科医学専攻(精神医学分野) 博士課程 岩見 有里子 
 
内容要旨 
【背景・目的】注意欠如多動性障害(ADHD)は主要な神経発達障害である。
ADHD の約半数に併存し、より深刻な機能低下を起こす症状の一群として
Sluggish Cognitive Tempo(SCT)がある。本研究では ADHD 成人における
SCT と、ADHD 症状、自閉症スペクトラム障害(ASD)症状、及び知的プロフ
ィールとの関連を調査した。 
【方法】DSM-5の診断基準に基づき ADHDと診断された成人38名を対象に、
成人版 Sluggish Cognitive Tempo(SCT)尺度，コナーズ成人 ADHD 評価ス
ケール（CAARS）、日本語版自閉症スペクトラム指数（AQ）、成人用 Wechsler
知能検査第 3版(WAIS-Ⅲ)、自閉症診断観察検査第 2版(ADOS-2)を施行し、
SCT尺度とその他の尺度の相関を求めた。 
【結果】SCT 尺度は CAARS の不注意/記憶の問題、DSM-IV 不注意型症状、
DSM-IV総合ADHD症状と有意な正の相関を示した。しかしSCTは、AQ、ADOS-2、
WAIS-Ⅲとは下位項目を含むすべての指標で相関は示さなかった。 
【考察】SCT と ADHD の不注意症状が有意な正の相関を示すことは先行研
究とも矛盾ない結果となった。本研究では SCT と ADHD の多動・衝動性症
状との関連は認めず、SCTの症状別に多動・衝動性との関連をさらに検討
する必要性が考えられた。 
ASD症状と SCT には有意な関連は認めず，ASD 診断のつかない ADHD 成人で
は ASD症状と SCT は関連しない可能性が示され，ASD 症状の異種性が背景
にあると考えられた。 
SCT と WAIS-Ⅲの各知的指標との関連は認めず、知的機能の比較的高い
ADHD の成人では、知的指標と SCT は関連せず、ADHD の不注意症状の治療
を行っていくことが SCTの改善にもつながる可能性があると考えられた。 
 


Japanese

成人期注意欠如多動性障害(Attention deficit-hyperactivity disorder: ADHD)におけるSluggish Cognitive Tempoの検討

昭和大学博士(医学)2023年度doctoral thesi

坂本, 健

Mathematical model estimation of dengue fever transmission risk from Southeast and South Asia into Japan between 2016 and 2018

昭和大学博士(医学)2024年度doctoral thesi

新村, 一樹

Persistence in patients with acute schizophrenia treated with brexpiprazole in Japanese clinical practice: a retrospective 24-week followup study

昭和大学博士(薬学)2024年度doctoral thesi

村岡, 健太

別紙１  
論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨 
報告番号 甲 第 3540 号  氏 名  村 岡  健 太 
論文審査担当者 
主査 川添 和義 教授  
副査 千葉 正博 教授  
副査 杉山 恵理花 准教授  
 
論文題名： 
Risk factors for postoperative nausea and vomiting after video-assisted thoracic 
surgery esophagectomy: A prospective cohort study．（胸腔鏡下食道切除術後の悪心嘔吐の
リスク因子：前向きコホート研究） 
 
掲載雑誌名： 
Phamazie Vol.79 No.1 17-23 2024 年 2 月掲載 
DOI：10.1691/ph.2024.3650 
 
本研究は胸腔鏡下食道切除術における術後合併症である悪心嘔吐(postoperative nausea and 
vomiting; PONV)の発症因子について調査した前向きコホート研究である。 
対象は昭和大学病院に入院し、胸腔鏡下食道切除術を実施した 153 名で、術後 24 時間以内の
PONV 発症を主要評価項目とした。多変量解析の結果、レミフェンタニル投与量が 89.0 ng/kg/min
以下、血清アルブミン値が 3.5 g/dL 以下、eGFR が 60 mL/min/1.73m2以下が PONV 発症に独立
して寄与する有意なリスク因子であることが判明した。また、このリスク因子と PONV 発症率には有意な
関連性のあることも確認した。多くの場合、Apfel スコアを PONV 発症の指標として利用しているが、胸
腔鏡下食道切除術では Apfel スコアの構成因子とは異なるリスク因子が影響していることを初めて明ら
かにした。 
本論文は薬局薬剤師の情報共有意識に関する重要な問題を指摘しており、社会薬学分野の観点
から重要かつ新規な知見を与えたものである。本論文は本学大学院学位論文（博士）審査基準を満た
しており、学位論文に値すると判断した。 
（主査が記載、500 字以内）  


Risk factors for postoperative nausea and vomiting after video-assisted thoracic surgery esophagectomy: a prospective cohort study

熊木, 良太

 
 
論文の内容の要旨 
 
論文題名 
Recognition of community pharmacists’ behavior related to 
information sharing: A cross-sectional study 
（情報共有に関する薬局薬剤師の行動の認識：横断研究） 
 
掲載雑誌名 
Pharmacy Vol.12 No.2 63 2024 年 4 月 掲載 
 
     薬学研究科 (社会薬学分野)  熊木 良太 
 
内容要旨 
【背景・目的】近年、薬局薬剤師業務は対面業務にシフトし、一元的かつ
継続的な服薬管理・モニタリングの必要性が高まっている。本研究では、
情報共有に関する薬剤師の行動に対する薬剤師自身と患者間の認識のギ
ャップと患者の認識、薬剤師に対する信頼感および情報開示積極性の関係
性を明らかにすることした。 
【方法】薬局来局患者(21～85歳)(2020 年 12月にオンライン調査)と薬局
経験 1 年以上の薬局薬剤師(2021 年 9 月～11 月に調査)それぞれ 600 名を
対象とした。両群共通の調査項目は情報共有に関する薬剤師の行動 9 項目
(7段階)とし、患者のみの調査項目は薬局薬剤師に対する信頼感 7項目(6
段階)と情報開示積極性 5項目(7段階)とした。 
【結果】薬局来局患者 600名、薬局薬剤師 591名から回答を得た。情報共
有に関する薬剤師の行動 9項目全てにおいて、患者の認識は中央値 4-5点
と、薬剤師の 5-7 点よりも有意に低く、明確な差(効果量 r > 0.39)が認
められた。パス解析の結果、情報共有に関する薬剤師の行動の患者認識は
薬局薬剤師に対する信頼感と情報開示積極性(パス係数 0.66, 0.45)に、
薬局薬剤師に対する信頼感は情報開示積極性(0.34)に正の直接的影響を
与えた(R2=0.514)。 
【考察】薬剤師-患者間の認識のギャップを埋め、効果的な患者-薬剤師関
係を育むためには、薬剤師は自身が意識している以上に行動することや患
者に対する行動の目的を明確にする必要がある。 
 


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