Fujita Health University Academic Information Repository / 藤田保健衛生大学学術情報リポジトリ

藤田医科大学博士(医学)doctoral thesi

Senju, Yuki

3415

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【緒言】
　国際生活機能分類（以下「ICF」）は、生活機能についての国際統計のベースとなる分類で
ある。我々は、ICFの項目の中からリハビリテーション患者用に項目を抽出されたICFリハ
ビリテーションセットという30項目の項目セットを対象に採点用リファレンスガイドの作
成を行い、良好な検者間信頼性を確認してきた。しかし、できるかできないかという明確
な評価の軸がある歩行や排泄などの活動の項目の評価に比べ、筋力の機能や情動機能など
の心身機能の項目の評価においては、何を持って問題があると考えるかが医療者と患者の
視点によって相違が生じる可能性がある。そこで本研究では、医療者の視点からの評価が
患者にとっての問題を適切に反映できているかどうかを検証するため、患者医療者間の評
価の一致について検証を行った。
【目的】
　ICFリハビリテーションセットの心身機能項目について、患者自身によるアンケート評
価と医療者による採点用リファレンスガイドに基づいて行った評価を実施し、患者医療者
間の評価の一致、分布について検証する。 
【対象】
　2017年4月から2018年11月にかけて、藤田医科大学病院、藤田医科大学七栗記念病院で
リハビリテーション施行中の患者合計88名（年齢: 65.4±15.3歳、男性: 56名、女性: 32名、
脳血管疾患: 63名、運動器疾患: 10名、呼吸器疾患: 4名、心疾患: 4名、その他: 7名、入院: 
77名、外来: 11名）を対象とした。MMSEが23点以下もしくはアンケートに回答できない症
例は除外した。
【方法】
　９つの心身機能項目について対象患者がアンケートによる自己評価を行い、同じタイミ
ングで医療者が採点用リファレンスガイドを用いた評価を行った。評価者は医療専門職5名
で、１名の患者につき１名の評価者が評価を実施した。各項目についての患者医療者間の
評価の一致を重み付けκ係数を用いて検討した。また、検者評価および患者評価の合計点
数の分布および平均値の比較を行い、合計点数の患者医療者間の一致を、級内相関係数を
用いて検討した。
【結果】
　各項目の重み付きκ係数は、0.58-0.87の範囲に分布し、9項目中8項目で良好とされる0.6
以上の値をとった。欠損値を除いた全項目の合計値の級内相関係数は0.85と、非常に良好
と分類される値をとり、医療者評価と患者評価のそれぞれの合計値に有意差を認めなかっ
た。
【考察】
　心身機能項目の評価において、患者と医療者の間で全般に良好な一致が示され、採点用
リファレンスガイドを用いて客観的な所見に基づいてなされた医療者の採点が、患者にとっ
ての問題の程度を全般的によく反映しており、採点用リファレンスガイドが臨床的に有用
であることを示す結果であると考えられた。採点用リファレンスガイドは、問題の頻度や
程度など問題の複数の側面を総合的に考慮して採点するように作成されており、患者の主
観に影響しやすい日常の活動への影響の有無にも触れているため、単純に症状の強さ、程
度を推測する場合に比べて、患者の主観的な評価と一致しやすかった可能性がある。
【結語】
　ICFリハビリテーションセットに含まれる心身機能項目に対し、患者自身による問題の
程度の評価と採点用リファレンスガイドを用いた医療者の問題の程度の評価についての一
致について検討を行い、良好な一致を示す結果を得られた。採点用リファレンスガイドを
用いた医療者による心身機能の評価は、患者の抱える心身機能の問題を記述する手段とし
て有用であると考えられた。
論文審査結果の要旨
　本研究では、国際生活機能分類（ICF）リハビリテーションセットの心身機能項目におい
て、患者自身の評価と医療者評価の一致率が検証された。
　リハビリテーション施行中の患者88名を対象に、９つの心身機能項目に関するアンケー
トによる自己評価を行うとともに、同じタイミングで医療者が採点用リファレンスガイド
を用いた評価を行なったことが報告された。各項目の重み付きκ係数は、9項目中8項目で
良好とされる0.6以上の値をとり、医療者評価と患者評価のそれぞれの合計値には有意差を
認めなかった。心身機能項目の評価において、患者と医療者の間で良好な一致が示され、
採点用リファレンスガイドを用いた医療者の採点が患者の認識する問題の程度を全般的に
よく反映しており、採点用リファレンスガイドが臨床での採点を容易にするために役立つ
ことが示された。
　質疑では、臨床でどう役立つかとの質問があり、従来の評価法より包括的な評価であり
リハビリテーションの質向上に繋げられると回答された。認知機能低下の患者、疾患別で
の検討、バイアスのないサンプリング法など、更なる検討の余地が議論された。
本研究の結果はICFを用いた医療者による評価が患者の問題を適切に反映していることを
示しており、ICFの臨床使用への道筋をつける重要な一歩と考えられ、学位論文として適
切であると判断された。
氏　　　　　名 千　手　佑　樹
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1221 号
学位授与の日付 2020年3月8日
学 位 論 文 題 名 Interrater agreement between clinicians’ ratings and patients’ self-
assessments for body function categories of ICF Rehabilitation Set
 「 ICFリハビリテーションセットの心身機能項目における患者医
療者間の評価の一致性」
 Japanese Journal of Comprehensive Rehabilitation Science. in 
press
指 導 教 授  　　　大　高　洋　平
論 文 審 査 委 員 主査 教授　園　田　　　茂
 副査 教授　廣　瀬　雄　一
  教授　八　谷　　　寛


Japanese

Interrater agreement between clinician ratings and patient self-assessments for body function categories of ICF Rehabilitation Set

Taniguchi, Satoru

3421

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【緒言】
　統合失調症は未だ病態が解明されていない遺伝的要因が大きい精神疾患である。統合失
調症の全ゲノム関連解析（genome-wide association study: GWAS）では多くの疾患感受性
と関連する一塩基多型（single nucleotide polymorphism: SNP）が同定されている。しかし
それら一つ一つの効果量は小さいため、数多くの疾患感受性遺伝子が相加的に作用して
疾患発症に寄与するという多因子リスクモデル（polygenic risk model）が提案され、その
蓋然性が証明されつつある。例えば、GWASに基づくSNPの解析データを用いて、多因
子リスクを計算してスコア化する方法としてポリジェニックリスクスコア（polygenic risk 
scores: PRSs）が開発されているが、統合失調症においてもPRSs上位10%の群は下位10%
の群に比べ発症リスクは8 ～ 21倍と報告された。一方、希な変異であるコピー数変異（copy 
number variant: CNV）に目を向けると、統合失調症においてもいくつかの有意な領域が
報告され、その効果量は大きいものであったが、その希少性から大規模なサンプルを用い
ても真のリスクCNVを同定するのは難しい。
【目的】
　統合失調症PRSsとCNVを組み合わせた既知の研究として白人サンプルにおいて、CNV
（>500 kb）を持った群は持たない群に比べPRSsが低いという報告がされた（Bergen et al. 
Am J Psychiatry. 2019）。我々はサイズの小さいCNV（>10 kb）を含めて日本人サンプルの
みで統合失調症におけるPRSsとCNVの関係性を調べた。
【対象】
　aCGH （NimbleGen 720K Whole-Genome Tiling array または Agilent SurePrint G3 
Human CGH 400k）とSNPアレイ（Illumina OmniExpressExome v1）の両方でタイピング
された統合失調症患者群737例とコントロール群1227例について解析を行った。
【方法】
　CNVについてはaCGHでタイピングされて適切にクオリティコントロールが行われた
データを使用した。またAmerican College of Medical Genetics （ACMG）のガイドライン
に則り、「臨床的に有意なCNV」を定義した。この「臨床的に有意なCNV」とは病的もしく
は病的な可能性のあるCNVの集合体である。
　SNPについてはイルミナ社のSNPマイクロアレイでタイピングを行い、適切なクオリ
ティコントロールを行なったデータを使用した。
　最終的に統合失調症724例とコントロール群1178例のPRSsを10個のP値において計算し
て、その値を標準化した後に主成分分析を行った第一主成分分析値（PRS1）を解析に使用
した。
【結果】
　当初の予想とは異なり疾患群でもコントロール群でも「臨床的に有意なCNV」を持つ群
と持たない群を比較してPRSsに有意差は認められなかった（P = 0.283、P = 0.427）。しか
し「臨床的に有意なCNV」を持つ疾患群（N=66）のPRSs下位10%（N=6）の群に注目すると、
5人は過去に白人大規模サンプルにおいてリスク遺伝子として確立されたCNVを持ってい
た。コントロール群ではそれらの確立されたリスクCNVのPRSs下位10%への偏在は認め
られなかった。
【考察】
　我々は以前に白人サンプルで報告されたようにCNVを持つ群と持たない群でPRSsに有
意差は認められなかった。これはサンプル数が少なかったことが大きな原因の一つと考え
られる。しかし「臨床的に有意なCNV」を持つ疾患群のPRSs下位10%にリスクが確立され
たCNVの有意な偏在（permutation P値=7.9 × 10−5）が認められたことは興味深い発見で
あった。統合失調症がSNPなどのコモンバリアントとCNVなどのレアバリアントの両方
の遺伝的要因で発症すると考えると、PRSsが低い疾患群ではSNPの寄与が小さいという
ことなので、CNVなど他の要因の寄与が大きいと推測することができる。つまり統合失
調症患者でPRSsが低く、何らかのCNVsを持っている場合、そのCNVは真のリスク遺伝
子である可能性が高いという仮説を立てることができる。
【結語】
　我々は白人サンプルを用いた以前の研究を日本人サンプルのみで完全に再現することは
できなかったが、PRSsを利用して統合失調症における真のリスクCNVを絞り込む方法を
新たに提案した。
論文審査結果の要旨
　学位論文の内容は日本人統合失調症患者におけるコモンバリアントとしての一塩基多型
（SNP）と、レアバリアントとしてのコピー数変異（CNV）の関与についての研究であった。
ポリジェニックリスクスコア（PRS）とは個々の患者のSNPデータからそのリスクを数値化
する近年開発された方法であり、本研究では患者のPRS値とCNVの有無を比較すること
でそれぞれの疾患発症への寄与を検討するという研究デザインであった。研究対象は日本
人のみで疾患群737例とコントロール群1227例、研究方法はCNVの有無で患者群を分けて
PRSの平均値を比較するというものである。結果としてCNVの有無でPRSの平均値に有意
差は認められず先行研究と異なるデータとなったがサンプル数が少ないことを原因として
いた。一方で、CNVを保有する患者群でPRS値の下位10%の患者に、統合失調症における
リスクが確立されている２つのCNVを保有する患者が集積していた。このことより、リ
スクのあるSNPを多く持たない、PRSが低い患者が持つCNVはリスクの高い真のレアバ
リアントである可能性が高いという考察が成り立つ。すなわち、PRSを利用して、統合失
調症発症への寄与度の高いレアバリアント、リスク遺伝子を絞り込む方法を世界で初めて
提唱していた。以上より、学位論文として適当であるとの評価となった。
氏　　　　　名 谷　口　　　賢
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1235 号
学位授与の日付 2020年3月8日
学 位 論 文 題 名 Polygenic risk scores in schizophrenia with clinically significant 
copy number variants
 「 臨床的に有意なコピー数変異を持った統合失調症患者のポリ
ジェニックリスクスコア」
 Psychiatry and Clinical Neurosciences. 2020;74:35-39
指 導 教 授  　　　岩　田　仲　生
論 文 審 査 委 員 主査 教授　倉　橋　浩　樹
 副査 教授　宮　川　　　剛
  教授　髙　橋　和　男


English

Polygenic risk scores in schizophrenia with clinically significant copy number variants

Kawai, Hiroshi

3375

Prediction of pulmonary function after major lung resection using lung perfusion scintigraphy with single-photon emission computed tomography/computed tomography

Asada, Yohei

3338

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【緒言】
　無機リン（以下、リン）は生体に必須の元素であるが、過剰なリン負荷は細胞ストレスを
引き起こすとされ、慢性腎臓病に伴う骨ミネラル代謝異常（CKD-MBD）では高リン血症が
予後規定因子の一つとなっている。我々はこれまでにリン酸輸送担体過剰発現ラット（type 
III Pi transporter-overexpressing transgenic rat ; Pit-1 TG）を作製し、経時的な骨密度の
低下と蛋白尿の増加を認めることを報告した。Pit-1TGラットの糸球体では基底膜の肥厚
と足突起の脱落を認め、また、糸球球体上皮細胞でのリン酸の取り込みは亢進していた。
すなわちPit-1TG ratはリン酸過剰負荷を伴うネフローゼ症候群の一病態モデルであると
考えられる。ビスホスホネート薬はグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症（GIOP）治療の第
一選択薬であるが、急性尿細管壊死など腎障害への懸念があり、特に糸球体濾過量（GFR）
が低下した症例では禁忌または慎重投与とされる。しかしながら、腎機能が保たれた腎糸
球体疾患に対するビスホスホネート薬の影響は未だ十分に検討されていない。
【目的】
　リセドロン酸投与がリン酸誘導性腎糸球体上皮細胞傷害に及ぼす影響について検討した。
【対象・方法】
　第5週齢のPit-1TGと対照ラット（wild-type littermates ;WT rat）を、①WT rat、リセド
ロン酸投与群（WT-R群） ②WT rat、リセドロン酸非投与群（WT-C群） ③Pit-1TG、リセド
ロン酸投与群（TG-R群） ④Pit-1TG、リセドロン酸非投与群（TG-C群）の４群に分けた。リ
セドロン酸投与量は5 μg/kg体重とし、週2回皮下投与した。採血検体は第5週齢（投与前）、
第8週齢、第12週齢で尾静脈より採集した。また、組織検体は第8週齢、12週齢において採
取し、基底膜厚計測、免疫組織化学染色を行った。
【結果】
　リセドロン酸投与はすべての群において、血清Cr値に影響を与えなかった。その一方、
リセドロン酸治療群において糸球体基底膜肥厚の改善を認めた（TG-R : 177.8 ± 35.6nm、
TG-C : 209.9 ± 35.1nm、p＜0.0001）。糸球体上皮細胞構成蛋白であるネフリンの局在は、
WT群でも、Pit-1TG群でも変化はなく、リセドロン酸の影響もうけなかった。その一方、
糸球体上皮細胞傷害マーカーであるdesminおよびconnexin43に対する免疫染色では、WT
群に比し、Pit-1TG群で糸球体傷害を示唆する所見が得られたが、TG-C群に比べTG-R群
では糸球体上皮細胞傷害は軽度であった。
【考察】
　今回の検討ではリセドロン酸はPit-1TGにおいて腎機能悪化をきたさなかった。逆に組
織学的検討において、リン酸負荷による糸球体上皮細胞傷害を軽減した。腎糸球体上皮細
胞は糸球体バリア機構としての重要性が報告されており、その機能を維持する治療として、
ビスホスホネート薬が有用である可能性が考えられた。
【結語】
　リセドロン酸投与はリン負荷による糸球体上皮細胞傷害を軽減し、糸球体バリア機構の
保持に寄与する可能性が示唆された。
論文審査結果の要旨
　ビスホスホネート薬は尿細管障害など腎への副作用の懸念から、腎障害が進行した症例
では禁忌もしくは慎重投与とされている。しかしながら、腎糸球体に対するビスホスホ
ネート薬の影響は未だ十分に検討されていない。本研究では、リン酸誘導性糸球体上皮細
胞障害を伴うネフローゼ症候群モデルであるIII型ナトリウム依存性無機リン酸輸送担体
遺伝子過剰発現ラット（Pit-1 TGラット）を用いて、ビスホスホネート薬の糸球体上皮細胞
に対する影響を検討した。その結果、臨床用量のリセドロン酸投与はPit-1 TGラットにお
いて、腎機能の悪化をきたさず、組織学的に糸球体上皮細胞傷害を軽減した。以上の結果
より、軽度から中等度の腎機能障害を合併した骨粗鬆症患者に対するビスホスホネート薬
投与が、骨折の抑制だけでなく、糸球体バリア機構に対し保護的に作用する可能性が示唆
された。本研究の限界としては、臨床用量のリセドロン酸投与では蛋白尿の減少を示さな
かったため、今後は薬剤投与量や観察期間を変えた解析が必要となる。また、分子生物学
的手法によるPit-1を介した糸球体上皮細胞障害機序の解明が求められる。糸球体上皮細胞
傷害による蛋白尿の増加は慢性腎臓病の予後悪化につながる。本研究は、糸球体上皮細胞
のリン酸負荷に着目した新たなモデルから新規治療ターゲットを提示したものとして臨床
的意義が高い。また、国際誌International Journal of Endocrinologyに掲載されており学
位論文として評価に値すると判断した。
氏　　　　　名 淺　田　陽　平
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1218 号
学位授与の日付 2020年3月8日
学 位 論 文 題 名 Risedronate attenuates podocyte injury in phosphate 
transporter-overexpressing rats
 「 リン酸輸送担体過剰発現ラットの糸球体上皮細胞傷害に対する
リセドロン酸の影響についての検討」
 International Journal of Endocrinology. 2019;4194853
指 導 教 授  　　　鈴　木　敦　詞
論 文 審 査 委 員 主査 教授　髙　橋　和　男
 副査 教授　塚　本　徹　哉
  教授　白　木　良　一


Risedronate Attenuates Podocyte Injury in Phosphate Transporter-Overexpressing Rats

Kurokawa, Yuta

3413

Importance of Magnetic Resonance Cholangiopancreatography in Diagnosis and Follow-up of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms

Kuwahara, Kiyonori

3422

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【緒言】
　2016年にWHO脳腫瘍分類が改訂され、形態学的診断に分子診断を加えて統合的診断がな
されることとなった。gliomaにおいては、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH）を
有するものは1番染色体の短腕と19番染色体の長腕の共欠失の有無により星細胞系腫瘍と乏
突起膠細胞系腫瘍に分けらたが、野生型IDH gliomaに関しては今回の分類にうまく合致し
なかった腫瘍の混成集団でありその中において予後と関連した亜分類化が望まれる。
【目的】
　臨床像、分子情報とoverall survival（OS）との関連について解析し、分子診断に基づく
亜分類が予後予測に有用であるか検討すること。
【対象】
　2004年から2018年に藤田医科大学病院にて初回手術を施行された野生型IDH lower-
grade glioma（LGG）41例。
【方法】
　背景因子、病理組織学的所見、染色体コピー数異常、BRAF、TERT promoter（TERTp）、
H3F3A、ATRXの変異の有無とOSの関連性を後方視的に検討した。染色体コピー数異
常はcomparative genomic hybridization 法、BRAF、TERTp、H3F3Aの変異はSanger 
sequencing法、ATRXの変異は免疫染色を用いた。統計学的手法では、単変量解析に
Kaplan-Meier法、log-rank検定、多変量解析にCox比較ハザードモデルを使用した。
【結果】
　41例中、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫と病理診断された35例に関して解析した。
単変量解析では病理診断、TERTp変異、7番染色体のコピー数増加（+7）、10番染色体長
腕のコピー数減少（-10q）がOSの短縮と相関した。多変量解析にてTERTp変異、+7、-10q
がOSの短縮と相関した。本35症例を+7、-10q、TERTp変異のうち一つでも有する群と、
全てを有さない群に2分するとOSの中央値は、それぞれ18.5 ヶ月、54.5 ヶ月であり、有意
差を認めた。また、多形黄色星細胞腫、退形成性多形黄色星細胞腫を含めた41症例で同様
の解析を施行したところ、多変量解析にて+7、-10q、TERTp変異がOSの短縮と相関し、
+7-10q、TERTp変異のうち一つでも有する群が、いずれも有さない群に比べ有意にOS
の短縮を認めた。
【考察】
　過去の報告では、TERTp変異が予後悪化の因子であることは一致しているが、EGFR
の増幅や7番染色体のコピー数増加と10番染色体のコピー数減少が部分的もしくは全体な
のかについては議論が分かれている。野生型IDH膠芽腫においてはEGFR単独の出現頻度
が低いことから、本研究では検討から除外し、染色体は、+7と-10qを検討の対象とした。
本研究で有意差を認めた+7、-10q、TERTp変異を用いることで、組織学的所見に依らず
患者の予後を予測することが可能であった。多形黄色星細胞腫、退形成性多形黄色星細胞
腫でも+7、-10q、TERTp変異は予後悪化に関連している可能性がある。
　膠芽腫では+7、-10q、TERTp変異の全てが認められることが多いが、本研究の対象で
ある野生型IDH LGGにはそれらの分子情報が全て揃った症例はなく、病理組織学的に悪
性度が過小診断された膠芽腫の混在はないと考えられた。
【結語】
　野生型IDH LGGにおけるTERTp 変異、+7、-10qの3因子による亜分類は予後予測に有
用であることが示唆された。
論文審査結果の要旨
　2016年にWHO脳腫瘍分類が改訂され、grade II-III神経膠腫の分類法についてIDH変異、
1p19q共欠失という予後との関連が非常に強い遺伝子異常の情報が診断に導入された。た
だし、同腫瘍のうちでIDHが野生型のものの臨床的特徴については定説がなく、本研究は
この問題を解決するためにIDH変異、1p19q共欠失の他、数種類の腫瘍関連遺伝子異常を
解析し、臨床像との対比を行った結果が説明された。
　これに対して、神経膠腫に対する標準治療への影響について質問が提起され、+7、-10q、
TERTp変異の３因子を持つ腫瘍を臨床的にはgrade IV腫瘍と同等に扱うことが必要では
ないかとの議論がされた。また、３つの因子の中で+7のみを示す腫瘍は３因子の複数を持
つ腫瘍よりも予後が良好な結果であったが、独立した腫瘍群とできるかは更なる検討が必
要とされた。
　本研究の新規性については、対象を臨床像が一様ではないgrade II-III腫瘍の中から予後
不良群を抽出できることが挙げられ、組織学的診断が難しい腫瘍を遺伝子異常で明確に分
類できれば、適切な治療法を選ぶ助けになることが議論された。一方、本研究結果から神
経膠腫の具体的な分子標的治療の開発に至る情報は得られず、今後の課題であるとされた。
本研究は遺伝子解析を通じて脳腫瘍の診療発展に貢献するものと評価され、学位論文とし
て十分な質を持つものと評価された。
氏　　　　　名 桒　原　聖　典
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1236 号
学位授与の日付 2020年3月8日
学 位 論 文 題 名 Clinical, histopathological, and molecular analyses of IDH-wild-
type WHO grade II–III gliomas to establish genetic predictors 
of poor prognosis
 「 野生型イソクエン酸脱水素酵素WHO grade II–III神経膠腫の臨
床像、病理所見、分子情報に基づいた亜分類」
 Brain Tumor Pathology. 2019;36:135-143
指 導 教 授  　　　廣　瀬　雄　一
論 文 審 査 委 員 主査 教授　鈴　木　　　元
 副査 教授　白　木　良　一
  教授　塚　本　徹　哉


Clinical, histopathological, and molecular analyses of IDH-wild-type WHO grade II–III gliomas to establish genetic predictors of poor prognosis

藤田医科大学博士(医療科学)doctoral thesi

Tatemoto, Tsuyoshi

3266

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【緒言】
　車いすは高齢者や身体障害者の移動を支援し、活動範囲を拡大させる優れた福祉機器で
ある。しかしながら、在宅で車いすを使用するには主に二つの問題がある。一つは、「移
乗動作」における問題である。車いすからベッドやトイレへの移乗動作は、車いす関連動
作の中でも頻度の高い動作であるが、この移乗時の転倒・転落事故が多数報告されている。
また、上肢依存的な動作によって生じる肩の疼痛や、介助者の腰痛の発生など、多くの不
利益が報告されている。もう一つは、車いすの使用環境における「空間問題」である。特に
日本を含めたアジア諸国の住環境面積は、欧米諸国の約半分程度との調査があり、比較
的狭い空間でも活用できる移動支援機器が求められている。これらの問題を解決すべく、
我々は新しい移動支援機器である横移乗支援ロボット（Lateral Transfer Assist Robot: 以
下LTAR）を提案した。本研究は、LTARのコンセプト整理と試作機の開発を行い、健常
成人を対象とした有効性・使用性の検証を行った。
【方法】
　まず、LTAR試作機製作にあたり、コンセプト整理を行った。通常の車いすにおいて、
移乗時の転倒リスクを高めている要因は、車いす側方の障害物（アームレスト、駆動輪など）
の存在、移乗先との高さの差、隙間の広さであると報告されている。このため、使用者は
移乗の際に、一度離臀することを要求される。その他の使用上の問題点としては、使用者
は移乗前に車いすのブレーキをかけ、両側のフットレストを上げ、安全な環境を確保して
から動作を開始する必要がある。この一連の手順を車いすの新規使用者、特に高齢者や認
知機能が低下している者が改めて学習するには、手数が多く複雑である。これらの問題点
を解消するために、隙間や障害物を排除し、臀部を側方に滑らすだけの「横移乗」が可能な
機構を有し、なおかつシンプルな操作性が重要であると考えた。更には、狭小空間でも難
なく操作を可能にするためには、全方位移動が重要であると考えた。これらのコンセプト
を元にLTAR試作機の製作を行った。
　LTARの評価として、健常成人を対象とした三次元動作分析による有効性検証と、アン
ケートによる使用性検証を行った。三次元動作分析は慣性式モーショントラッカーを用い、
通常の車いすを使用した移乗動作とLTARを使用した移乗動作における、腰部の上下動の
比較を行った。被験者は三次元動作分析を行った後、しばらくLTARを使用し、アンケー
トに答えた。アンケートは形や色、サイズ、乗車の快適さ、操作の簡単さ、操縦の簡単さ、
機器の便利さの6項目とし、5段階リカートスケールにて聴取した。
【結果】
　上記のコンセプトのもと、LTAR試作機を製作した。操作盤には、移乗時を指示するボ
タンと、操縦用の3軸ジョイスティックを有している。移乗時には移乗方向に対応するボ
タンを押すことで、自動的にロボットの座面が移乗先の高さに一致し、フットレストが床
まで下がり、アームレストが移乗先との隙間を埋めるように座面の高さまで下がる機構を
有している。これにより、使用者は横移乗が可能である。また、台車部分はメカナムホイー
ルを採用し、3軸ジョイスティックによって、前後・左右・旋回の全方向へ移動が可能である。
更には、LTARは回転半径が550 mmと省スペース化を実現した。
　三次元動作分析の結果、通常の車いすからの移乗動作における腰部の上下動が約27 cm
であるのに対し、LTAR使用時は約7 cmと有意に少なかった。アンケート結果より、便
利さにおいて高い評価が得られた反面、操縦に関してはジョイスティックが小さく難しい
という意見が得られた。
【考察】
　本研究で開発されたLTARは、従来開発されてきた移動/移乗支援ロボットに比べ、ア
ジアの住環境での使用に適したサイズであり、横移乗による動作様式の有効性が認められ
た。今後はLTARの社会実装に向けて、特に操作性の改善を念頭に開発を進め、実際の車
いすユーザーにおける評価を実施していく。
論文審査結果の要旨
　審査委員から、研究開発の背景と開発コンセプトについて説明が求められた。また、試
作機の作製時の役割について問われた。世界と日本の家屋事情の違い、車椅子・ベッド間
の移乗時の問題点を動作と環境（支援機器）との相互関係から文献等を引用して論理的な詳
細な説明が行われた。また、試作時の役割は、コンセプトの作成とアイデアの創出、改良
等の提案、データ収集と論文作成を行っており開発の主要な役割を果たした。残された課
題のjoystick操作性についても改良機が示された。本研究成果は既に英文誌に採択されて
おり、学識も含め十分に博士の学位に値すると評価した。
氏　　　　　名 立　本　将　士
学 位 の 種 類 博士（医療科学）
学 位 記 番 号 甲 第 10 号
学位授与の日付 2020年３月８日
学 位 論 文 題 名 Lateral transfer assist robot (LTAR): Development of a proof-
of-concept prototype
 「 横移乗支援ロボットのプロトタイプ開発と概念実証」
指 導 教 員  准教授　田　辺　茂　雄
論 文 審 査 委 員 主査 教　授　寺　西　利　生
 副査 教　授　櫻　井　宏　明
  教　授　小　林　茂　樹


Lateral Transfer Assist Robot (LTAR): Development of a proof-of-concept prototype

Ohyama, Yukako

3482

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【緒言】
　IgA腎症は高頻度な糸球体腎炎であり、IgA1を含む免疫複合体が糸球体に沈着して腎炎
を惹起する。IgA1はヒンジ部に集簇化したO結合型糖鎖を最大６個持つ。ヒンジ部O結合
型糖鎖にガラクトース欠損（Galactose deficient; Gd）が生じたIgA1（Gd-IgA1）は、IgA腎症
患者血中で増加しており、糸球体沈着IgA1の特徴とも一致する。また、近年、Gd-IgA1に
対するモノクローナル抗体（mAb）が開発され、糸球体沈着IgAを疾患特異的に染色するこ
とが明らかとなった。これらの知見から、特定部位にガラクトース欠損をもつGd-IgA1の
病態への関与が示唆され、腎炎惹起性Gd-IgA1の糖鎖付着部位を含む分子レベルでの構造
解析が求められる。
【目的】
　IgA1ヒンジ部O結合型糖鎖構造は、①糖鎖付着数、②付着する糖鎖構造、③糖鎖付着部
位による多様性があり、解析には困難をきたす。そこで、本研究では、段階的脱グリコシ
ル化法と質量分析計を用いて、IgA1ヒンジ部O結合型糖鎖プロファイリングとガラクトー
ス欠損糖鎖（Gd-glycan）付着部位を定量同定するハイスループットワークフローの確立を
目指した。
【方法】
１．IgA1ヒンジ部O結合型糖鎖構造プロファイリング作成
　健常黒人（男性５人、女性５人）血清100uLから精製したIgAのシアル酸をノイラミニダー
ゼで切断し、還元トリプシン処理後、高速液体クロマトグラフィー―高分解能質量分析計
（LC-HRMS）を用いて測定した。三井情報株式会社と共同開発した自動解析ソフトウエア
（Glycan Analyzer）を用いて、IgA1ヒンジペプチドに結合する単糖の数に応じたプロファ
イリングを作成し、Extracted ion chromatogram（XIC）から各O-glycoformを定量した。
Glycan Analyzerの結果は手動解析との相同性を確認した。
２．Gd-glycan付着部位定量同定
　健常黒人５人の混合IgAをIgA特異的プロテアーゼ（AK183）で切断し、ノイラミニダー
ゼ、O-グリコシダーゼを用いて、Gd-glycanのみをヒンジ部ペプチド主鎖に残した。還元
トリプシン処理後、Electron-transfer dissociation combined with supplemental higher 
energy collision dissociation（EThcD）tandem MS を用いて、Gd-glycan結合部位を特定し
た。 
【結果】
　シアル酸処理後のIgA1ヒンジ部糖ペプチドをLC-HRMSで測定すると、12種類の糖ペプ
チドが検出された。取得したマススペクトラムからGlycan Analyzerを用いて、糖鎖構造
プロファイリングを作成した。手動解析から得られたプロファイリングと強い正の相関関
係を認め、相同性が確認できた（R2 =0.993, P <0.001）。
　AK183でIgA1ヒンジ部ペプチド長を短縮し、ノイラミニダーゼ/O-グリコシダーゼ処
理後LC-HRMSで測定すると、ノイラミニダーゼ単独処理時に同定された12種類の糖ペ
プチドピークは４種類に減少した。これは糖鎖がついていないペプチド主鎖、Gd-glycan
が１個-３個結合している糖ペプチド（1-3 Gd O-glycoform）と同定された。これらをプ
レカーサーイオンに設定し、EThcD tandem MS でGd-glycan付着部位を求めた。各Gd 
O-glycoformのXICから糖鎖付着部位の異なる異性体の定量同定を行うと、多いものから
順にT236, S230, T233, T228, S232であった。
【考察】
　本研究では脱グリコシル化法による糖鎖構造単純化と自動解析ソフトウエアの導入によ
り、ハイスループットなIgA1ヒンジ部O結合型糖鎖構造プロファイリング作成が可能と
なった。また、AK183でペプチド主鎖を短縮後、段階的脱グリコシル化法にてGd-glycan
のみをペプチド主鎖に残すことで、EThcDによる効率なペプチド断片化が得られた。さ
らに、Gd-glycan付着部位による異性体を感度良く検出することで、Gd-glycanの付着部位
の定量同定が可能となった。
　この新規解析法は、患者健常者間のGd-glycanの量やその付着部位の定量比較を可能と
し、IgA腎症患者特異的なIgA1糖鎖構造の同定が期待できる。
【結語】
　段階的脱グリコシル化法と質量分析計を用いて、IgA1ヒンジ部O結合型糖鎖プロファイ
リングとGd-glycan付着部位の定量同定を可能にするハイスループットワークフローを確
立した。
論文審査結果の要旨
　IgA腎症の病因として、IgA1を含む免疫複合体が形成されることが知られているが、
IgA1ヒンジ部でガラクトース欠損（Gd, galactose-deficient）O結合型糖鎖が生じることが免
疫複合体形成と腎症の発症に関連することが明らかとなってきた。本研究では、腎炎惹起
性のGd-IgA1の糖鎖付着部位の構造解析を目的とした。脱グリコシル化法による糖鎖構造
単純化と質量分析法により、IgA1ヒンジ部O型糖鎖プロファイリングとGd-glycan付着部
位の同定の２点を可能とする手法を確立した。
　審査過程において、今回明らかとされたGd-glycanの各々の付着部位が、疾病への寄与
度と関係するか、プロファイリングでえられたデータが病態と直接関連するかなどの質問
がなされた。今回の研究成果は手法の確立であり、病態との関連は今後の検討課題である
が、診断・病勢マーカーとしての可能性や、糖鎖構造変化を生み出す上流の機序の解明に
つながる可能性が議論された。また、血中レベルのIgAと糸球体組織レベルでのIgAとの
相同性についても検討が重要との議論がなされた。
　本研究の手法は、病因・病態の本質を解明するために有用と考えられ、また今後の発展
性も期待できる研究結果であると考えられた。以上により、本論文は医学博士の学位にふ
さわしい内容であると判断した。
氏　　　　　名 大　山　友香子
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1245 号
学位授与の日付 2020年9月28日
学 位 論 文 題 名 Analysis of O-glycoforms of the IgA1 hinge region by 
sequential deglycosylation
 「 段階的脱グリコシル化法によるIgA1ヒンジ部O結合型糖鎖構造
解析」
 Scientific Reports. 2020;10:671
指 導 教 授  　　　坪　井　直　毅
論 文 審 査 委 員 主査 教授　鈴　木　敦　詞
 副査 教授　下　野　洋　平
  教授　冨　田　章　裕


Analysis of O-glycoforms of the IgA1 hinge region by sequential deglycosylation

森下, 寛史

3510

北島, 剛司

1758

廣瀬, 真里奈

岩田, 仲生

1762

概日リズム睡眠・覚醒障害の入院治療中における,眠気の変化の定量的評価の試み

Yamada, Hyuga

3405

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【背景・目的】
　上部消化管内視鏡検査は、上部消化管病変の診断に重要な検査である。ただ、通常の前
方視上部消化管内視鏡（EGD）では、Vater乳頭、幽門輪すぐ裏の十二指腸球部、傍乳頭憩
室の観察が困難な場合がある。スコープ先端の正面と左側面にCCDカメラを２つ搭載し
た210度の視野角をもつ広角上部消化管内視鏡（full-spectrum endoscopy: FUSE）は、正面
および左側面を同時に観察可能なことから、EGDで観察困難なVater乳頭、幽門輪すぐ裏
の十二指腸球部、更に食道胃接合部の扁平円柱上皮接合部（squamo-columnar junction：
SCJ）の近接観察が可能である。また、十二指腸鏡などの側視内視鏡と異なり正面視も可
能なことから安全なスコープ操作もできる。以上よりFUSEは上部消化管病変のスクリー
ニングに適した内視鏡と期待されるが、上部消化管のスクリーニング検査に有用か否かの
検討はほとんどない。今回の研究の目的は、スクリーニング検査としてのFUSEの有用性
および受容性を評価することである。
【対象】
　2016年4月から2017年5月に藤田医科大学病院内視鏡センターに上部消化管病変のスク
リーニング目的で来院し、同意を得てFUSEを施行した103例（年齢中央値68歳、26-91歳、
男：女　54：49）と、同時期にEGDを施行した1045例（年齢中央値67歳、20-97歳、男：女　
537：508）。
【方法】
　評価項目はFUSE群とEGD群におけるVater乳頭および幽門輪・十二指腸球部前壁側接
合部の視覚化率、傍乳頭憩室の発見率の比較である。またFUSE群とEGD群における上部
消化管癌の発見率も比較した。FUSE群単独の検討として、SCJの近接観察の可否も評価
した。受容性の評価として、EGD施行歴のあるFUSE被験者38名にアンケートを行い視覚
的アナログ尺度（visual analogue scale: VAS）を用いて挿入時、検査中、検査後の苦痛度（0：
楽-50：EGDと同等-100：苦痛）を評価した。
【結果】
　Vater乳 頭 の 視 覚 化 率 はFUSE群 が83.4 ％ （86/103）、EGD群 が34.7 ％ （363/1045）と
FUSE群が有意に高値であった（P＜0.001）。幽門輪・十二指腸球部前壁側接合部の視覚化
率はFUSE群が86.4％ （89/103）、EGD群が7.1％ （74/1045）とFUSE群が有意に高値であっ
た（P＜0.001）。傍乳頭憩室発見率もFUSE群が8.7％ （9/103） 、EGD群が1.6％ （17/1045）と
FUSE群が有意に高値であった（P＜0.001）。FUSEによるSCJの近接観察は91.3％ （94/103）
が可能であった。苦痛度の評価では、FUSEの挿入時の平均が51.8点 （10-75）、検査中が
47.0点 （0-75）、検査後が45.7点 （10-50）であり、過去のEGDとほぼ同等だった。上部消化
管癌に関しては、FUSE群では発見されず、EGD群では食道癌5例、胃癌15例が発見され
たが、有意差は認めなかった（P=0.247）。
【考察】
　FUSE群はVater乳頭および幽門輪・十二指腸球部前壁側接合部の視覚化率、傍乳頭憩
室の発見率ともEGD群に比し有意に高値であった。従って、FUSEは十二指腸Vater乳頭
および傍乳頭領域の疾患の早期発見が期待できる。SCJはEGDでの正面視が困難な部位で
あるが、FUSEにおいて、91.3％の頻度で近接観察が可能であった事から、胃食道逆流症、
バレット食道、食道腺癌などの内視鏡診断に有用であると考えられる。VASによる評価
では、過去に施行したEGDと苦痛度がほぼ同等であったことから、FUSEは日常検査でも
受容される可能性が示唆された。本研究で、上部消化管癌の発見率に関して有意差を認め
なかったが、FUSEは現状では高分解能のEGDより画質が劣るため、見落しがないよう慎
重な内視鏡観察が必要と考えられる。また、本研究の限界として、単独施設の研究かつサ
ンプル数が少ない点が挙げられる。
【結語】
　FUSEは特に十二指腸の観察に有用であり、苦痛度も受容されることから、スクリーニ
ング目的の上部消化管内視鏡検査に有用であると考えられた。
論文審査結果の要旨
　スコープ先端の正面と左側面にCCDカメラを２つ搭載した210度の視野角をもつ広角上
部消化管内視鏡（FUSE）は、通常の前方視上部消化管内視鏡（EGD）で観察困難なVater乳
頭、幽門輪・十二指腸球部前壁側接合部（幽門輪裏）、食道胃接合部（SCJ）の近接観察が可
能である。そのため上部消化管病変のスクリーニングに適した内視鏡と期待されるが、有
用か否かの大規模な検討はない。本研究では、スクリーニング検査としてのFUSEの有用
性および受容性を評価している。上部消化管病変のスクリーニング目的にFUSEを施行し
た103例と、同時期にEGDを施行した1045例を対象とした。方法として、FUSE群とEGD
群でのVater乳頭、幽門輪裏の視覚化率、傍乳頭憩室の発見率を比較した。FUSE群での
SCJの近接観察の可否も評価した。受容性の評価に、EGD施行歴のあるFUSE被験者38名
に視覚的アナログ尺度（VAS）を用いて挿入時、検査中、検査後の苦痛度（0：楽-50：EGD
と同等-100：苦痛）を評価した。結果は、FUSE群とEGD群で、Vater乳頭の視覚化率は
83.4％、34.7％。幽門輪裏は86.4％、7.1％。傍乳頭憩室発見率は8.7％、1.6％と、どれも
FUSE群が有意に優っていた。FUSEによるSCJの近接観察は91.3％が可能であった。苦痛
度は、FUSEの挿入時の平均が51.8点、検査中が47.0点、検査後が45.7点で、過去のEGDと
ほぼ同等だった。本研究は、スクリーニングでのFUSEの有用性を初めて詳細に検討した
100例以上の大規模研究であり、FUSEは日常検査でも受容される可能性が示唆され、学
位論文に値するものと評価された。
氏　　　　　名 山　田　日　向
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1207 号
学位授与の日付 2020年3月8日
学 位 論 文 題 名 Usefulness of Full-spectrum Endoscopy for the Upper 
Gastrointestinal Tract
 「 広角内視鏡FUSE(Full-spectrum Endoscopy)による上部消化管
内視鏡検査の有用性の検討」
 Journal of Clinical Gastroenterology. in press(Epub)
指 導 教 授  　　　大　宮　直　木
論 文 審 査 委 員 主査 教授　今　泉　和　良
 副査 教授　宇　山　一　朗
  教授　楯　谷　一　郎


Usefulness of Full-spectrum Endoscopy for the Upper Gastrointestinal Tract

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