Gif University: Repository / 岐阜薬大学術リポジトリ

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岐阜薬科大学博士（薬学）2020年度doctoral thesi

安藤, 栞

33572

アンドウ, シオリ

博 士 論 文 要 旨 
 
脊髄性筋萎縮症における 
SMNタンパク質の役割に関する研究 
 
安藤 栞 
 
 
脊髄性筋萎縮症 (spinal muscular atrophy: SMA) は、運動ニューロンの変性及び骨
格筋萎縮を主徴とする常染色体劣性遺伝疾患である。SMAの原因は survival motor 
neuron (SMN) 1遺伝子の変異または欠失による SMNタンパク質発現量の減少であ
る。SMNタンパク質は全身に発現し、RNAスプライシングや miRNA産生等に関与
することが知られている。しかし SMNタンパク質の機能は不明な点が多く、SMA
病態を決定づける SMN タンパク質の機能とその分子基盤については十分に解明され
ていない。脊髄及び骨格筋に存在する SMN タンパク質の減少が、SMAの病態形成
に大きな影響を及ぼすことが示唆されており、これらの部位における SMNタンパク
質の未知の機能を解明することは、医学的意義が大きいと考えられる。そこで、本
研究では SMAの主病変部位である脊髄及び骨格筋における SMNタンパク質の新規
機能を明らかにすることを目的とした。 
 
1. 運動ニューロンのライソゾーム機能における SMNタンパク質の役割 
マウス運動ニューロン様細胞における SMNのノックダウンにより、transcription 
factor EB (TFEB) の発現が減少し、ライソゾーム活性が低下した。同時に、
mammalian/mechanistic Target Of Rapamycin (mTOR) シグナル関連因子の発現量が減
少した。全身性の SMN タンパク質の発現低下を特徴とする SMAモデルマウスであ
る SMNΔ7マウスの脊髄組織においても、野生型と比較し TFEB の発現減少及び
mTOR シグナル関連因子の発現減少が認められた。これらの結果から、運動ニュー
ロンにおける SMNタンパク質の欠乏が、TFEB の発現制御を介したライソゾームの
機能異常及びオートファジーの低下を引き起こすことが示唆された。 
 
2. ミクログリアにおける SMNタンパク質の役割 
SMNタンパク質増加作用を有する antisense oligonucleotide (ASO) の投与により、
病態早期の SMNΔ7マウス脊髄ミクログリア数の増加が抑制され、さらにミクログ
リアの酸化ストレスマーカーの発現量が減少した。SMNをノックダウンしたマウス
マクロファージ細胞において、活性酸素種産生量が増大し、炎症性メディエーター
の産生量が増大した。これらの結果から、ミクログリアにおける SMN タンパク質が
細胞内の酸化ストレスを調節し、炎症性メディエーターの放出を制御することが示
唆された。 
 
3. 骨格筋分化における SMNタンパク質の役割 
骨格筋萎縮が進行した病態後期の SMNΔ7 マウスの腓腹筋において、野生型と比
較し細胞増殖マーカー及び筋芽細胞マーカー陽性細胞数が減少した。SMNをノック
ダウンしたマウス筋芽細胞を分化条件下にて培養した結果、成熟度を示す多核化の
程度が減少し、さらに多核化や筋分化を促進する caspase-3及び Akt の活性低下が認
められた。これらの結果から、筋芽細胞における SMNタンパク質は caspase-3及び
Akt の活性調整を介して、分化能を制御することが示唆された。 
 
以上、本研究では SMAの主病変部位である脊髄および骨格筋における SMNタン
パク質の新規の役割を解明した。これらの機能が総合的に破綻することにより、
SMA病態が形成されると考えられる。 
 
【略語】 
ASO: antisense oligonucleotide 
mTOR: mammalian/mechanistic Target Of Rapamycin 
SMA: spinal muscular atrophy   
SMN: survival motor neuron 
TFEB: transcription factor EB 
 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 安藤 栞 （ 愛知県 ） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 甲 第１８６号 
学位授与年月日 令和３年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 脊髄性筋萎縮症における SMNタンパク質の役割に関する研究 
論文審査委員 
（主査） 足立 哲夫 
（副査） 井口 和弘 
（副査） 腰塚 哲朗 
 
脊髄性筋萎縮症（SMA）は、運動ニューロンの変性及び骨格筋萎縮を主徴とする常
染色体劣性遺伝疾患であり、その原因は survival motor neuron(SMN)1 遺伝子の変異
または欠失による SMN タンパク質発現量の低下である。本研究は SMA の主病変部
位である脊髄及び骨格筋における SMN タンパク質の機能とその異常による病態発症
機構を明らかにすることを目的とした。 
 マウス運動ニューロン様細胞において SMN ノックダウンにより、転写因子 TFEB
の発現が低下し、それによりライソゾームの機能異常、オートファジーの低下が引き
起こされることが明らかとなった。次に、ミクログリアにおいては、SMN タンパク
質は酸化ストレス亢進、炎症性メディエーター放出のいずれの抑制にも関与している
ことが判明した。さらに、骨格筋での SMN タンパク質の機能についても検討した結
果、SMN をノックダウンしたマウス筋芽細胞において、分化条件下で培養しても多
核化が抑制され、筋分化を促進する caspase-3 及び Akt の活性低下が認められた。 
 以上、本研究は脊髄及び骨格筋における SMN タンパク質の新規の役割を病態発症
と関連付けて明らかにすることで SMA の病態解明と新規治療薬の開発に向け重要な
情報を提供するものであり、博士（薬学）論文として価値あるものと認める。 
 


脊髄性筋萎縮症におけるSMN タンパク質の役割に関する研究

江﨑 , 宏樹

33583

エサキ, ヒロキ

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