Gif University: Repository / 岐阜薬大学術リポジトリ

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岐阜薬科大学博士（薬科学）2020年度doctoral thesi

西中, 杏里

33574

ニシナカ, アンリ

博 士 論 文 要 旨 
 
網膜静脈閉塞症の病態解明並びに 
新規治療薬の探索に関する薬理学的研究 
 
 西中 杏里 
 
 
網膜静脈閉塞症は高血圧や動脈硬化が原因で網膜の静脈が閉塞すると考えられて
おり、超高齢社会を迎えている本邦において患者数の更なる増加が予想される。網
膜静脈閉塞症に起因する黄斑浮腫に対して、血管内皮増殖因子 (VEGF) を標的とし
た抗 VEGF 薬が第一選択として使用されている。一方、抗 VEGF 療法に奏功しない
患者 (ノンレスポンダー) や網膜浮腫の再発を繰り返す患者が一定数存在し、VEGF
以外の新規治療薬の開発が求められている。そこで本研究では、in vivo マウス網膜
静脈閉塞症モデル及び in vitro 内皮細胞血管透過性モデルを用いて病態機序解明や新
規治療薬の探索を目的に研究を行った。まず、抗 VEGF 薬の効果的な治療法を提案
するために、VEGF に関連した病態解明並びに最適な抗 VEGF 薬の投与タイミング
を検討した。続いて、ドラッグリポジショニングを目指し、既に臨床応用されてい
る網脈絡膜循環改善薬のカリジノゲナーゼの作用を検討した。さらに、新規治療標
的として脂肪細胞から分泌されるアディポサイトカインの一つであるアディポネク
チンに着目し、眼血管疾患におけるアディポネクチンの作用を検討した。 
 
1. 網膜静脈閉塞症における血管内皮増殖因子 (VEGF) の役割 
マウス網膜静脈閉塞症モデルで認められる網膜浮腫及び無灌流領域と VEGF の分
布の関係性を検証し、さらに網膜組織における VEGF の発現変化についても検討し
た。網膜静脈閉塞症の網膜において、VEGF は網膜浮腫形成部位及び無灌流領域の
周辺部位で強く発現した。また、VEGF の発現量は血管閉塞 1日後に増加し、血管
閉塞 7日後には正常網膜と同程度まで減少した。血管閉塞直後に抗 VEGF 抗体を投
与すると、網膜内の浮腫を抑制し、かつ VEGF や炎症関連因子の発現増加を抑制し
た。一方、閉塞 7日後に抗 VEGF 抗体を投与すると、網膜を更に菲薄化させ、VEGF
の発現量を正常以下に減少させた。網膜静脈閉塞症において VEGF が過剰な場合、
抗 VEGF 療法は有効であるが、一方、眼内の VEGF を必要以上に阻害することは網
膜循環障害を引き起こす可能性が推察される。 
 
2. 網膜静脈閉塞症病態に対するカリジノゲナーゼの作用 
マウス網膜静脈閉塞症モデルにおいて、カリジノゲナーゼの末梢 (尾静脈内) 投与
は網膜浮腫及び眼内血流量の低下を抑制した。さらに血管閉塞直後あるいは 7日後
にカリジノゲナーゼを投与すると、網膜内の無灌流領域の形成を抑制した。カリジ
ノゲナーゼの末梢投与は、網膜内における AKT 及び eNOS のリン酸化タンパク質の
発現を増強した。以上より、カリジノゲナーゼの末梢投与による網膜内の浮腫抑制
作用及び血流低下改善作用は、AKT/eNOS 経路の発現上昇を介していることが示唆
された。 
 
3. 網膜静脈閉塞症に対するアディポネクチンの作用 
網膜静脈閉塞症の網膜で生じる浮腫に及ぼすアディポネクチンの影響を検討し
た。マウス網膜静脈閉塞症モデルの網膜において、アディポネクチンの発現が増加
した。血管閉塞直後あるいは 7日後に抗アディポネクチン抗体を硝子体内投与する
と、血管透過性亢進因子やペリサイト関連因子の発現を正常化させ、網膜浮腫や無
灌流領域の拡大を抑制した。さらに、網膜内に血管新生を生じるマウス酸素誘発網
膜症モデルの網膜でアディポネクチンの発現が増加し、アディポネクチン中和抗体
によるアディポネクチンの阻害は異常血管新生を著明に抑制した。以上より、アデ
ィポネクチンは網膜内で浮腫や血管新生に関与する因子であることを明らかにし
た。 
 
本研究では、第一選択薬である抗 VEGF 抗体の有効性は網膜内の VEGF の発現状
況によって影響を受けること、VEGF165切断作用を有するカリジノゲナーゼは、網膜
静脈閉塞症に対する有望な新規薬剤になり得ることが示唆された。さらに、眼内の
浮腫及び血管新生の治療標的としてアディポネクチンを新たに見出した。 
 
【略語】 
AKT : protein kinase B 
eNOS : endothelial nitric oxide synthase 
VEGF : vascular endothelial growth factor 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 西中 杏里 （ 和歌山県 ） 
学位の種類 博士（薬科学） 
学位記番号 甲 第２７号 
学位授与年月日 令和３年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 
網膜静脈閉塞症の病態解明並びに新規治療薬の探索に関する薬理
学的研究 
論文審査委員 
（主査） 五十里 彰 
（副査） 永澤 秀子 
（副査） 福光 秀文 
 
本研究は、マウス網膜静脈閉塞症モデルを用いて病態機序解明や新規治療薬の探索
を目的に研究を行ったものである。まず、網膜静脈閉塞症に対する第一選択薬である
抗 vascular endothelial growth factor (VEGF) 薬の効果的な治療法を提案するために、最
適な抗 VEGF薬の投与タイミングを検討した。血管閉塞直後に抗 VEGF抗体を投与す
ると、網膜内の浮腫を抑制し、かつ VEGFや炎症関連因子の発現増加を抑制すること
を見出した。一方、閉塞 7日後に抗 VEGF抗体を投与すると、網膜がさらに菲薄化し、
VEGF の発現量が正常以下に減少することを示した。また、既に臨床応用されている
網脈絡膜循環改善薬であり、VEGF165 切断作用を有するカリジノゲナーゼの作用を検
討し、網膜静脈閉塞症の網膜浮腫及び血流低下がカリジノゲナーゼの投与によって抑
制されることを示した。さらに、VEGF 以外の新規治療標的としてアディポネクチン
に着目し、アディポネクチンが網膜内で浮腫や血管新生に関与する因子であることを
明らかにした。以上より、抗 VEGF薬の有効性は網膜内の VEGFの発現状況により影
響を受けること、カリジノゲナーゼが網膜静脈閉塞症に対する有望な新規薬剤になり
得ること、アディポネクチンが眼内の浮腫及び血管新生に対する新規治療標的である
ことを見出したことから、博士 (薬科学) の論文として価値あるものと認める。 


網膜静脈閉塞症の病態解明並びに新規治療薬の探索に関する薬理学的研究

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