Université Mouloud Mammeri de Tizi Ouzou (UMMTO): Research Review of Sciences and Technologies

Amellal-Saheb, Bahia

 Revue Campus N°8 11 
LES INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE 
DU VIH ET LA MITOCHONDRIE. 
  
Bahia Amellal-Saheb 
Laboratoire de Virologie. Hôpital La Pitié-Salpêtrière. Paris. 
 
es inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) sont les premières molécules 
utilisées dans le traitement de l’infection par le VIH. L’AZT étant leur aînée. Aujourd’hui, elles 
sont utilisées en association aux autres antirétroviraux (ARV) parmi les inhibiteurs non 
nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de 
l’intégrase et les inhibiteurs de fusion.  
 
 Les INTI sont des nucléosides modifiés, analogues des nucléosides endogènes (naturels). 
Dépourvus du groupement hydroxyle (OH) en position 3’ du désoxyribose, ils agissent comme 
terminateurs de chaîne et inhibent ainsi l’élongation de l’ADN proviral [1, 2]. Dans la cellule, les INTI 
entrent en compétition avec les nucléosides endogènes pour être incorporés par la transcriptase inverse 
dans la chaîne d’ADN proviral en cours de synthèse. La multiplication du virus se trouve de ce fait, 
inhibée.  
 
 En plus d’inhiber la polymérase virale (la transcriptase inverse) ces terminateurs de chaîne 
inhibent aussi, pour certains, la polymérase γ (Polγ), seule enzyme responsable de  la réplication d’ADN 
mitochondrial (ADNmt), conduisant ainsi à une déplétion de celui-ci. En effet, les INTI sont transportés 
du cytoplasme vers la mitochondrie où ils entrent en compétition avec les nucléosides endogènes. La pol 
γ en les incorporant dans l’ADNmt en cours de synthèse [2, 3], fait que l’ADNmt est reproduit en faible 
quantité et la mitochondrie n’a pas les moyens de pallier cette insuffisance [4].  L’ADNmt code treize 
protéines impliquées dans la chaîne respiratoire de sorte qu’une baisse de production de ces enzymes 
aboutit à un déficit énergétique.  
 
La mitochondrie assure diverses fonctions dont la production d’énergie sous forme d’ATP qu’elle 
fournit aux divers tissus et organes de l’organisme. La membrane interne contient toutes les protéines de 
la chaîne respiratoire, associées en cinq complexes, I à V, et assurant l’essentiel de la fourniture 
énergétique de la cellule. Le repliement en crêtes, de cette membrane interne, en augmente 
considérablement la surface (fig.1).   
 
                   
Figure 1.  Photographie électronique de la mitochondrie 
 
 
 
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On regroupe sous le nom de toxicité mitochondriale, tous les symptômes induits par l’usage à long 
terme des INTI toxiques pour la mitochondrie. 
Cette toxicité peut se traduire par une lactatémie, une acidose lactique, une myopathie, une neuropathie, 
une lipodystrophie ou  une nécrose hépatique, associées ou non à des désordres biologiques tels que 
l’élévation des transaminases, des enzymes pancréatiques, du lactate et du cholestérol dans le sang [3].  
 
In vitro, des tests réalisés sur lignées cellulaires hépatiques humaines (HepG2), musclaires 
(SkMCs) ou rénales ont permis de classer les INTI dans un ordre decroissant de toxicité mitochondriale:  
ddC>ddI>d4T>AZT>3TC=abacavir (ABC) = tenofovir (TFV). La toxicité de la d4T semble liée à sa 
forte affinité pour la polγ, supérieure à celle des dNTP naturels. Pour la ddI, on évoque une excision 
inefficace par l’exonucléase, contrairement à l’AZT, ou la 3TC [5, 6, 7]. La 3TC, nucléoside de 
configuration L, est en culture moins efficacement incorporé que le nucléoside naturel, D, tout en ayant 
une action anti-virale efficace. Il est de ce fait moins toxique pour la mitochondrie que son homologue, la 
D-3TC. In vivo, La compétition entre dNTP naturels et analogues antiviraux est en faveur des INTI les 
plus toxiques, la d4T et la ddI.  
 
Les INTI traversent la barrière placentaire. Jusqu’à présent, la seule toxicité formellement 
démontrée d’une exposition à l’AZT en phase périnatale, est une anémie modérée transitoire. Toutefois, 
l’intégration de l’AZT dans les ADN nucléaire et mitochondrial après exposition périnatale est démontrée 
chez l’homme. Chez l’enfant, plusieurs cas d’acidose lactique symptomatique ont été observés, réversible 
à l’arrêt du traitement. A un degré moindre, une hyperlactatémie asymptomatique est observée sous 
traitement pour près d’un tiers des enfants et peut persister plusieurs semaines après l’arrêt de la 
prophylaxie [8]. Dans la cohorte française, une dysfonction mitochondriale avec des symptômes surtout 
neurologiques s’observe chez 0,3 à 0,9 % des enfants selon qu’ils aient été exposés à une ou deux 
molécules [9, 10]. Ces symptômes sont rares (0,5% des enfants exposés) mais sont 50 à 100 fois plus 
fréquents que dans la population générale.  
 
Le moyen le plus simple d’estimer la fonction mitochondriale, à la condition d’un prélèvement de 
sang dans des conditions optimales, est la mesure de la lactatémie. Le niveau de lactatémie résulte d’un 
équilibre entre production et consommation du lactate par l’organisme. L’acidose lactique représente la 
phase ultime de l’hyperlactatémie. C’est la manifestation la plus redoutable. Si l’hyperlactatémie est 
relativement fréquente chez des sujets sous INTI, l’acidose lactique est rare [11].   
 
L’acidose lactique a été la première manifestation mitochondriale rapportée, dans les années 1990, 
en association avec l’AZT, particulièrement chez les sujets obèses. Au bout de trois années sous AZT, un 
patient a développé l’acidose lactique. Cinq jours après l’arrêt de l’AZT, les paramètres biologiques tels 
que les transaminases, s’étaient normalisés mais l’acidose lactique ne s’est pas résorbée et a conduit au 
décès [12]. Plus tard, l’association à une acidose lactique est apparue plus fréquence avec la d4T et la ddI  
[11, 13, 14]. Un décès suite à une acidose lactique est survenu quelques semaines après addition du TFV à 
la ddI, alors que le taux de la ddI s’était progressivement élevé sous TFV [14]. Ce cas souligne 
l’importance des surveillances pharmacologiques des drogues et le réajustement des concentrations. 
 
La pancréatite peut être un épisode aigu survenant après de longues années d’un traitement à base 
d’INTI efficaces et jusqu’alors bien tolérés [15]. Cette complication fatale a été principalement liée à 
l’usage de la ddI et de la d4T, surtout en cas d’association. 
 
Le risque de neuropathie périphérique est fortement augmenté avec la ddI et/ou la d4T au point 
d’en limiter l’usage. D’autre part, la neuropathie périphérique n’est pas apparue associée de manière 
irréfutable à l’usage de l’AZT, de la 3TC ou de l’ABC [16].  
 
 Revue Campus N°8 13 
 L’AZT, à l’origine de myopathies, a induit une déplétion en ADNmt au niveau du muscle, par 
comparaison au sujet normal [12, 17]. L’arrêt de l’AZT a conduit à une amélioration de la fonction 
mitochondriale et à un rétablissement des concentrations d’ADNmt. 
 
La d4T semble être un facteur majorant fortement le risque de survenue de lipodystrophie [18-21] 
laquelle est généralement associée à une hyperlactatémie, une hyperlipidémie et une hyperglycémie, plus 
fréquentes sous d4T que sous AZT [13, 22]. La lipodystrophie vient souvent perturber le traitement 
antirétroviral. En absence de traitement correctif spécifique, il convient d’utiliser des molécules moins 
toxiques dont l’ABC [23]. On a pu voir une correction de la lipoatrophie et un gain de poids, en arrêtant 
l’AZT ou la d4T, remplacées par l’ABC [5, 23, 24, 25] ou le TFV.  
 
Un traitement par INTI est souvent associé à une déplétion en ADNmt. La quantification de ce 
paramètre se fait par PCR en temps réel [26]. Chez des patients adultes jamais traités, l’AZT associée à la 
3TC a donné, après une année de traitement, une déplétion légère dans le sang, contrairement à la d4T-
ddI qui a induit une plus profonde déplétion corrélée à la lipodystrophie [20]. Cette déplétion, touchant 
aussi les adipocytes, pourrait suggérer un rôle dans la lipoatrophie [21]. Cette hypothèse est confortée par 
la présence dans le tissu graisseux d’INTI en fortes concentrations [27]. Enfin, le rapport de causalité 
entre la baisse d’ADNmt et les symptômes cliniques doit être étayé. L’hypothèse d’un mécanisme 
multifactoriel rendrait compte de la discordance de certains résultats.  
 
Conclusions   
 
Le risque de toxicité mitochondriale varie considérablement d’un sujet à un autre pour des 
expositions comparables aux INTI. On admet que les INTI offrent des conditions favorables et que la 
déplétion en ADNmt y contribue. Les patients dont les taux d’ADNmt étaient bas avant l’initiation du 
traitement, avaient plus de risque de développer une toxicité mitochondriale à cause de la perte induite 
par des INTI toxiques, rendant ces taux encore plus bas [20].  
 
D’une façon générale, au cours de l’utilisation des INTI, il est conseillé de surveiller l’apparition 
des signes cliniques et biologiques de souffrance mitochondriale, fatigabilité et hyperlactatémie 
notamment. Une évaluation de l’état métabolique du patient avant l’instauration du traitement est 
souhaitable. La crainte de manifestations cliniques sévères conduit à de nouvelles stratégies de traitement, 
particulièrement lors du traitement initial, en ce qui concerne le choix de l’association, le dosage et la 
durée d’administration de chaque antirétroviral. Aujourd’hui, le choix thérapeutique est multiple, rendant 
possible une thérapie sans certains INTI. Nous avons montré que certaines de ces associations n’étaient 
pas toxiques à l’échelle mitochondriale [28].  
Face à une combinaison thérapeutique toxique, il y’a lieu d’interrompre le traitement en question en 
faveur d’un autre moins toxique ou de réduire les doses dès les premiers symptômes. Son maintien induit 
une accentuation des effets indésirables. L’arrêt secondaire du traitement permet une régression mais à un 
degré variable selon les patients. Cela dépendrait des molécules elles mêmes, de leur dosage ainsi que de 
facteurs prédisposants, ces pathologies ayant probablement une origine multifactorielle.   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Revue Campus N°8 14 
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