Gif University: Repository / 岐阜薬大学術リポジトリ

Topical Application of RNAi Therapy Using Surface-Modified Liposomes for Treating Retinal-Vein Occlusion

岐阜薬科大学博士（薬科学）2024年度doctoral thesi

伊藤 泰生

博 士 論 文 要 旨 
筋萎縮性側索硬化症の病態関連タンパク質に 
起因する細胞毒性に対する治療法の研究 
伊藤 泰生 
 
筋萎縮性側索硬化症 (ALS; amyotrophic lateral sclerosis) は、上位また下位
の運動神経の変性、脱落を伴う進行性の神経変性疾患である。ALS の約 90%は家族
歴がない孤発性 ALSであり、残りの約 10%が家族歴のある家族性 ALSである。ALSの
原因遺伝子として、アジアでは copper–zinc superoxide dismutase 1 (SOD1)、欧
米では chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72) の変異が最も多いと知ら
れている。ALS に共通する病態として、異常タンパク質の細胞内への蓄積が報告さ
れている。異常タンパク質の蓄積は、ミトコンドリアの機能障害、酸化ストレス、
小胞体ストレスなど多様な細胞障害を引き起こす。したがって、運動神経細胞内の
異常タンパク質の蓄積を抑制することが、ALS に対する有効な治療戦略の一つであ
ると考えられる。また、ALS は異常タンパク質の蓄積やそれに伴う多様な機能障害
などの複雑な発症機序を有する疾患である。そのため、単一の経路を標的にして発
症や進行を抑制することは困難である。そこで、複数の神経保護的な作用を誘導し、
相加相乗的な効果を示す治療戦略の確立が必要である。 
 
第 1 章では、ニコチン性アセチルコリン受容体の一種である α7 nicotinic 
acetylcholine receptor (α7 nAChR) に着目し、細胞質内に蓄積する変異 SOD1凝
集体による毒性に対する保護効果について検討した。変異 SOD1 細胞内凝集体の蓄
積は、タンパク質分解経路であるオートファジーの誘導によって抑制される。α7 
nAChRの活性化はオートファジーを誘導することが知られているが、変異 SOD1凝集
体に対する効果は報告されていなかった。本研究では、α7 nAChRアゴニストであ
る PNU282987 が、変異 SOD1 一つである SOD1G85R の細胞内凝集体蓄積の抑制を介し
て、神経保護効果を示すことを明らかにした。この神経保護効果は、AMP-activated 
protein kinase (AMPK) - mammalian target of rapamycin (mTOR) シグナル伝達
経路および Transcription Factor EB (TFEB) の核内への移行を介したオートファ
ジーの活性化と関連していた。これらの知見は、α7 nAChRが変異 SOD1凝集体の蓄
積によって誘発された細胞毒性に対する新規の治療標的であることを示した。 
 
第 2章では、細胞増殖や神経分化など様々なシグナル経路に関与する Fibroblast 
growth factor receptor 1 (FGFR1) の活性化による変異 C9orf72由来の Dipeptide 
repeat protein (DPR) 毒性に対する保護効果に関して検討を行った。C9orf72変異
では、DPRと呼ばれる 5種類の凝集タンパク質が発現する。DPRの中でも、poly-PR
は核内に凝集し、強い細胞毒性を示す。本研究において、FGFR1の活性化は、poly-
PR を発現させた細胞における細胞生存率の低下と細胞毒性の増加に対して保護的
な効果を示した。poly-PR による細胞毒性には、アポトーシスの誘導を引き起こす
p53の蓄積が関与するという報告がある。本研究では、FGFR1の活性化が p53 tumor 
suppressor (p53) の分解を誘導することにより神経保護効果を発揮することが示
唆された。また、FGFR1の活性化が、poly-PRによる酸化ストレスの増加やタンパク
質翻訳障害を改善する可能性も示した。これらの知見は FGFR1の活性化が複数の神
経保護的な作用を示し、ALS治療において有用な標的になる可能性を示唆した。 
 
以上の知見より、本研究成果はα7 nAChRおよび FGFR1の活性化が、ALSに関連
した異常タンパク質の蓄積やそれに伴う細胞毒性に対して神経保護効果を示し、新
たな治療標的として有用であることを示した。 
 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 伊藤 泰生 （ 岐阜県 ） 
学位の種類 博士（薬科学） 
学位記番号 甲 第５４号 
学位授与年月日 令和７年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 筋萎縮性側索硬化症の病態関連タンパク質に起因する細胞毒性に
対する治療法の研究 
論文審査委員 
（主査） 嶋澤 雅光 
（副査） 松永 俊之 
（副査） 神谷 哲朗 
 
 筋萎縮性側索硬化症 (ALS; amyotrophic lateral sclerosis) は、上位また下位の
運動神経の変性、脱落を伴う神経変性疾患である。ALS に共通する病態として、異常
タンパク質の細胞内への蓄積が報告されている。異常タンパク質の蓄積は多様な細胞
障害を引き起こし、ALS の発症や進行に関与する。そこで、本研究では ALS の病態関
連タンパク質に起因する細胞毒性に対する新たな治療法に関して検討した。 
その結果、α7 nicotinic acetylcholine receptor の活性化が、オートファジー
の誘導を介して、家族性 ALS の原因遺伝子である変異 copper-zinc superoxide 
dismutase 1 の細胞質内への蓄積を抑制し、神経保護効果を示すことを見出した。さ
らに、chromosome 9 open reading frame 72 に変異を持つ ALS 患者の神経細胞内に蓄
積する poly-PR が発現する細胞を用いた検討を行った。poly-PR 発現細胞における細
胞毒性に対して、Fibroblast growth factor receptor 1 の活性化が複数の神経保護
的な作用を示す可能性があり、治療標的として有用であることが示唆された。 
以上より、本研究は ALS に関連した異常タンパク質の蓄積やそれに伴う細胞毒性に
対して神経保護効果を示す新たな治療標的を見出したもので、博士（薬科学）の論文
として価値あるものと認める。 


Japanese

筋萎縮性側索硬化症の病態関連タンパク質に起因する細胞毒性に対する治療法の研究

Distinct contributions of BDNF/MEK/ERK1/2 signaling pathway components to whisker-dependent tactile learning and memory

岐阜薬科大学博士（薬学）2025年度doctoral thesi

藤本 愛理

博 士 論 文 要 旨 
非小細胞肺がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の 
免疫関連有害事象に関する研究 
藤本 愛理 
 
肺がんは日本人のがん死亡者数の第一位を占めており、年間死亡数は 7 万 5千人を
超えている。肺がんの 8 割以上を占める非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer; 
NSCLC）の治療においては、従来の殺細胞性抗がん薬および分子標的薬による治療に
加え、近年では免疫チェックポイント阻害薬（ immune checkpoint inhibitor; ICI）の有用
性が次々と報告され、NSCLC 治療にパラダイムシフトをもたらした。現在、ICI は
NSCLC 治療の中核を担う一方で、免疫機能の恒常性維持の破綻による免疫関連有害
事象（immune related adverse event; irAE）のリスクを孕んでいる。irAEの発現部位、
症状、発現時期は多岐にわたり、その発現を予想することは困難である。irAE を早期
に発見し重症化を防ぐことは、治療強度の維持や予後改善、患者の生活の質の向上に
おいて最重要事項である。本研究では、irAE の早期発見への貢献を目指し、irAEのリ
スク因子に関する研究を行った。 
 
1. 好中球リンパ球数比（neutrophil–to–lymphocyte ratio; NLR）と irAE の関連 
NLR は炎症性疾患に対する免疫反応の指標となるパラメータである。第 1 章では、
ICIによる治療を開始した NSCLC 患者を対象とし、NLR と irAE 発現の関連を調査し
た。ベースラインの NLR は irAE 発現群で有意に低く、カットオフ値は 2.86 であっ
た。NLR < 2.86群は NLR ≧ 2.86群と比較して全生存期間が有意に延長した。また、
irAE発現群は irAE非発現群と比較して全生存期間が有意に延長した。 
 
2. ICIの化学療法併用下における irAE のリスク因子解析 
現在の進行・再発 NSCLC 治療は ICI と化学療法の併用療法が中核を担っている。
第 2章では ICIと化学療法の併用期間のみに着目し、irAE発現のリスク因子の探索を
行った。単変量・多変量解析の結果、扁平上皮がん、抗 programmed cell death-1抗体
＋抗 cytotoxic T-lymphocyte-association protein-4抗体の併用、および NLR < 3 をそれぞ
れ irAE の独立したリスク因子として特定した。また、NLR 低値はベースラインにお
いては全身の炎症状態を反映しリスク因子となり得るが、殺細胞性抗がん薬の影響を
受けた後では炎症反応を反映できないことが示唆された。 
 
3. 化学療法誘発性悪心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting; CINV）予
防のコルチコステロイドと irAEの関連 
コルチコステロイドは irAE治療の第一選択薬と位置付けられると同時に、CINVの
予防薬として化学療法レジメンの重要な構成要素となっている。ICI と化学療法の併
用療法においては CINV 予防のコルチコステロイドと ICIを併用することとなる。第
3章では CINV予防のコルチコステロイドが irAE の発現率を減少させること、そのカ
ットオフ値はアプレピタント併用下でデキサメタゾン静脈投与換算において 15.9 mg
であることを明らかにした。 
 
以上の研究により、我々は NSCLC 治療における irAE発現のリスク因子を複数明ら
かにした。副作用の早期発見及び早期からの適切な介入は医療チーム全体で取り組む
べき課題である。本研究で明らかとなった潜在的な irAE のリスクに着目し、早期に
副作用マネジメントに取り組むことは、がん治療の有効性及び安全性向上に貢献する
と期待される。 
 
【略語】 
NSCLC; non-small cell lung cancer 
ICI; immune checkpoint inhibitor 
irAE; immune related adverse event 
NLR; neutrophil–to–lymphocyte ratio 
CINV; chemotherapy-induced nausea and vomiting 
 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 藤本 愛理 （熊本県） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 乙 第４２４号 
学位授与年月日 令和７年９月１７日 
学位授与の条件 学位規則第４条第２項該当者 
学位論文の題名 
非小細胞肺がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の免疫関連
有害事象に関する研究 
論文審査委員 
（主査） 吉村 知哲 
（副査） 井口 和弘 
（副査） 伊野 陽子 
 
肺がんは日本人のがん死亡の第 1 位であり、年間 7 万 5 千人以上が死亡している。
その 8 割以上を占める非小細胞肺がん（NSCLC）では、近年、免疫チェックポイン
ト阻害薬（ICI）の導入により治療に大きな進展が見られた。一方で、ICIは免疫関連
有害事象（irAE）のリスクを伴い、その予測と早期発見が課題である。本研究では、
irAE の早期発見に向けてリスク因子を検討した。その結果、ICI 単独療法を受けた
NSCLC 患者において、好中球リンパ球数比（NLR）< 2.86 が、irAE 発現および生
存期間延長に関連することを見出した。さらに、ICI と化学療法併用中の NSCLC 患
者において、扁平上皮がん、抗 PD-1/抗 CTLA-4抗体併用、NLR < 3が独立したリス
ク因子であることを明らかにした。また、化学療法誘発性悪心嘔吐の予防薬であるコ
ルチコステロイドは、irAEの発現率を減少させ、アプレピタント併用時のデキサメタ
ゾン換算 15.9 mgが発現抑制の指標となることを解明した。 
以上より、NSCLC 治療における irAE 発現のリスク因子を複数明らかにし、irAE
の早期発見と重症化予防に向けた新たな知見を示しており、博士（薬学）の学位論文
として価値あるものと認める。 
 


非小細胞肺がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の免疫関連有害事象に関する研究

岐阜薬科大学博士（薬学）2024年度doctoral thesi

岩田 麻里

 
 
 
 
 
博 士 論 文 要 旨 
 
 
日本の医療情報データを用いた 
外来がん化学療法における薬剤師の関与に関する研究 
 
岩田 麻里 
 
 
がん化学療法は外来での実施が一般的となっているが、抗がん剤による副作用は
多岐に渡り、発現時期が異なるため、自宅で療養する患者に対する支援が必要であ
る。国はがん治療の質と患者の QOL 向上のために、診療報酬における保険点数の設
定等により、医療提供体制の整備を推進している。保険点数の加算に係る要件を満
たした病院は、抗がん剤を注射した際に外来化学療法加算１ (A1OC) を算定できる。
患者への関与に対する加算として、病院薬剤師に対し連携充実加算 (AEC)、薬局薬
剤師に対し特定薬剤管理指導加算 2 (ASD2) が 2020 年に新設された。外来がん化学
療法において、A1OC は医療提供体制整備の指標、AEC 及び ASD2 は薬剤師の患者への
関与の指標と捉えることができる。 
厚生労働省はレセプトデータを匿名医療保険等関連情報データベース (NDB) と
して蓄積し、基礎的なデータを NDB オープンデータ (NODJ) として公開している。
法務省統計局は政府統計の様々なデータを e-Stat として公開している。本研究の目
的は、NODJ、e-Stat 及びその他の公開医療情報データを用い、外来がん化学療法に
おける病院薬剤師及び薬局薬剤師の患者への関与に対する評価を行うことである。 
 
1. 性年齢別データを用いた注射用抗がん剤使用状況及び薬剤師の患者への関与に
対する評価 
AEC 及び ASD2 に着目し、注射用抗がん剤の使用数量、全国がん登録のがん罹患数、
AEC 及び ASD2 の算定回数について性年齢別に解析を行った。 
75 歳以上のがん患者は、外来での注射用抗がん剤の使用数量は 75 歳未満に比し
て少なかった。ASD2 算定回数は AEC 算定回数の約 5％と低く、病院薬剤師に比して
薬局薬剤師の関与が少ないことが示唆された。注射用抗がん剤使用数量に対するAEC
算定回数において性年齢による差は殆ど見られなかった。男性の ASD2 算定回数は女
性に比して低かった。ASD2 算定回数が AEC に比して低い理由として、薬局薬剤師の
患者に関する情報の不足が考えられることから、病院薬剤師と薬局薬剤師の情報共
有の体制構築の必要性が示唆された。 
 
2. 都道府県別データを用いた薬剤師の患者への関与及び医療提供体制整備の地域
差に対する評価 
A1OC、AEC 及び ASD2 に着目し、注射用抗がん剤使用数量に対する A1OC、AEC 及び
ASD2 算定回数について都道府県別に解析を行った。注射用抗がん剤 10,000 本あた
りの AEC 及び ASD2 算定回数の中央値で分類した 2 群について薬剤師の人数、年齢等
の比較を行った。 
注射用抗がん剤使用数量と A1OC、AEC 及び ASD2 には相関が見られ、決定係数は
A1OC が最も大きく、AEC、ASD2 の順であった。外来がん化学療法実施施設の医療提
供体制整備は都道府県で差が小さいことが示唆された。薬剤師の患者への関与の都
道府県における差は、薬局薬剤師は病院薬剤師に比して大きかった。ASD2 算定回数
の多い都道府県は薬局薬剤師の平均年齢が低い傾向が見られた。年齢の若い薬剤師
は薬学部 6 年制教育を受けているため、年齢の高い薬剤師に比してがんに対する知
識等を習得している可能性が考えられた。薬局薬剤師の知識向上により算定が増加
する可能性があることが示唆された。 
本研究の結果は、外来がん化学療法における薬局薬剤師及び病院薬剤師の連携の
必要性を示唆している。診療報酬における保険点数の設定により病院薬剤師及び薬
局薬剤師の連携体制構築が促進される可能性がある。本研究は、地域連携の取り組
みと診療報酬上の要件改善のための基礎資料となる。 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 岩田 麻里 （ 岐阜県 ） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 甲 第２０２号 
学位授与年月日 令和７年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 日本の医療情報データを用いた外来がん化学療法における薬剤師
の関与に関する研究 
論文審査委員 
（主査） 井口 和弘 
（副査） 田中 宏幸 
（副査） 塚本 桂 
 
抗がん剤は副作用の発現頻度が高く、がん患者が外来がん化学療法を継続する上で、
薬剤師による薬学的な管理が重要である。現在、様々な政策が施行されているが、そ
の実態は不明な点が多い。本研究では、今後のがん治療環境を向上させることを目的
とし、種々の公開医療情報データベースを統合して解析することで、現状を定量的に
可視化している。すなわち、保険点数の算定状況を医療提供状況の評価に使用するこ
とを立案し、薬局薬剤師と病院薬剤師のがん患者に対する関与について、それぞれ特
定薬剤管理指導加算 2 の算定回数と連携充実加算の算定回数を外来患者における注射
用抗がん剤使用数量で除することにより、医療の質の定義に従った指標を作成した。
その結果、薬局薬剤師のがん患者への関与は、病院薬剤師に比して十分ではない可能
性を示すとともに、薬局薬剤師の関与の程度は、患者の性別や薬剤師の年齢、都道府
県間において差があることを明らかとした。これは、薬局薬剤師のがん領域における
知識向上の必要性や、薬局薬剤師と病院薬剤師間の情報共有の更なる整備の必要性を
示唆している。以上、本研究は、本邦の当該領域における施策の評価や今後の施策決
定の基礎的な資料としての活用が期待できる。よって、本論文を博士（薬学）論文と
して価値あるものと認める。 


日本の医療情報データを用いた外来がん化学療法における薬剤師の関与に関する研究

工藤 優大

 
博 士 論 文 要 旨 
 
前立腺がん治療の向上を目指した新規治療戦略の確立に関する研究 
 
工藤 優大 
 
 
前立腺がんは米国における男性がん罹患率の第１位である。前立腺がん細胞はア
ンドロゲン依存的に増殖するため、一次治療としてアンドロゲン除去療法が用いら
れるが、多くの症例で数年以内に再発し、予後不良な去勢抵抗性前立腺がん (CRPC) 
へ移行することが課題である。そこで、本研究では、CRPC において亢進する、副腎
由来アンドロゲンに起因するアンドロゲンシグナルとオートファジーに注目し、そ
の制御による新規治療戦略の確立を目指した。 
 
１． CRPC 治療薬の開発を指向した天然由来新規抗アンドロゲン化合物の探索 
近年、CRPC の進行に副腎由来 11-ケトアンドロゲンが関与することが報告されて
いる。本研究では、コウボウムギ花部抽出エキスから単離した Kobochromone A (KC-
A) が 11-ケトアンドロゲンの合成に関わる酵素 dehydrogenase/reductase 11 
(DHRS11) に対して強力な阻害活性を示すことを見出した。さらに、KC-A は前立腺
がん細胞において、DHRS11 阻害に加えてアンドロゲン受容体の発現抑制を介して従
来型アンドロゲンおよび 11-ケトアンドロゲン誘導性アンドロゲンシグナルを抑制
し、細胞増殖を抑制した。また、CRPC 治療薬 abiraterone の感受性を増強する効果
も確認された。 
 
２．CRPC 治療の向上を目指したオートファジー特異的阻害剤の創製 
オートファジーは、CRPC 細胞の生存や抗がん剤耐性化に関与しており、新たな治
療戦略としてオートファジー特異的阻害剤の開発が期待されている。本研究では、
オートファゴソーム形成に必須なAtg4Bを標的としたオートファジー特異的阻害剤
の創製を行った。Atg4B-proLC3 複合体の立体構造を鋳型に、東京大学創薬機構 21
万種の化合物ライブラリーに対して in silico screening と生化学的解析を行い、
リード化合物 17 を得た。さらに分子モデリングを基に構造最適化を行い、Atg4B 選
択性を向上させた Aup01 を開発した。Aup01 は CRPC 治療薬によって副次的に誘導さ
れるオートファジーを阻害することで、抗がん活性を増強することが明らかとなっ
た。 
 
３．CRPC 治療の向上を目指した天然由来オートファジー阻害化合物の探索 
化学療法の補助を目的としたオートファジー阻害作用を有する天然化合物の発
見が強く望まれているが、作用機序が明確な天然化合物は同定されていない。前章
で得たオートファジー特異的阻害剤Aup01のファーマコフォアを基にスクリーニン
グを行い、sphingosine、sphingosine-1-phosphate、palmitic acid などの長鎖脂
肪酸が Atg4B 阻害活性を有し、中でも docosahexaenoic acid (DHA) が最も強力に
Atg4B 阻害活性を示すことを見出した。DHA は最近承認された CRPC 治療薬
darolutamide に対して耐性を獲得した前立腺がん細胞において、darolutamide に
よって誘導されるオートファジーを抑制し、抗がん剤感受性を増強することが明ら
かとなった。 
 
以上の研究を通じ、アンドロゲンシグナル制御を目指した天然由来化合物の探
索、オートファジー特異的阻害剤の開発、さらに食品由来成分を基にした治療戦略
の提案を行い、前立腺がん治療の新たな可能性を示した。これらの成果は、CRPC 治
療薬の開発や抗がん剤感受性の向上に向けた重要な基盤となることが期待される。 
 
 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 工藤 優大 （ 北海道 ） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 甲 第２０５号 
学位授与年月日 令和７年３月１０日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 前立腺がん治療の向上を目指した新規治療戦略の確立に関する研
究 
論文審査委員 
（主査） 檜井 栄一 
（副査） 神谷 哲朗 
（副査） 松丸 大輔 
 
本研究では、前立腺がん治療の向上を目指し、アンドロゲンシグナルとオートファ
ジーの制御に基づく治療戦略の確立を検討した。天然化合物 Kobochromone A が、ア
ンドロゲン合成経路の阻害とアンドロゲン受容体 (AR) の発現抑制を介して前立腺
がん細胞の増殖抑制および去勢抵抗性前立腺がん (CRPC) 治療薬の感受性を向上さ
せることを示した。しかし、CRPC 治療薬の中でも AR アンタゴニストの感受性向上
には至らなかった。そこで、より汎用性の高い治療法を目指し、オートファジー特異
的阻害剤の開発を実施した。オートファゴソーム形成に関与する Atg4B を標的とした
スクリーニングおよび構造最適化により、Atg4B 阻害剤 Aup01 を創製した。Aup01
は、AR アンタゴニストを含む CRPC 治療薬で誘導されるオートファジーを阻害し、
抗がん活性を増強した。また、ドコサヘキサエン酸などの長鎖脂肪酸が Atg4B 阻害活
性を有し、CRPC治療薬耐性前立腺がん細胞の抗がん剤に対する感受性を回復させた。 
以上より、本研究ではアンドロゲンシグナルとオートファジーの制御化合物を開発
し、前立腺がん細胞の増殖抑制効果や抗がん剤耐性克服効果を明らかにした。これら
の成果は、前立腺がん治療の向上に向けた新規治療戦略の開発において有用な知見を
提供するものであり、博士 (薬学) の論文として価値あるものと認める。 


前立腺がん治療の向上を目指した新規治療戦略の確立に関する研究

Development of mucoadhesive films with high polaprezinc content for oral mucositis: A study on formulation and near-infrared spectroscopy-based quality control

藤井 明子

 
 
 
博 士 論 文 要 旨 
 
πルイス酸触媒による 
分子内転位・環化を利用した環構築法の開発とその応用 
 
藤井 明子 
 
 多環芳香族化合物は多くの生物活性物質の基本骨格であり、簡便で効率的な合成
法の開発は重要である。従来の環構築法として遷移金属触媒によるカップリングや
分子内求核置換反応が挙げられるが、化学量論量以上の酸化剤や塩基の使用、脱離
基や活性化基の導入など環境負荷の観点で課題が残る。ところで、触媒的に進行す
る転位反応を基盤とした付加型の分子内環化反応は副生成物をほとんど生じない
ためアトムエコノミーに優れた有機合成法である。著者は、アルキンと求核部位を
分子内の適切な位置に配置した基質に対して、アルキン電子に親和性を有するル
イス酸触媒を作用させ、アルキンの活性化を起点として進行する分子内転位・環化
反応を利用することで、環境負荷低減型の新規骨格構築反応の開発を目指した。 
まず、2-アルキニルベンズアルデヒド環状アセタール類の分子内転位・環化反応
の開発に取り組んだ。詳細な条件検討の結果、金触媒を作用させるとインデノン誘
導体が高収率で得られることを見出した。反応メカニズム解明実験の結果、金触媒
によって活性化されたアルキン炭素に対するベンジル位水素の1,5-ヒドリドシフト
と環化が連続的に進行し、インデノン誘導体が生成するものと考察した。さらに、
環状アセタールとアルキンの空間配置を適切に調節することで多環芳香環の構築
が可能であると予想した。そこで、ビフェニル誘導体の2位と2’位にアルキンと環状
アセタールを導入した基質に対してルイス酸触媒の添加を種々検討した結果、銀触
媒およびホウ素触媒で同一のフェナントレン誘導体が効率的に得られた。詳細なメ
カニズム解明実験と理論計算の結果、銀触媒ではアルキンの活性化を起点として、
ホウ素触媒では環状アセタールの活性化を起点としてそれぞれ異なる反応経路で
進行していることが示唆された。 
次に、ルイス酸触媒によるヒドリド以外の官能基転位反応への展開を目指した。
これまでに2-アルキニルベンジルアルコールのエーテル類は金触媒的な環化と転位
が進行することが報告されているが、環状エーテルへの適用例は皆無であった。そ
こで、テトラヒドロピラニル基で保護した2-アルキニルベンジルアルコールに金触
媒を作用させたところ、分子内環化・転位が進行してテトラヒドロピランのα位で接
続する環状ビニルエーテルが得られた。詳細な検討の結果、本反応は様々な基質へ
と適用可能で、生物活性物質として重要なC-グリコシドの合成にも応用できること
が明らかになった。 
また、ベンゼン環オルト位にオキサゾールとアルキンを導入してπルイス酸触媒
を作用させることで、新たな反応様式による複素環化合物の骨格構築が可能である
と考え、銀触媒と水を添加剤として反応を実施したところ、イソキノロン誘導体が
生成した。メカニズム解明実験から、オキサゾール窒素原子が活性化されたアルキ
ンに求核攻撃して分子内環化が進行し、発生したイミニウム中間体に水が付加する
ことでイソキノロン骨格が形成されると考察している。また、水が付加した後、ヒ
ドロキシ基が1,3-シフトする反応ルートの可能性も示唆された。 
 著者は、πルイス酸触媒による分子内転位・環化を利用した新規骨格構築反応を開
発した。本手法では、過剰量の添加剤を必要とせず、触媒量のルイス酸添加のみで
多様な多環芳香族化合物を効率的に構築できる。いずれの合成法も、プロセス化学
の観点から実用性が高く、創薬研究においても有用な合成手法である。 
 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 藤井 明子 （広島県） 
学位の種類 博士（薬学） 
学位記番号 甲 第２０６号 
学位授与年月日 令和７年９月１７日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 
πルイス酸触媒による分子内転位・環化を利用した環構築法の開
発とその応用 
論文審査委員 
（主査） 伊藤 彰近 
（副査） 平山 祐 
（副査） 江坂 幸宏 
 
申請者は機能性物質の中核的構造である環構造に着目し、分子内にアルキンを有す
る基質を用い、πルイス酸触媒的分子内転位・環化による廃棄物の少ない構築法の開
発検討を行った。その結果、まず 2－アルキニルベンズアルデヒド環状アセタール類
を基質とし、金触媒を作用させると、1, 5－ヒドリドシフトを経てインデノン類が得
られることを見出した。また、この環状アセタールとアルキンの分子内距離を調整し、
銀触媒を作用させると 1, 6－ヒドリドシフトを起こし、フェナントレン類を生成する
ことも見出した。次に、2－アルキニルベンジルアルコールのテトラヒドロピラニル
（THP）保護体を基質として金触媒を作用させると、THP 基が転位し、対応する 
－置換エーテルが生成することを見出した。さらに、本法を C－グリコシド誘導体合
成へと展開している。一方、アセタール環の代わりにオキサゾール環を導入し、銀触
媒を作用させると、オキサゾール環の開環を伴ってイソキノロン類が生成することも
見出している。以上、申請者はπルイス酸触媒のアルキンπ電子親和性を利用して分
子内転位・環化を促進し、目的化合物を効率よく合成できることを見出した。いずれ
も酸化剤や塩基を必要とせず、触媒または水の添加のみで進行するため、簡便でアト
ムエコノミーに優れた方法であり、博士（薬学）論文として価値あるものと認める。 


πルイス酸触媒による分子内転位・環化を利用した環構築法の開発とその応用

岐阜薬科大学博士（薬科学）2025年度doctoral thesi

河合 弥菜

 
 
 
博 士 論 文 要 旨 
 
抗がん剤耐性前立腺がん克服に向けた治療基盤の構築 
 
河合 弥菜 
 
 
本研究では、前立腺がん治療における薬剤耐性の克服を目指し、去勢抵抗性前立
腺がん (CRPC) の分子病態に基づく新たな治療戦略の構築に取り組んだ。具体的に
は、薬物療法に用いられる Cabazitaxel (Cab)、Apalutamide (Apa)、Darolutamide (Dar) 
に対する耐性機構を明らかにするとともに、それぞれに対する有効な標的分子およ
び天然由来化合物の探索・評価を行った。 
 
第 1 章では、微小管脱重合阻害薬 Cab に耐性を示す CRPC 細胞（Cab-R）を樹立
し、Cab 耐性の原因として nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) シグナルの
恒常的活性化を見出した。Cab 処理により Nrf2 の核内移行と抗酸化応答遺伝子の発
現が促進され、Nrf2ノックダウンによって Cab 感受性は増強された。一方、Nrf2 活
性化剤の添加では感受性が低下したことから、Nrf2の活性が Cab 耐性に寄与するこ
とが示唆された。さらに、Nrf2 阻害作用をもつ halofuginone (HF) は Cab-R 細胞に
おける Nrf2タンパク質量を減少させ、Cab の抗腫瘍効果を顕著に増強した。以上よ
り、HF などの Nrf2 シグナルの制御化合物が、Cab 耐性克服に有効である可能性が
示された。 
 
第 2 章では、アンドロゲン受容体 (AR) 拮抗薬 Apa に耐性を示す CRPC 細胞 
(Apa-R) を樹立し、ブラジル産グリーンプロポリスに含まれる桂皮酸誘導体
Artepillin C (ArtC) の耐性克服効果を検討した。ArtC は AR の核内移行を抑制し、ア
ンドロゲンシグナルを阻害することで、Apa-R 細胞の増殖を抑制した。加えて、ArtC
は Apa との併用によりミトコンドリア膜機能障害を介したアポトーシスを促進す
ることで、Apa感受性を有意に回復させた。これらの結果は、ArtC が CRPC に対す
る補完的治療の候補となり得ることを示唆している。 
 
第 3 章では、AR 拮抗薬 Dar に耐性を示す CRPC 細胞 (Dar-R) を樹立し、そのエ
ネルギー代謝特性に着目し、レスベラトロール二量体である天然化合物 Gnetin C の
作用を検討した。Dar-R 細胞は親株と比較して、NAD⁺/NADH 比の低下、ミトコン
ドリア含量および酸素消費率の減少といった代謝障害を示した。Gnetin C はこれら
の代謝障害をさらに強め、Dar との併用では抗腫瘍効果が相乗的に増強された。こ
れにより、Gnetin C はエネルギー代謝の破綻を介して、Dar 耐性 CRPC 細胞の脆弱
性を標的とする有望な天然化合物であることが示された。 
 
これら一連の検討により、CRPC における抗がん剤耐性克服に対する有望な標的
分子 (Nrf2 シグナル、アンドロゲンシグナル、エネルギー代謝) と、それらに作用
する機能性化合物 (HF、ArtC、Gnetin C) の有効性が明らかとなった。さらに、各耐
性機構に応じた標的選定に基づく“個別化治療”の観点からも、本研究の成果は意義
深い。加えて、天然由来化合物を活用した戦略は、既存の抗がん剤治療を補完する
低毒性かつ実用性の高い治療法として、今後の臨床応用に資する可能性がある。 
以上、本研究で得られた成果は、CRPC 治療における抗がん剤耐性克服に向けた
新たな治療戦略の基盤となることが期待される。 
 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 河合 弥菜 （京都府） 
学位の種類 博士（薬科学） 
学位記番号 甲 第５６号 
学位授与年月日 令和７年９月１７日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 抗がん剤耐性前立腺がん克服に向けた治療基盤の構築 
論文審査委員 
（主査） 原 宏和 
（副査） 腰塚 哲朗 
（副査） 種田 靖久 
 
本論文は、前立腺がん治療において深刻な課題となっている抗がん剤耐性の克服を
目指し、去勢抵抗性前立腺がん (CRPC) 治療薬 Cabazitaxel (Cab)、Apalutamide 
(Apa)、Darolutamide (Dar) に対する耐性獲得機構の解明と、有効な分子標的および
制御化合物の探索を行ったものである。各耐性細胞株 (22Rv1/Cab、22Rv1/Apa、
Dar-R) を独自に樹立し、Cab耐性におけるNrf2シグナル、Apa耐性におけるアンド
ロゲン受容体シグナル、Dar耐性におけるエネルギー代謝の関与を明らかにするとと
もに、それぞれに対して Halofuginone、Artepillin C、Gnetin Cといった制御化合物
の有効性を示した。さらに、各化合物の単独効果のみならず、抗がん剤との併用によ
る相乗効果についても詳細に検討されており、CRPCにおける補完的・個別化治療の
可能性を科学的根拠に基づいて提案している。加えて、天然物の分子作用機序に関す
る解析や、代謝特性に着目したアプローチは独創的であり、前立腺がんの抗がん剤耐
性克服に向けた治療戦略の進展に資するものである。 
以上より、本研究は CRPC治療における抗がん剤耐性克服に向けた新たな治療戦略
の基盤構築に貢献する意義深い成果を示しており、博士（薬科学）の学位論文として
価値あるものと認める。 
 


抗がん剤耐性前立腺がん克服に向けた治療基盤の構築

柏木 宏仁

博 士 論 文 要 旨 
健康寿命の延伸を目指した未利用植物資源由来の新規機能性成分の探索 
柏木 宏仁 
わが国は世界有数の超高齢社会にあり、平均寿命は男性 81 歳、女性 87 歳と長寿 
を誇る一方、健康寿命とは約 10 年の乖離が存在している。この期間は、介護や医療 
への依存を余儀なくされ、本人の生活の質の低下と社会的な医療負担の増加を引き起
こすため、健康寿命の延伸は喫緊の社会課題となっている。政府は「健康日本 21 アク
ション支援システム」の中で「スマート・ライフ・プロジェクト」などを通じて、適
切な食生活や運動の推進を図っており、国民の健康意識や機能性表示食品の市場規模
も拡大傾向にある。このような背景のもと、本研究では、機能性食品やサプリメント
としての応用を目指して、未利用植物資源からの新規機能性成分の探 索・同定を目指
した。対象としたのは、いずれも国内において未利用資源とされながら、伝統的な利
用経験または独自の植物化学的特性を有し、学術的にも成分研究 が未開拓であるとい
う共通点を持つ 2 種の植物であるミズアオイ科植物コナギ (Pontederia vaginalis)お
よび、ゴクラクチョウカ科ルリゴクラクチョウカ (Strelitzia nicolai)である。  
第 1 章では、コナギの成分研究を実施した。岐阜県関市にて採取した本植物の全草
をメタノール抽出し、得られた粗抽出物を液液分配および各種クロマトグラフィーを
用いることより分画・精製した。その結果、新規ジアリルヘプタノイド 2 種を含む
12 種の化合物を単離し、機器スペクトル解析によって構造同定を行った。これらのう
ち、6 種はフェニルフェナレノン誘導体、2 種はその二量体、3 種はジアリルヘプタ
ノイドであり、特にジアリルヘプタノイドのコナギからの単離は本研究が初である。
さらに、フェニル基転移型 8-フェニルフェナレノンを含む化合物は、ミズアオイ科に
特異的な構造と考えられ、分類学的および化学的に非常に興味深い成果である。  
第 2 章では、ルリゴクラクチョウカの成分研究を実施した。摂南大学薬用植物園 
にて採取した本植物の地下部をメタノールで抽出後、得られた粗抽出物を液液分配お
よび各種クロマトグラフィーを用いることより分画・精製した。その結果、9-フェニ
ルフェナレノン構造を有する新規化合物 4 種を含む 8 種の化合物を単離・構造決定
した。ゴクラクチョウカ科植物から 9-フェニルフェナレノン骨格を有する化合物の単
離は初の報告である。 現時点では、単離・同定に注力した段階であり、各化合物の機
能性評価は今後の 課題である。しかし、既知のジアリルヘプタノイドおよびフェニル
フェナレノン誘 導体が示す多彩な生物活性を踏まえると、本研究で得られた化合物群
にも同様の機 能性が期待される。特に、天然由来でありながら未利用とされてきた植
物資源から、これほど多様かつ構造的に特徴的な化合物群を得られた意義は大きい。 
以上、本研究は、未利用植物からの新規機能性成分の探索という学術的意義に加え、
健康寿命延伸という社会的課題の解決に資するものであり、今後の機能性評価・臨床
応用の展開によって、国民の健康増進に貢献し得る基盤的成果であると期待される。 
論文審査結果の要旨 
 
氏名（本籍） 柏木 宏仁 （岐阜県） 
学位の種類 博士（薬科学） 
学位記番号 甲 第５７号 
学位授与年月日 令和７年９月１７日 
学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 
学位論文の題名 
健康寿命の延伸を目指した未利用植物資源由来の新規機能性成分
の探索 
論文審査委員 
（主査） 吉村 知哲 
（副査） 北市 清幸 
（副査） 山本 拓平 
 
本論文は、未利用植物資源に着目し、我が国の最重要課題である健康寿命の延伸に
資する新規機能性成分の探索を行ったものである。研究では、国内で入手可能な資源
でありながら、学術的検討の乏しいミズアオイ科植物のコナギ（Pontederia 
vaginalis）およびゴクラクチョウカ科ルリゴクラクチョウカ（Strelitzia nicolai）を
対象に成分の抽出・分離・構造決定を行った。その結果、コナギ全草からは、新規ジ
アリルヘプタノイド 2 種を含む 12 種の化合物を単離、科特異成分と考えられるフェ
ニル基転移型 8– フェニルフェナレノンを初めて見出すと共に、ルリゴクラクチョウ
カ地下部からは、新規 9– フェニルフェナレノン誘導体 4 種を含む 8 種の化合物を単
離、本科植物における同誘導体の存在を初めて明らかにした。フェニルフェナレノン
類は植物界ではごく一部にしか分布しない成分であり、新たな種から同成分を発見し
たことは、植物化学分類の観点からも極めて有意義であると考えられた。また、同成
分は、その機能性がよく知られているクルクミンと類似した化合物から生合成される
ため、今後の活性評価により健康寿命の延伸等に資する成分となることが期待される。
以上より、未利用植物資源に、天然物化学上の新知見を与え、社会的課題の解消にも
活用しうることを示唆した本論文を博士（薬科学）の学位論文として価値あるものと
認める。 


Not a member yet