Fujita Health University Academic Information Repository / 藤田保健衛生大学学術情報リポジトリ

藤田医科大学博士(医学)doctoral thesi

Mori, Yuji

3277

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【背景】
　欧米で重篤な症状をきたすモモアレルギーに関連する主要アレルゲンとして、従来から
Pru p 3が報告されていたが、日本ではPru p 3陰性例が多かった。近年、Pru p 7が報告
され、Pru p 3より陽性率が高いことが報告された。Pru p 7の抗原を標準化することは診
断上重要であり、大量のアレルゲンを純化することが困難な本アレルゲンの場合、より効
率的なリコンビナントによる精製法の確立が重要である。
【目的】
　重症モモアレルギー診断のリコンビナントPru p 7を大腸菌、酵母の発現系を用いて作
成し、モモから純化したPru p 7との反応性をモモアレルギー全身症状患者の血清を用い
て比較する。
【対象】
　2014年から2015年にかけて我々は果物アレルギーコンポーネント研究会を立ち上げ、日
本全国から集めた果物アレルギー患者の情報と血清（84例）を対象とした。
【方法】
　症状をアンケ トーで聴取し全身症状群を抽出した。抗原は、モモからモノクローナル抗体カラ
ムによりnPru p 3、nPru p 7を純化し、nPru p 3、nPru p 7をenzyme-linked immunosorbent 
assay （ELISA）で測定した。純化したPru p 7の抽出RNAを基にしてcDNAを合成後、大
腸菌、酵母を使用してベクターへクローニングし、rPru p 7 （E. coliで作成したPru p 7: 
erPru p 7、酵母菌で作成したPru p 7: prPru p 7）を作成しnPru p 7と比較した。
【結果】
　果物アレルギー患者84例中、モモアレルギーと確定診断された患者は27人であった。こ
のうち、全身症状群は17人であり、Pru p 7陽性率は52%であった。nPru p 7 と prPru p 
7の陽性率に有意差は認められなかったがerPru p 7はnPru p 7、prPru p 7に比して陽性
率が低く有意差を認めた （P < 0.05）。
【考察】
　Pru p 3陽性者は全身症状群の１名のみで過去の報告と同様であった。nPru p 7に対す
るIgE値は全身症状群で有意に高く過去の報告と同様であった。prPru p 7はnPru p 7と同
等の反応性があることがELISAで証明された。過去の報告でPru p 3でも酵母で作成され
たリコンビナント抗原が有用であるとする結果が報告されている。prPru p 7がerPru p 7
に比べ反応性がよいのは、IgE結合にはPru p 7の立体構造が重要であると考えられてお
り、erPru p 7が発現細胞破砕に伴い抗原性が低下するのに対し、prPru p 7は分泌タンパ
クとして立体構造を保つことができるためと考えられる。
【結語】
　重篤な症状を呈するモモアレルギーの患者血清を用いて、ELISAでprPru p 7とnPru p 7
が同等の反応することが示された。
論文審査結果の要旨
　重篤な全身症状をきたすモモアレルギーに関連する主要アレルゲンとして、欧米では
Pru p 3と呼ばれるアレルギーコンポーネントが重要視されていたが、日本の同様の患者
群ではPru p 3陰性例が多くPru p 7の陽性率が高いことが明らかとなっていた。アレル
ギー診療において抗原の標準化は重要で、果物アレルゲンの場合リコンビナント抗原作成
が重要となる。そこで本研究では、本邦での重症モモアレルギー患者の診断法確立をめざ
し、モモアレルギー患者血清を用いて純化Pru p 7（nPru p 7）に対する感作状況を調べる
とともに、大腸菌や酵母発現系を用いたリコンビナントPru p 7の有用性について解析し
た。モモアレルギー患者27人中、nPru p 7に対するIgE抗体価は口腔症状群に比べ全身症
状群で有意に高値を示した。さらに、大腸菌、酵母発現系でそれぞれerPru p 7、prPru p 
7の発現に成功し、これら発現蛋白を用いてモモ全身症状群の血清を解析した結果、酵母
発現系で作成した prPru p 7の反応性が最も良好だった。本研究は、本邦における重症モ
モアレルギー患者は主にPru p 7に感作されていることを示すとともに、リコンビナント
Pru p 7による特異的IgE検出の有用性を示す画期的な結果と考えられ、審査委員会での質
疑応答も的確であったことから博士論文として十分に値すると判断した。
氏　　　　　名 森　　　雄　司
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1177 号
学位授与の日付 平成31年3月10日
学 位 論 文 題 名 Evaluation of serum IgE in peach-allergic patients with systemic 
reaction by using recombinant Pru p 7 （gibberellin-regulated 
protein）
 「 重症モモアレルギー患者における、リコンビナトPru p 7を用
いた血清IgEの評価」
 Allergologia et Immunopathologia 46（5）:482-490,2018
指 導 教 授  　　　吉　川　哲　史
論 文 審 査 委 員 主査 教授　杉　浦　一　充
 副査 教授　堀　口　高　彦
  教授　秦　　　龍　二


Romanian

Evaluation of serum IgE in peach-allergic patients with systemic reaction by using recombinant Pru p 7 (gibberellin-regulated protein)

Ito, Mayuko

3278

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【背景】
　妊娠高血圧腎症は、妊娠初期の胎盤形成障害に基づく様々な因子により母体血圧上昇が
生じると考えられているが、その病因は未だ明らかとなっていない。我々は重症妊娠高血
圧腎症の胎盤における網羅的遺伝子発現プロファイルを解析し、膜貫通型タンパク質の一
つであるNECTIN4の有意な発現上昇を同定した。NECTINは、細胞接着因子の一つであ
り、シグナル伝達や免疫応答にも関与していることが知られているが、NECTIN4と妊娠
高血圧腎症の関連についてはこれまで報告されていない。そこで本研究では、妊娠高血圧
腎症におけるNECTIN4の関与について、胎盤および胎盤トロホブラスト細胞モデルを用
いて解析を行った。
【方法】
　倫理委員会の承認および研究内容を説明し同意の得られた重症妊娠高血圧腎症妊婦（22
例）および正常血圧妊婦（25例）より帝王切開時に胎盤の一部を採取した。RT-PCR法、ウェ
スタンブロット法にて、妊娠高血圧腎症胎盤におけるNECTIN4の発現を比較した。また、
免 疫 染 色 法 に よ りNECTIN4蛋 白 の 局 在 や 染 色 強 度 に つ い て 検 討 し た。 さ ら に、
NECTIN4を過剰発現させた胎盤トロホブラスト細胞を作成し、マトリゲル浸潤アッセイ
および細胞傷害性免疫の指標であるNK細胞活性に与える影響について検討した。
【結果】
　妊娠高血圧腎症胎盤と正常血圧胎盤の比較検討により、NECTIN4の転写産物が妊娠高
血圧腎症胎盤で有意に増加していることが確認された（p＜0.0001）。また、ウェスタンブロッ
ト法におけるNECTIN4蛋白は、２つのアイソフォームを示し、どちらのアイソフォーム
においても妊娠高血圧腎症胎盤では発現が増加していた（p＜0.05）。免疫染色法においては、
胎盤中のsyncytiotrophoblastおよびcytotrophoblast cellとともに脱落膜中のextravillous 
trophoblast cellにNECTIN4が局在し、そのうち妊娠高血圧腎症胎盤ではsyncytiotrophoblast
およびextravillous trophoblast cellで染色強度の増強が確認された。一方、NECTIN4を
過剰発現させた胎盤トロホブラスト細胞における検討では、浸潤能に増減は示さなかった
が、NK細胞活性を有意に誘導することが確認された（p＜0.001）。
【結論】
　今回の検討により、妊娠高血圧腎症においてNECTIN4の発現が胎盤における
syncytiotrophoblastおよびextravillous trophoblast cellで増加していることが確認された。妊
娠高血圧腎症は妊娠初期の胎盤形成不全が原因で発症すると考えられているが、胎盤絨毛の
最外層で胎児循環に接するsyncytiotrophoblast cellや、母体脱落膜中に侵入するextravillous 
trophoblast cellで発現が増加していたことから、NECTIN4がtrophoblast cellの侵入やそ
れに続く子宮らせん動脈のリモデリング（胎盤形成）に関与している可能性が示唆された。
また、NECTIN4を過剰発現させた胎盤細胞モデルにおいてNK細胞の活性化を誘導した
ことから、妊娠初期の異常な免疫応答による胎盤形成障害が、妊娠高血圧腎症の発症要因
の一つになり得ると考えられた。 
論文審査結果の要旨
　妊娠高血圧腎症は、妊娠初期の胎盤形成障害に関連する様々な因子により母体の血圧上昇
が生じ発症すると考えられているが、その病因は未だ明らかとなっていない。本研究では、
重症妊娠高血圧腎症の胎盤を用いた網羅的遺伝子発現プロファイル解析で重要性が示唆され
たNECTIN4遺伝子について、胎盤および胎盤トロホブラスト細胞モデルを用いてその役割
を解明した。その結果、妊娠高血圧腎症患者胎盤の合胞体性栄養膜細胞（syncytiotrophoblast）
および絨毛外栄養膜細胞（extravillous trophoblast cell）でNECTIN4遺伝子発現が増加し
ていることが確認された。この結果は、NECTIN4タンパク質がトロホブラスト細胞の侵
入や、それに続く子宮らせん動脈のリモデリング（胎盤形成）に関与している可能性を示唆
する重要な知見である。また、NECTIN4を過剰発現させた胎盤細胞モデル実験でナチュ
ラルキラ （ーNK）細胞の活性化が確認されたことから、妊娠初期の異常な免疫応答による
胎盤形成障害が妊娠高血圧腎症の発症要因の一つになることを示唆した。本研究は妊娠高
血圧腎症の病態解明に関わる極めて重要な研究であり、今後の新規治療法開発にもつなが
る可能性が考えられる。審査委委員会での質疑応答も的確になされたことから、博士論文
として十分に値すると判断した。
氏　　　　　名 伊　藤　真友子
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1181 号
学位授与の日付 平成31年3月10日
学 位 論 文 題 名 Potential role for NECTIN4 in the pathogenesis of pre-eclampsia: 
a molecular genetic study
 「 妊娠高血圧腎症の病因におけるNECTIN4の機能的役割」
 BMC Medical Genetics 19:166,2018
指 導 教 授  　　　倉　橋　浩　樹
論 文 審 査 委 員 主査 教授　吉　川　哲　史
 副査 教授　藤　井　多久磨
  教授　前　田　　　明


English

Potential role for nectin-4 in the pathogenesis of pre-eclampsia: a molecular genetic study

Akahori, Ryoko

3281

Dysphagia associated with acute-phase brainstem cerebrovascular disorder

松浦, 広昂

3286

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【緒言】
　リハビリテーションにおいて、練習の成果が日常の行動として定着するための基礎とな
る運動耐容能や、それに貢献する日常の活動量を評価することは重要である。近年簡便な
ウェアラブルデバイスの活動モニタリングへの利用が報告されているが、一般的な上肢装
着タイプの機器の測定精度には懸念がある。
　そこで本研究では、“Smart clothing”システム（着衣による生体モニタリングシステム）
の一つであるhitoeシステム（日本電信電話株式会社/東レ株式会社）を用い、心拍数と加速
度の計測によって日常の活動量の評価を行うことを試みた。
【目的】
　第１章：hitoeシステムを用いた活動量計測の妥当性を検証する。
　第２章：回復期病棟入院患者において心拍数および加速度による活動量の連続モニタリ
ングを横断的に実施し、入院中の活動量についての検証を行う。
　第３章：回復期入院患者において心拍数および加速度による活動量の長期変化について
検証を行う。
【対象と方法】
　第１章：本検討においては、健常者12名を対象に、hitoeウェアの装着下でトレッドミ
ルを用いた運動負荷試験および６分間歩行試験を実施し、座位、臥位および睡眠時の心拍
数を基準として計算した運動強度（%HRR）と、呼気ガス分析に基づく運動強度（%VO2R）
との比較により活動量測定の妥当性の検証を行った。
　第２章：回復期病棟入院患者38名を対象に、hitoeシステムを用いた３日間の連続測定
を実施し、１日の臥位もしくは座位・立位時間、運動強度の24時間積分値（総運動強度）、
加速度の標準偏差の24時間積分値（体動指標値）を算出した。また、ADLの尺度である
FIM（Functional Independence Measure）と指標値との相関を検討した。
　第３章：回復期リハビリテーション病棟入棟後６週以上入院した患者16名を対象に、入
棟時および２週間毎にhitoeシステムを用いた３日間の連続測定を実施した。また、入棟
時および６週後にFIMによる活動の評価を実施した。
【結果】
　第１章：hitoeシステムによる心拍数の計測値から、安静時心拍数として座位心拍数、
臥位心拍数、睡眠時心拍数を用いて%HRRを計算し％ VO2Rとの比較を行ったところ、睡
眠時心拍数を使用した場合には、有意な固定誤差、比例誤差のいずれも認めなかった。
　第２章：総運動強度とFIM、離床時間、体動との間にはいずれも有意な相関を認めなかっ
た。一方で、体動とFIMおよび臥位時間との相関はそれぞれ、0.57（P=0.0002）, -0.73
（P<0.0001）と有意な相関を示した。
　第３章：体動指標値は回復期病棟入棟時から６週後にかけて、有意な増加傾向を認めた。
観察期間における総運動強度の平均値と、入棟時から６週間後にかけてのFIMの点数の増
加との間に相関傾向がみられた（相関係数0.47, P=0.07）。 
【考察】
　第１章：本検討より、着衣を用いた活動モニタリングにおいて、特に安静時の心拍数と
して睡眠時の心拍数を利用した場合に、呼気ガス分析との比較において高い妥当性がみら
れることが示唆された。
　第２章：体動指標値はFIMとよく相関し、物理的な身体の動きが日常の活動能力をある
程度を反映することが示された。一方、総運動強度とFIMとの相関は低く、自立度に関わ
らず患者の心肺機能に応じた活動量の増減を反映していると考えられた。
　第３章：回復期リハビリテーション病棟に入院中、活動の増加傾向が観察された。また、
心拍数によって評価される運動負荷が、患者の活動レベルの改善に寄与している可能性が
示唆された。
【結語】
　本研究では、“Smart clothing”システムを用いた活動モニタリングにより、入院中の患
者の日常生活上の活動状況が明らかとなり、負荷量のモニターが活動レベルの改善に寄与
する可能性が示された。
論文審査結果の要旨
　本研究では、hitoeシステム（着衣による生体モニタリングシステム）を用い、心拍数と加
速度の計測によって日常の活動量の評価を行う一連の研究が実施された。研究は 1）hitoe
システムを用いた活動量計測の妥当性の検証、2）活動量のモニタリングについての横断的
な検討、3）活動量の長期変化についての検討、の３部構成で報告された。妥当性の検証は、
健常者12名を対象に実施された実験の結果から、睡眠時の心拍数の値を安静時の心拍数と
して使用した場合には、呼気ガス分析に基づく運動強度の計算値との間に有意な固定誤差、
比例誤差のいずれも認めず、高い妥当性がみられたことが説明された。次に回復期病棟入
院患者38名を対象とした単回の計測の結果から、運動強度とFIMに相関関係を認めない一
方で、加速度に基づく体動指標値とFIMおよび臥位時間との間には有意な相関がみられた
ことが示され、物理的な身体の動きが日常の活動能力をある程度を反映することが示され
た。さらに回復期病棟入院後６週以上入院した患者16名において、運動強度の１日あたり
の平均値と、入院時から６週間後にかけてのFIMの点数の増加との間に相関傾向がみられ、
入院中の運動負荷の程度が、患者の活動レベルの改善と関連している可能性が示唆された。
質疑においては、体動指標値と臥位時間の強い負の相関の原因について質問がなされたが、
入院中の運動負荷が低値でありばらつきが少ないことが影響している可能性があると回答
された。また、運動負荷と機能改善の関係性については、さらに詳細な検討の余地がある
旨の指摘がなされた。
　本研究の結果は、活動モニタリングの妥当性から実際のトライアルを通じて活動モニタ
リングの有用性まで示されており、学位の授与に値するものと判断された。
氏　　　　　名 松　浦　広　昂
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1195 号
学位授与の日付 平成31年3月10日
学 位 論 文 題 名 「 “Smart clothing”システムによる24時間超活動モニタリング」
指 導 教 授  　　　才　藤　栄　一
論 文 審 査 委 員 主査 教授　園　田　　　茂
 副査 教授　宮　地　栄　一
  教授　山　田　治　基


Japanese

Smart clothingシステムによる24時間超活動モニタリング

Niimi, Yoshiki

3271

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【緒言】
　Dopamine transporter（DAT）シンチグラフィは、大脳の線条体にあるドパミン神経細
胞終末部のシナプス前機能を評価することができる核医学的手法で、パーキンソン病（PD）
をはじめとするパーキンソン症状をきたす疾患の鑑別に利用されている。中脳黒質線条体
系の変性を伴うような、一連のパーキンソン症候群ではその集積が低下するため、パーキ
ンソン症状をきたしうる変性以外の疾患との鑑別には有効であるが、PDと多系統萎縮症
などのPD以外のパーキンソン症候群との鑑別は難しいとされている。 
　PDの診断方法として、他に３（meta）-iodobenzylguanidine（MIBG）心筋シンチグラフィ
が広く利用されている。MIBGはノルアドレナリンの生理的アナログであり、心臓交感神
経の機能と分布を評価することができる。PDを含むレヴィ小体病では、心臓交感神経の
変性、脱落に伴い、心臓のMIBG集積が低下し、MIBG心筋シンチグラフィは、PDとそれ
以外の鑑別に有用であるとされている。しかし、初期のPDではMIBGは正常となる場合
があることが知られ、我々はこれまで繰り返してMIBGを行うことが診断に有用であるこ
とを示してきた。PDについて、早期診断のためのバイオマーカーが求められている。
【目的】
　今回我々は、鑑別が困難な初期のPDにおいて、MIBGとDATを組み合わせることで、
PDの診断に有用なバイオマーカーとなりうるかどうかを検討した。
【対象】
　2014年から2016年の間に、鑑別のため当院にてMIBGとDATを行った連続84例のパーキ
ンソン症状をきたした患者を対象とした。
【方法】
　対象者から、糖尿病、心疾患、PDの家族歴などがある10例を除外した。残りの74例か
らMIBGが異常の37例を除外したのち、DATが正常の５例を除外した。抽出した全32例に
ついて、DATの線条体における特異的結合の定量的指標であるSBR（specific binding 
ratio）と左右線条体におけるSBR の非対称性の指標であるSAI（striatal asymmetry index）
について検討した。
【結果】
　32例の内訳は、PD13例、CBD（皮質基底核変性症）５例、PSP（進行性核上性麻痺）３例、
MSA（多系統萎縮症）４例、UP（診断未確定のパーキンソン症候群）７例であった。各疾患
の間で年齢、性別、罹病期間に統計的有意差はみられなかった。症例をグループ１（PD）
とグループ２（CBD、PSP、MSA）に群分けし、比較検討した。グループ１はSBRが3.97±
1.51、SAIが18.83±17.94、グループ２はSBRが2.95±1.04、SAIが33.58±19.20であった。
グループ１のSAIが有意に低下し、より対称性を示していた（p<0.05）。グループ１とグルー
プ２についてSAIに関してROC解析を行ったところ、AUC0.776、感度91.7％、特異度
61.5％となり、その際のSAIのカットオフ値は15.2であった。
【考察】
　これまでDATではPDとその他のパーキンソン症候群を区別することは難しいとされて
いるが、我々の結果からは、MIBGが正常な病初期と考えられるPDについては、SAI値を
用いてPDとその他のパーキンソン症候群が鑑別できる可能性が示された。今回の結果を
確かめるためには、今後、サンプルサイズの拡大と、UP群が診断できるような長期の観
察が必要である。
【結語】
　MIBGとDATを組み合わせて使用することが、初期のPDをその他のパーキンソン症候
群から鑑別するのに有用である可能性が示唆された。
論文審査結果の要旨
　DATやMIBG シンチグラフィはパーキンソン症候群の診断に利用されている。PDと
PD以外のパーキンソン症候群との鑑別は治療戦略に重要であるが、特に初期例では困難
な症例が少なくない。申請者は、PDの初期例において、DATとMIBGを組み合わせるこ
とがPDをその他のパーキンソン症候群から鑑別するのに有用である可能性を見出した。
　パーキンソン兆候を示した症例の中で、DATで異常を示すものの、MIBGが正常な32例
（診断基準を満たすPD13例、MSA ４例、CBD ５例、PSP ３例と診断未確定のパーキンソ
ン症候群７例）を対象に、DATの線条体における特異的結合の定量的指標（SBR）とその非
対称性の指標（SAI）を測定した。
　PD群では、SAI値がその他のパーキンソン症候群に比して有意に低く、ROC解析によ
り初期PDの鑑別のためのSAIのカットオフ値は15.2であった。
　MIBGとDATという２種類の核医学検査を組み合わせ特にSAIに注目することで、初期
PDを正確に診断できる可能性を示した。また、初期PD例では、SAIがパーキンソン症候
群患者より低いという従来の全てのPD症例を対象にした報告とは異なる新事実を明らか
にしたことは、PDの病態とその進展を考える上で極めて重要な貢献をしたと考えられる。
論文は既に歴史ある欧米学術誌に掲載されており、学位論文に相応しいと判断した。
氏　　　　　名 新　美　芳　樹
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 乙 第 546 号
学位授与の日付 平成31年3月10日
学 位 論 文 題 名 Usefulness of combining 123I-FP-CIT-SPECT striatal asymmetry 
index and cardiac 123I-metaiodobenzylguanidine scintigraphy 
examinations for diagnosis of parkinsonisms
 「 パーキンソン病の診断における123IイオフルパンSPECTと
MIBG心筋シンチグラフィの併用の有用性に関する検討」
 Journal of the Neurological Sciences 377:174-178,2017.6
指 導 教 授  　　　武　藤　多津郎
論 文 審 査 委 員 主査 教授　外　山　　　宏
 副査 教授　鈴　木　敦　詞
  教授　宮　地　栄　一


Usefulness of combining 123I-FP-CIT-SPECT striatal asymmetry index and cardiac 123I-metaiodobenzylguanidine scintigraphy examinations for diagnosis of parkinsonisms

Takenaka, Akinori

3331

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【緒言】
　Positron emission tomography（PET）では、ポジトロン標識薬剤により、糖代謝や神経
受容体濃度など様々な生体機能の定量測定が可能である。近年、マウスでは遺伝子改変モ
デルや病態モデルが利用可能であり、新規の薬剤や治療法の効果の定量評価を通じて、創
薬や診断治療法開発へ寄与することが期待されている。しかし、対象が小さいため、測定
手技の難度は高く、小動物PETによる定量評価方法は確立されていない。
　定量測定には、投与直後からのPETの動態撮像と、短間隔での動脈採血による血漿中
の時間放射能曲線の取得が必要である。またマウスの場合１回当りの採血量を数µLに抑
えることが求められる。共同研究者の木村らが開発したCD-Wellによる微量血漿中放射能
濃度測定法は、マウスで動脈の全血及び血漿中の放射能濃度を最短10秒ごとに測定するこ
とを可能とした。しかし、採血手順は手動で行われるため、手技の熟練が必要であり、術
者の被ばくが多い。
【目的】
　我々は、小動物PETを用いた定量測定のため、CD-Wellと連動する自動採血システム
（Automatic Blood Dispensing System: ABDS）を開発し、その信頼性と有効性を、脳ブド
ウ糖代謝率（cerebral metabolic rate of glucose: CMRGlc）を測定することで検証した。
【対象・方法】
　実験動物には、９匹の正常雄マウス８週齢（体重37–45g）を使用した。１%イソフルラン
吸 入 麻 酔 下、 手 術 用 顕 微 鏡 下 で マ ウ ス の 大 腿 動 脈 に カ テ ー テ ル を 挿 入 し た。
18F-fluorodeoxyglucose（13.2±3.93MBq/0.1mL）を 尾 静 脈 よ り 投 与 後、10s×9，70s×2，
120s×1，250s×1，10 min×2，30min×1の計16回60分間で、ABDSを用いて動脈採血を
行い、同じ時間間隔のPET動態撮像を同時に施行した。また、CD-Wellを用いた手動採血
も行った。ABDSと手動での血中放射能濃度の比較、CMRglc値の検証、失血量の測定を行っ
た。
【結果】
　採血は円滑で、マウスは検査終了まで死亡せず、明らかな状態変化は認められなかった。
ABDS測定での動脈全血と血漿の時間放射能曲線は、手採血測定とよく一致していた。
ABDS測定と手採血測定の間には、強い相関があり（r2≧0.93）、系統誤差はなかった。全
脳平均CMRglc値は5.43±1.98mg/100g/minであった。ABDS測定下でのマウスの失血量
は、670±170µLであった。
【考察】
　ABDS測定と手採血測定の間で、放射能濃度に有意差はなかったことから、手動採血を
ABDSによる自動採血に置き換えても問題ないと考えられた。ABDS測定でのマウスの
CMRglc値は、外山らの報告した数値と同等であり、本方法による定量測定が信頼に足る
ことを示している。
　ABDSの失血量は、既存の他の方法と装置を用いた場合に推定される失血量に比べ、少
なかった。マウスは全例生存しており、本方法は有効であると考えられた。ただし、全血
液量の10%（220µL）が生理的変化を起こさない失血量と仮定するならば、ABDSの制御シ
ステムを変更するなどして、失血量を減らす余地がある。
【結語】
　マウスのPET研究における定量測定のために、微量血漿中放射能濃度測定の自動化シ
ステム（ABDS）を開発した。ABDSにより、失血量を抑制し、信頼性のある生理的パラメー
タの定量測定が可能であると示された。
論文審査結果の要旨
　ポジトロンCT（PET）は代謝や神経受容体など生体のパラメータを測定可能であり、数
mmの解像力と高感度の小動物専用装置も開発され、疾患モデル評価への応用が進んでい
る。定量的測定の際にはPETの撮像とともに、動脈採血などの手法で放射性薬剤の入力
関数を測定する必要があるが、体重数十gのマウスは血液量が少なく、血管も細いため試
料採取が問題となる。本研究では、産官学共同研究で開発された装置を用いて動脈採血を
自動化することにより、微量なサンプルの正確な測定と、検者の被ばく線量の低減を実現
した。先行的研究としては、指導教授の外山らによる（Sokoloffらのグループと共同研究）
小動物専用PET装置（NIH ATLAS）の撮像と動脈内留置カテーテルからの連続採血による
測定によりマウスの生体内脳ブドウ糖代謝率についての報告がある。今回開発した装置を
用いて上記測定を再現することにより、その有効性を実証することができた。
　審査では、動物PETのモデル解析はヒトと動物をつなぐ重要な指標であり、被ばく低
減は研究者に有益であると評価された。手採血との測定差のデータへの影響、凝血をおさ
えるための工夫、出血量のデータへの影響、今後の改良点について質疑が行われた。
　本研究は、産官学共同研究として行った新規性の高い研究であり、学術的にも価値があ
ると判断された。質疑応答の結果、学位申請者は医学博士に求められる十分な学識を有す
ることを認めた。本論文はIF 1.5の英文誌ANMに掲載されていることからも博士論文に
十分値するものと評価した。
氏　　　　　名 竹　中　章　倫
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1203 号
学位授与の日付 2019年9月24日
学 位 論 文 題 名 Microliter-ordered automatic blood sampling system for fully 
quantitative analysis of small-animal PET
 「 小動物PET定量解析のためのµL自動微量採血システムの開発」
 Annals of Nuclear Medicine. 2019;33:586-593
指 導 教 授  　　　外　山　　　宏
論 文 審 査 委 員 主査 教授　長　崎　　　弘
 副査 教授　渡　邉　宏　久
  教授　冨　田　章　裕


Microliter-ordered automatic blood sampling system for fully quantitative analysis of small-animal PET

藤田保健衛生大学博士(医学)doctoral thesi

Matsumoto, Yuji

2898

Urinary monocyte chemotactic protein 1 as a predictive marker of steroid responsiveness in children with idiopathic nephrotic syndrome

Ishikawa, Tomomasa

3141

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【緒言】
　慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチ （ーCIDP）は、末梢神経系（PNS）の感覚障害と慢
性かつ再発性の経過によって特徴付けられる後天性免疫性炎症性末梢神経障害である。
CIDPでは、炎症性の病変が脊髄根、近位の神経幹と主要な神経叢で主に発症し、PNSに
も進展する。CIDPの診断のため、神経病理や、MRI 、超音波の組み合わせなどの研究が
行われ、実証されている。今回、我々は、European Federation of Neurological Societies/
Peripheral Nerve Society（EFNS/PNS） in 2010の診断基準に基づき、typical CIDPと診断し
た患者13人に協力いただき、whole-body imaging with background body signal suppression
（DWIBS）法を用いて、腕および腰部神経叢を含む全身をMR neurographyを用いて撮像し
た。DWIBS法では、3次元で再構成した maximum intensity projection（MIP）画像を用い
ることでPNSをも、描出が可能である。これらを利用し、腕神経叢及び腰部神経叢での神
経根の体積を定量化した。評価には、体積/表面積比を用いた。CIDPは、慢性の炎症性疾
患とされており、病期により神経の状態が変化している可能性も鑑み、罹病期間との相関
についても検討を行った。
【目的】
　CIDPの新規診断法の開発を目的として、MRIを使用し、CIDP患者における末梢神経を
可視化し、腕神経叢及び腰部神経叢、神経根を体積/表面積比で定量化した。
【対象】
　13人の典型的なCIDP患者と12人の健常コントロールを対象とした。
【方法】
　whole-body imaging with background body signal suppression（DWIBS）法を用いて、
腕および腰部神経叢を含む全身をMR neurographyを用いて撮像した。実際の画像処理は
AZE workstationを用い、腕神経叢および腰部神経叢それぞれを軸位断で処理し、脊髄・
血管・腸管など信号強度の高い部位を除外したものを機械的に神経のみが測定できるよう
にし、計測した。腕神経叢は、声帯下部から、肺上尖にかけてを測定範囲とし、腰部神経
叢では、右腎下部から、膀胱上縁にかけてを測定範囲とした。
【結果】
　末梢神経は、３次元での再構成を行った。
　腕神経叢と神経根の体積/表面積比は、8.7～49.5cm³/m²、腰部神経叢と神経根の体積/
表面積比は、10.2～53.5cm³/m²であった。患者群では、健常コントロール群よりも体積/
表面積比は、大きかった（P<0.05）。罹病期間と体積/表面積比に相関が認められ、全体の
傾向として罹病期間が長いほど体積/表面積比が大きくなる傾向がみられた。また、重症
度との相関の有無も検討したが、Hughes functional grade、INCAT odssについては、相
関関係は明らかではなかった。
【考察・結語】
　MRニューログラフィーを用いることで、末梢神経の体積/表面積比の測定が可能であ
り、比較対照が可能となった。これを用い、CIDP患者の病勢の評価と診断に役立つと考
えられた。
論文審査結果の要旨
　本研究では、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチ （ーCIDP）患者の新規診断法開発に
関する検討を行った。欧州神経学会/末梢神経学会2010年版診断基準を満たした本症
13例と年齢・性を一致した正常コントロール12例に対して、whole-body imaging with 
background body signal suppression（DWIBS）法により通常のMRIを用いてMRニュー
ログラフィにより全末梢神経を撮像した。更に、これら画像情報を3次元で再構成した
maximum intensity projection（MIP）画像を用いて生体内の末梢神経の実態の可視化も
行った。定量的解析のためAze Virtual workstationを用いた新たな方法を開発し、腕神経
叢、腰神経叢、神経根の体積を標準化のため被験者表面積で補正し、両群の統計的比較を
行った。その結果、患者群では両神経叢・神経根は有意に増大していた（両神経叢・神経
根共にp<0.05）。これら神経叢・根の増大は、重症度とは相関しなかったが患者罹病期間
とは有意な正の相関が見られた（両神経叢・神経根共にp<0.05）。本研究はCIDPの新たな
診断法を確立させ、非侵襲的かつリアルタイムに患者組織での病的変化の可視化を可能と
した点で高く評価でき、学位論文に十分に値すると判断した。
氏　　　　　名 石　川　等　真
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 乙 第 538 号
学位授与の日付 平成30年３月11日
学 位 論 文 題 名 MR neurography for the evaluation of CIDP.
 「 CIDPの評価のためのMRニューログラフィー」
 Muscle & Nerve 55（4）:483-489,2017.4
指 導 教 授  　　　武　藤　多津郎
論 文 審 査 委 員 主査 教授　秦　　　龍　二
 副査 教授　山　田　治　基
  教授　長　崎　　　弘


MR neurography for the evaluation of CIDP

Yamada, Mitsuko

Terada, Nobuki

Katou, Shinichi

Suzuki, Kenji

Furui, Atsuo

Niwa, Osamu

1024

Conservative treatment of proximal humeral fractures by maintaining neutral rotation in elderly patients

平松, 裕之

3207

鈴木, 竜太

3235

小島, 有紗

3236

宮田, 昌史

3237

服部, 文彦

3127

三浦, 浩樹

1663

井平, 勝

3238

山田, 成樹

2220

河本, 聡志

3239

谷口, 孝喜

3240

吉川, 哲史

NICUにおけるロタウイルスワクチン接種後のワクチン株排泄状況

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