Gif University: Repository / 岐阜薬大学術リポジトリ

Reactivity of trans-Resveratrol toward Electrogenerated Superoxide in N,N-Dimethylformamide

Rapeseed (canola) oil aggravates metabolic syndrome-like conditions in male but not in female stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHRSP)

Apoptotic mechanism in human brain microvascular endothelial cells triggered by 4′-iodo-α-pyrrolidinononanophenone: Contribution of decrease in antioxidant properties

Intracellular ferritin heavy chain plays the key role in artesunate-induced ferroptosis in ovarian serous carcinoma cells

岐阜薬科大学博士（薬学）2021年度doctoral thesi

若山 , 史佳

35569

ワカヤマ, フミカ

  
 
 
 
 
 
博 士 論 文 要 旨 
 
固体触媒を利用する新しい官能基変換法の開発 
 
 〓山 史佳 
 
 
 環境保護や省エネルギーに代表される地球規模の課題解決を目指して、「持続可
能な開発のための2030アジェンダ」が国連サミットで採択された。そこに掲げられ
た2030年までの「持続可能な取り組みのゴール(SDGs)」を達成するには、有機合成
の分野でも環境に配慮した開発・発展を目指していく必要がある。固体触媒は、反
応後の除去が容易で回収・再利用が可能であることから、環境に優しい低コスト反
応の開発に直結する。著者は、揮発性を示し有毒な四酸化オスミウムをキレート樹
脂(DIAION CR11)に固定化した、不揮発性の固体触媒(Os/CR11)を開発し、アルケン
のジオール化反応に適用した。また、スルホ基をイオン交換基とするポリスチレン
系モノリス樹脂(monolith-SO3H、CM)を担体とした新規パラジウム触媒(Pd/CM)を開
発するとともに、Pd/CMに加えて担体分子内に第四級アンモニウムをもつモノリス
樹脂担持型パラジウム触媒(Pd/AM)の官能基選択的接触水素化反応と、クロスカッ
プリング反応に対する適用性を明らかにした。さらに、Pd/CMの担体である
monolith-SO3Hは、固体酸触媒としてカルボン酸のエステル化反応とチオエステル化
反応を効率よく触媒することを見いだし、空隙の大きいモノリス高次構造を活かし
た、目詰まりを回避した連続フロー式反応を開発することができた。 
 以上、本研究で得られた知見を以下にまとめる。 
1) 粉末状・不揮発性のOs/CR11は、CR11を四酸化オスミウムを溶解したメタノール
溶液に懸濁して、室温で撹拌するだけで調製できる。 
2) Os/CR11は、一置換から三置換の様々な置換様式を持つアルケンのジオール化反
応を効率的に触媒した。 
3) 含水アセトン中では、Os/CR11から反応液中へのオスミウムの溶出が71%に達し
たが、t-ブチルアルコール中では1%未満に抑えることができた。 
4) 1 mm角のサイコロ状に切断した乾燥monolith-SO3Hを、酢酸パラジウムのメタノ
ール溶液中室温で撹拌して2価パラジウムをmonolith-SO3Hに固定した。これを
水中室温でヒドラジン一水和物で0価に還元してPd/CMを調製した。 
5) Pd/AMは芳香族ケトンに対する接触還元触媒活性を示さず、従来より困難であっ
た、芳香族ケトン存在下での芳香族NCbzとベンジルエステルの官能基選択的還
元が可能となった。また、Pd/CMは、Pd/Cと同様に基質適用範囲が広い強力な接
触還元触媒である事が明らかとなった。 
6) Pd/AMとPd/CMは、鈴木－宮浦反応、溝呂木－ヘック反応と薗頭型反応の触媒と
して機能し、対応するカップリング体を高収率で得ることができた。 
7) Pd/AMとPd/CMは回収・再利用が可能であった。 
8) トルエン中monolith-SO3Hを触媒とすると、カルボン酸の(チオ)エステル化反応
は効率よく進行し、対応する(チオ)エステルが高収率で生成した。 
9) monolith-SO3Hは、少なくとも4回まで回収・再利用可能であった。 
10) monolith-SO3Hは連続フローエステル化反応の触媒としても機能し、72時間の連
続運転でも活性の低下が認められない堅牢性を示した。 
以上の研究成果は、環境、安全性やコストの観点から工業化への適用が期待でき
る方法論を提供しており、SDGsに求められている「環境に配慮した開発・発展」に
大きく貢献できるものと考えている。 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 若山 史佳 （ 岐阜県 ） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 乙 第４０２号 
学位授与年月日 令和４年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第２項該当者 
学位論文の題名 固体触媒を利用する新しい官能基変換法の開発 
論文審査委員 
（主査） 近藤 伸一 
（副査） 平山 祐 
（副査） 山口 英士 
 
本研究では、環境に優しい、かつ低コストな反応開発に直結する各種固体触媒を開
発し、新しい官能基変換法として詳細に検討した。先ず、揮発性を示し有毒な四酸化
オスミウムをキレート樹脂（DIAION CR11）に固定化した不揮発性の固体触媒
（Os/CR11）を開発し、一置換から三置換の様々な置換様式を持つアルケンのジオー
ル化反応が効率的に進行することを明らかにした。また、スルホ基をイオン交換基と
するポリスチレン系モノリス樹脂（monolith-SO3H、CM）を担体とした新規パラジ
ウム触媒（Pd/CM）を開発するとともに、Pd/CM に加えて担体分子内に第四級アン
モニウムをもつモノリス樹脂担持型パラジウム触媒（Pd/AM）の官能基選択的接触水
素化反応と、クロスカップリングに対する適用性を明らかにした。さらに、CM は、
固体酸触媒としてカルボン酸のエステル化反応とチオエステル化反応を効率よく触媒
することを見出し、空隙の大きいモノリス高次構造を活かした、目詰まりを回避した
連続フロー式反応の開発にも成功した。以上、本研究では、環境や安全性、コストの
観点から工業化への適用が期待できる方法論を提供しており、SDGs に求められてい
る「環境に配慮した開発・発展」に大きく貢献できるものであり、博士（薬学）論文
として価値あるものと認める。 


固体触媒を利用する新しい官能基変換法の開発

岐阜薬科大学博士（薬科学）2021年度doctoral thesi

牛嶋 , 智

35575

ウシジマ, サトシ

日本単独開発と国際共同開発の比較を用いたドラッグラグの研究

郷 すずな

35584

博士論文要旨 
 
低濃度メチル水銀曝露による神経分化への影響と 
分子メカニズムに関する研究 
 
郷 すずな 
 
現在の日本で水俣病のような、成人に影響を与える高濃度のメチル水銀 (MeHg) 汚
染はない。しかしながら自然界では依然として MeHg は存在しており、ごく微量では
あるが食物連鎖により魚類へ蓄積される。ヒトへの曝露は、このような MeHg が生物
濃縮された大型魚類の摂取による、日常生活での低濃度曝露が大部分であると考えら
れる。これまでに胎生期 MeHg曝露が認知機能に影響を及ぼすことが示唆されており、
胎児における低濃度の MeHg 曝露影響が懸念されている。しかしながら、MeHg の胎生
期曝露影響に関する実験的報告はほとんどなく、その毒性メカニズムは不明である。
近年、胎生期における化学物質曝露影響にエピジェネティクスが関与していることが
示唆されている。エピジェネティクスとは DNA配列に変化を起こさず、細胞分裂を経
て伝達される遺伝子の変化やその仕組みのことである。胎生期は大規模なエピジェネ
ティクス変化が起こる時期であり、感受性が高い。そこで、妊娠マウスを用いた in 
vivo 実験系とヒト胎児中脳由来不死化細胞 (LUHMES細胞) を用いた in vitro 実験
系を用いて神経分化期低濃度 MeHg 曝露が神経機能に与える影響、およびその分子メ
カニズムをエピジェネティクスに焦点をあてて検討し、以下の成果を得た。 
 
1. 神経分化期低濃度 MeHg曝露による神経突起伸長への影響およびエピゲノム解析 
胎生期の低濃度 MeHg曝露がヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) の発現増加を介し
たヒストン H3のアセチル化の減少および DNAメチル基転移酵素 (DNMT) の発現増加
を介した DNAメチル化の増加により、神経突起伸長の抑制を引き起こすことを明らか
にした。またこれらのエピゲノム変化により発現変動を受ける可能性のある遺伝子と
して THおよび NR4A1を明らかにした。 
 
2. 神経分化期低濃度 MeHg曝露による THのエピゲノム解析 
LUHMES 細胞において神経分化期 MeHg 曝露によって細胞生存率に影響の出ない濃度
での TH の発現減少にプロモーター領域における転写抑制関連修飾であるヒストン
H3K27のトリメチル化の増加が関連することが示唆された。 
 
3. 神経分化期低濃度 MeHg曝露による NR4A1のエピゲノム解析 
LUHMES細胞における神経分化期低濃度 MeHg曝露によって、NR4A1 のプロモーター
領域において、DNA メチル化の増加および転写活性関連のヒストン修飾であるヒスト
ン H3K14のアセチル化の減少が生じ、NR4A1 の発現が低下した。さらに、NR4A1プロ
モーター領域における CREB および CBP の動員が阻害された。以上の結果より、MeHg 
が NR4A1 のプロモーター領域への CREB-CBP 複合体の動員を阻害し、ヒストン H3K14 
のアセチル化の減少を介して NR4A1 発現抑制に関連する神経機能を障害することが
示唆された。 
 
以上より、本研究によって神経分化期における低濃度 MeHg 曝露が複数のエピゲノ
ム変化を介して神経機能に影響を与えるというエピジェネティックメカニズムの一
端が解明された。 
 
 
【略語】 
CBP: CREB binding protein 
CREB: cAMP response element binding protein 
DNMT: DNA Methyltransferase 
HDAC: Histone Deacetylase 
NR4A1: Nuclear Receptor Subfamily 4 Group A Member 1 
TH: Tyrosine Hydroxylase  
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 郷 すずな （ 三重県 ） 
学位の種類 博士（薬科学） 
学位記番号 甲 第３９号 
学位授与年月日 令和４年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 
低濃度メチル水銀曝露による神経分化への影響と分子メカニズム
に関する研究 
論文審査委員 
（主査） 五十里 彰 
（副査） 檜井 栄一 
（副査） 松丸 大輔 
 
近年、胎児への低濃度メチル水銀（MeHg）曝露の影響が懸念されているが、その
毒性メカニズムは不明である。胎生期における化学物質曝露の影響にエピジェネティ
クスが関与することが示唆されている。そこで本研究では、in vivo 実験系および in 
vitro 実験系を用いて、神経分化期における低濃度 MeHg 曝露が神経機能に与える影
響とその分子メカニズムをエピジェネティクスに焦点をあてて検討した。その結果、
胎生期の低濃度 MeHg 曝露がヒストン脱アセチル化酵素の発現増加を介したアセチ
ル化ヒストンH3の減少およびDNAメチル化酵素の発現増加を介したメチル化DNA
の増加や神経突起伸長の抑制を引き起こすことを明らかにした。また、ヒストン
H3K27 のトリメチル化の増加を伴って、チロシンヒドロキシラーゼの発現が減少す
ることが示唆された。さらにMeHg曝露によって神経スパイク活性が減少し、この機
能障害に NR4A1 プロモーター領域への CREB-CBP 複合体の結合阻害を介した
NR4A1の転写抑制が関連することが示唆された。 
以上より、本研究は神経分化期における低濃度MeHg曝露が複数のエピゲノム変化
を介して神経機能に影響を与えるという新たな機序を見出したもので、博士（薬科学）
の論文として価値あるものと認める。 


低濃度メチル水銀曝露による神経分化への影響と分子メカニズムに関する研究

重水素標識化合物の医薬・産業における用途と効率的合成法の開発

Magnesium Supplementation Attenuates Ultraviolet-B-Induced Damage Mediated through Elevation of Polyamine Production in Human HaCaT Keratinocytes

Neuronal differentiation reporter mice as a new methodology for detecting in vivo developmental neurotoxicity.

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