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Dry Powder Inhalers for Proteins Using Cryo-Milled Electrospun Polyvinyl Alcohol Nanofiber Mats

4'-Iodo-α-pyrrolidinononanophenone provokes differentiated SH-SY5Y cell apoptosis through downregulating nitric oxide production and Bcl-2 expression.

Porcine aldo-keto reductase 1C subfamily members AKR1C1 and AKR1C4: Substrate specificity, inhibitor sensitivity and activators.

岐阜薬科大学博士（薬学）2021年度doctoral thesi

山田 , 孝紀

35573

ヤマダ, タカノリ

博 士 論 文 要 旨 
 
破骨細胞の分化・成熟を制御する新規因子の 
探索に関する研究 
 
山田 孝紀 
 
 骨格系の恒常性は、骨形成を担う骨芽細胞と骨吸収を担う破骨細胞の2種類の
細胞によって調節される。骨は成長が終わった後も、骨リモデリングと呼ばれ
る骨の再構築を繰り返すことで維持されていることが知られている。骨リモデ
リングの破綻は大理石骨病や骨粗鬆症といった骨代謝疾患の発症メカニズムに
寄与する。 
超高齢化社会を迎える我が国では骨粗鬆症を含む骨代謝疾患が急速に増加し
ている。骨粗鬆症は骨量と強度の低下、骨折リスクの高さなどを特徴とする骨
機能障害であり、医療面および社会生活面で、生活の質が大きく低下する。厚
生労働省の調査では骨折は要支援・要介護になる原因の第3位になっており、骨
代謝疾患の新規治療法開発は社会的意義が大きい。 
骨粗鬆症の第1選択薬として、ビスホスホネート製剤やヒトモノクローナル抗
体製剤が使用され、これらの薬は破骨細胞による骨吸収を強く抑制することで
骨量を増加させる。しかしながら、低カルシウム血症、消化管粘膜障害、顎骨
壊死などの重大な副作用が起こることが報告されている。そのため本研究室で
はより安全性、効果の高い治療法や予防法の開発研究を進めてきた。 
本研究室では、スペルミン、スペルミジンといったポリアミンが、マウスの
閉経後骨粗鬆症モデル (OVX) や関節リウマチモデルにおける骨量減少を抑え
ることを報告してきた。ポリアミンは生体に普遍的に存在することから安全性
の高い物質であると考えられている。そこで、これまでの研究成果を基に、骨
粗鬆症の予防を目的とした高濃度ポリアミン含有マウス飼料を作製し、OVXマウ
スへの効果を検討した。本研究において、高ポリアミン飼料摂取は破骨細胞の
活性化を抑制すると共に、骨芽細胞機能を増強することでOVXによる骨量減少を
抑えることが示された。本検討により、高ポリアミン飼料は閉経後骨粗鬆症へ
の予防に対して有用であることが示唆された。今回の研究成果が骨粗鬆症に対
する新たな健康食品開発の研究基盤となることが期待される。 
また、当研究室ではアミノ酸シグナル関連分子の骨リモデリングにおける役
割を解析してきた。これまでに当研究室では破骨細胞の活性を制御する栄養環
境因子としてアミノ酸/Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1)
シグナルを報告してきた。そこで本研究ではmTORシグナル関連遺伝子をノック
アウトした破骨細胞を解析することでmTORの破骨細胞における機能を詳細に検
討するとともに、破骨細胞特異的にmTORC1を活性化させたマウスを作製するこ
とでアミノ酸/mTORC1シグナルの骨リモデリングにおける機能的役割をマウス
個体レベルでの解析を行った。本検討により、mTORC1が破骨細胞系列の細胞に
機能的に発現し、破骨細胞の形成を抑制することが示された。また、破骨細胞
特異的にmTORC1を活性化させたマウスは定常状態の骨表現型に変化は無いのに
対して、病態時における骨吸収や骨量減少が抑えられていることが示された。
今回の研究を基に、アミノ酸/mTORC1シグナルが、骨粗鬆症を含めた様々な代謝
性骨疾患の新規治療薬開発の礎となることが期待される。 
 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 山田 孝紀 （ 大阪府 ） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 甲 第１９５号 
学位授与年月日 令和４年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 破骨細胞の分化・成熟を制御する新規因子の探索に関する研究 
論文審査委員 
（主査） 中西 剛 
（副査） 福光 秀文 
（副査） 栗田 尚佳 
 
骨代謝には、骨形成と骨吸収のバランスが重要であり、このバランスの破綻は骨粗
鬆症などの骨代謝疾患の原因となる。本論文では、破骨細胞の分化、成熟を制御する
化合物とキナーゼの骨代謝への効果を検討した。骨粗鬆症改善効果が報告されている
ポリアミンを高濃度で含有する飼料を作製し、マウスに摂取させた結果、閉経後骨粗
鬆症モデルによる骨量減少が抑えられることが明らかになった。さらに、この飼料を
摂取したマウスでは破骨細胞の活性が抑えられると共に、骨芽細胞の骨形成が亢進し
ていた。本検討により、高ポリアミン飼料は閉経後骨粗鬆症への予防に対して有用で
あることが示唆された。また、本論文では mTOR シグナルの破骨細胞分化への影響を
検討した。mTORシグナル関連遺伝子をノックアウトした破骨前駆細胞を分化させた
結果、mTORC1 は破骨細胞の分化を抑制し、mTORC2は破骨細胞の分化に影響を与え
ないことが示唆された。また、破骨前駆細胞特異的に mTORC1を活性化させたマウス
を解析した結果、病態時における骨吸収や骨量減少が抑えられていることが示された。
以上の結果は、mTORC1 が骨粗鬆症などに対する新規治療標的となることが示唆され
る。本論文は、骨粗鬆症の治療における有望な化合物と、分子標的を見出した点で、
博士（薬学）論文として価値のあるものと認める。 
 


破骨細胞の分化・成熟を制御する新規因子の探索に関する研究

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