Gif University: Repository / 岐阜薬大学術リポジトリ

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Excess adiponectin in eyes with progressive ocular vascular diseases.

岐阜薬科大学博士（薬学）2021年度doctoral thesi

西岡, 亮太

33593

ニシオカ, リョウタ

 
 
博 士 論 文 要 旨 
 
 
新規HPLCキラル固定相の開発とそのエナンチオ分離特性 
の評価に関する研究 
 
西岡 亮太 
 
医薬品の開発において鏡像異性体比の正確な測定は重要な課題であり、キラル固
定相を用いる HPLC 法が感度や精度に優れた分析法と位置付けられている。これ
まで多くのキラル固定相が実用化されてきたが、高度化とともに効率性が要求され
る産業界の研究開発ニーズに必ずしも応えられている訳ではない。例えば既存のキ
ラル固定相では、直接分離が困難なキラル化合物が存在する事、キラル固定相は分
析対象試料の構造に対する特異性が高く固定相の選択や分離メソッド開発に労力
を要する事、等の問題点が残されている。このような背景から、私は新規キラル固
定相の開発とエナンチオ分離特性を明らかにするための研究に長年従事し、以下の
学術的・実用的成果を得た。 
 
1.  化学（共有）結合形キラル固定相におけるスペーサーの効果を考察し、パーク
ル形キラル固定相（CSP-1・CSP-2）とシクロデキストリン形キラル固定相（CSP-
4）において、キラルセレクターが同じであっても、スペーサー部分の化学構造の
相違がエナンチオ分離特性に影響する事を示した。 
2.  キラル擬 18-クラウン-6-エーテル誘導体を、アミド結合を介してシリカゲルに
共有結合させた新規キラル固定相（CSP-3）を設計した。共有結合とした事で移
動相組成の制約がなくなり、疎水性の大きなアミン類にも分離対象が広がり順相
系移動相も使用可能となった。 
3.  スペーサーに糖鎖を使用した新規シクロデキストリン形キラル固定相（CSP-4）
を設計し、従来のアルキル鎖スペーサーと比較して、ピーク形状や分離能が向上
する事を確認した。シクロデキストリン水酸基の化学修飾によりエナンチオ分離
特性が大きく異なる事を示し、その要因を考察した。水酸基をアセチル化したキ
ラル固定相（CSP-5）は多くのキラルアミンに対して優れたエナンチオ分離能を
示した。 
4.  キラル第一級アミンの分離において、クラウンエーテル形キラル固定相（CSP-
3）とアセチル化シクロデキストリン形キラル固定相（CSP-5）が、ゲスト化合物
の置換基の違いに対して相補的なエナンチオ分離能を有する事を見出し、その要
因をホストゲスト相互作用に基づいて説明した。 
5.  らせん状ポリフェニルアセチレン誘導体を新規キラル固定相（CSP-6）に導入
し、芳香族キラルアルコールに対して汎用的に優れたエナンチオ分離能を発揮す
る事を明らかにした。また、表面多孔性シリカ担体が適用できる事も示した。 
6.  本研究で開発した新規キラル固定相が、多くのキラル医薬品の分離に適用でき
る事を示した。特にキラルアミンやアミノアルコールの多くが CSP-3 あるいは
CSP-5を用いて逆相系移動相で分離できる事を示した。 
7.  様々なキラル固定相のエナンチオ分離特性の考察を基に、分離対象化合物の官
能基依存的キラル固定相選択法を提示した。 
 
開発したキラル固定相の多くは製品化に成功し市場供給されている。現在日本薬
局方における光学純度試験法の多くは旋光度法であるが、精度に優れた HPLC キ
ラル固定相法が分析法に採用される事が望まれる。医薬品の研究開発や品質管理分
析における本研究成果の益々の活用が期待される。 
 
 
 
 
  
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 西岡 亮太 （大阪府） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 乙 第４０１号 
学位授与年月日 令和３年９月２７日 
学位授与の条件 学位規則第４条第２項該当者 
学位論文の題名 
新規HPLCキラル固定相の開発とそのエナンチオ分離特性の評価
に関する研究 
論文審査委員 
（主査） 江坂 幸宏 
（副査） 阿部 尚仁 
（副査） 土井 直樹 
 
医薬品の開発・評価・管理において鏡像異性体の正確な分別定量技術は不可欠であ
る。西岡氏は、高い選択性と実用性を兼ね備えた HPLCキラル固定相の開発を行った。 
パークル形、擬 18-クラウン-6-エーテル（18-crown-6）形、シクロデキストリン（CD）
形、アセチル化シクロデキストリン形、らせん状ポリアセチレン形と多岐にわたるキ
ラル認識構造を持つ固定相の開発に成功している。これらは、医薬品の重要な部分構
造である芳香環を持ったアミン、アミノアルコール、アルコールのキラル分離におい
て、優良かつ相補的な選択性を示した。また選択能発現におけるスペーサーの効果を
調査し、特に CD形に糖鎖構造スペーサーを導入して、フラボン類に対する顕著なキ
ラル選択能を獲得した。一方アミン類の分離では、18-crown-6形と CD形の相互作用
様式の差に着眼し、キラル選択性発現に関する重要な考察をした。また、キラル認識
部位と担体を共有結合で連結して耐久性を高め、移動相組成の選択に自由度を与えた。 
以上本研究は、医薬品製造等で重要な役割を果たすキラル固定相開発に関する研究成
果をまとめたものであり、理論的考察によってキラル固定相開発の戦略指標を与えて
いる。本研究で開発した固定相の多くが市販されており、薬学を始め広範な分野での
貢献が期待される。よって、博士（薬学）論文として十分に価値あるものと認める。 


新規HPLCキラル固定相の開発とそのエナンチオ分離特性の評価に関する研究

尿細管におけるCa2+, Mg2+の動態 : TRPチャネル

岐阜薬科大学博士（薬学）2020年度doctoral thesi

筑本 , 貴郎

33578

チクモト, タカオ

 
博 士 論 文 要 旨 
 
合成カンナビノイドの異性体識別に関する研究 
 
筑本 貴郎 
 
平成23年頃から、危険ドラッグが原因と疑われる健康被害や交通事故等が、
急増して大きな社会問題となった。岐阜県保健環境研究所では、岐阜県におけ
る危険ドラッグ対策の一環として、流通する危険ドラッグ製品を検査し、成分
の同定を行ってきた。危険ドラッグの成分分析では、GC-MS、LC-MSおよびLC-PDA
による分析結果を総合的に解析し、同定を行っているが、規制薬物には多くの
異性体が存在した。危険ドラッグに含まれる合成カンナビノイドは、構造が多
様であり、その異性体は規制対象外であることが多く、異性体間でスペクトル
が類似するため、誤同定の防止が課題となっていた。この課題に対応するため、
合成カンナビノイドの異性体識別について検討した。以下、得られた知見を要
約する。 
 
１ 岐阜県における危険ドラッグ製品の成分検査 
平成 24 年から平成 27 年に流通していた 56 製品のうち 43 製品から、20 種
類、のべ 135 物質の薬物を検出した。製品流通時に規制薬物が検出されたのは、
α-PVP が検出された 1 製品と 5F-PB-22 が検出された 2 製品であった。 
 
２ 5F-PB-22およびその異性体識別 
平成 27 年にインターネットで購入した製品から麻薬成分 5F-PB-22 を検出し
た。同化合物には多くの異性体が存在し、それらはインドール環 3 位カルボキ
シ基にエステル結合したキノリノールの位置異性体および同イソキノリノール
の位置異性体であり、いずれも規制対象外であった。従来の同定法では、これ
ら異性体間の識別を行っておらず、誤同定の可能性を否定することはできなか
った。そこで市販されていた 10 種類の異性体を用いて、GC-MS/MS、LC-MS/MS を
含めた種々の分析機器による異性体識別を行った。 
GC-MSおよび GC-MS/MSから得られた結果からはマススペクトルの明確な差を
見出せず、異性体を識別することは困難であった。インドール環の 3 位にカル
ボキシエステル基を持つ合成カンナビノイドは MS および MS/MS において、キ
ノリニル基およびイソキノリニル基を部分構造とするプロダクトイオンを生じ
ない。このことが同様の構造を持つ異性体の識別を困難にしていると考えられ
る。LC-PDA 測定から得られた紫外可視吸収スペクトルおよび LC-MS 測定から得
られたマススペクトルは、異性体間で明確な差がなかった。一方、GC および LC
のカラム分離の結果を組み合わせることで、5F-PB-22 はすべての異性体と識
別可能となった。さらに LC-MS/MS 測定によりプロトン付加分子をプリカーサー
イオンとして種々のコリジョンエネルギーにてプロダクトイオンスペクトルを
取得したところ、プロダクトイオンの相対強度に違いが認められ、5F-PB-22 と
その異性体を識別することができた。 
 
３ FUB-JWH-018およびその異性体識別 
インドール環の 1位に 4-フルオロベンジル基を有するナフトイルインドール
型の合成カンナビノイドである FUB-JWH-018 を対象として、フッ素原子の位置
異性体 5 種を合成し、それらの異性体識別を検討した。 
その結果、1-ナフチル基を持つ異性体および 2-ナフチル基を持つ異性体は
GC-MS において類似の挙動を示し、識別は困難であったが、GC-MS/MS を用いた
プロダクトイオンスペクトルの差異を指標とした識別が有効であることが示さ
れた。また、LC ではペンタフルオロフェニルプロピル基結合型カラムを用いて、
6つの異性体の分離に成功し、LC-MS/MS および LC-IT-TOF-MSを用いることで、
フルオロベンジル基を持つ異性体識別を行うことができた。実際に FUB-JWH-
018 を含有する危険ドラッグ製品について、分析結果を検証したところ、当該
製品に異性体は含まれていないことが確認された。 
 
以上、実際に植物片形態製品から検出された合成カンナビノイドおよびそれ
らの異性体に焦点を当てて、質量分析による識別およびカラムによる分離法の
開発を行い、製品への適用を達成した。 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 筑本 貴郎 （ 岐阜県 ） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 乙 第３９９号 
学位授与年月日 令和３年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第２項該当者 
学位論文の題名 合成カンナビノイドの異性体識別に関する研究 
論文審査委員 
（主査） 江坂 幸宏 
（副査） 永澤 秀子 
（副査） 中村 光浩 
 
危険ドラッグの規制を適正に行うには、正確な構造推定に基づく違法性の判断が必要
であり、判別の難しい異性体をも識別しうる検査法の開発が求められている。筑本氏
は、疑義のある製品中に含有が確認される合成カンナビノイド（SCs）を分析対象と
し、GC 及び LC分離と MS/MS 検出を駆使した SCs異性体の網羅的な同定法を検討
した。注目すべき点は、MS/MS 分析による異性体同定における親イオン構造の重要
性を示したことである。すなわち、親イオンの異性体構造を最適なイオン化法（EI
か ESI）で検出することが重要であることを、開裂機構、構造の詳細な考察により明
らかにした。また、娘イオン間の強度比から、置換基の位置異性体を網羅的同定でき
ることを 5F-PB-22と 10種の異性体等の SCs群で示した。さらに、前段の GC、LC
分離を駆使して、SCs位置異性体の同定を達成した。特に、フルオロ基を置換基とす
る SCs群（FUB-JWH-18と置換位置異性体 5種）分析においては PFP基結合カラム
による完全分離を達成し、後続MS/MSによる異性体の同定を可能にした。 
以上、本研究は、社会的課題である危険ドラッグの合法的な排除に必要な、高度か
つ実用的な分析手法の普及に資するものであり、本課題の解決に有用な知見を与える
ものである。よって、博士（薬学）論文として価値あるものと認める。 


合成カンナビノイドの異性体識別に関する研究

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