Fujita Health University Academic Information Repository / 藤田保健衛生大学学術情報リポジトリ

藤田医科大学博士(医学)doctoral thesi

Furuta, Shimpei

2233

Laparoscopic gastrectomy for gastric carcinoma with neoadjuvant chemotherapy

Kawai, Akihiro

3249

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【緒言】
　心停止下献腎移植では、移植後腎機能が発現しないprimary non function（PNF）や、移
植後早期に透析を必要とするdelayed graft function（DGF）があり、無尿期の移植腎の
viabilityを把握し、レシピエントを管理することが献腎移植成功の鍵となる。このため移
植腎機能の回復指標となる非侵襲的なバイオマーカーの確立が必要である。
　L-FABP（Liver-Type Fatty Acid Binding Protein）はリポカリンファミリーに属する脂
肪酸結合蛋白で、主に肝臓、小腸、腎臓で発現している。腎臓では、近位尿細管の上皮細
胞に発現し、障害を受けた尿細管から、尿中あるいは血中に排泄され、急性腎障害（AKI）
や生体腎移植のバイオマーカーとして注目されている。
【目的】
　心停止下献腎移植における血清L-FABP値の変化が、腎移植後早期の腎機能回復を予見
するバイオマーカーとなりうるか否かについて検討した。
【対象と方法】
　当院で施行した生体腎移植39例、心停止下献腎移植27例、脳死下献腎移植１例の67例を
対象とした。移植前、移植後１，２，３，５日目の血清L-FABPをELISA法により検討した。
　移植後の臨床経過を、移植後透析を必要としないimmediate function（IF）群とDGF群
に分類した。DGF群を、さらに透析期間７日以下とそれ以上で、DGF群（≤ 7days）と 
DGF-L 群（>7days）に分類し検討した。
【結果】
　血清L-FABP値の術後変化は、移植後１日目よりIF群では速やかに低下した。DGF群で
は、IF群と比較し緩やかに低下した。一方、DGF-L群では、移植後１日目に一旦上昇し、
２日目より緩やかに低下した。血清L-FABP値と臨床パラメーターとの比較では、術後1
日目の血清L-FABP値とDGF期間、および移植後３日目の血清クレアチニン値の間で相関
関係を認めた。次に、DGF群あるいはDGF-L群になる場合を想定し、血清L−FABP値の
cut off値をROC解析によって検討した。移植後１日目では、DGF群のcut off値は、9.0ng/
ml（sensitivity 84％ , specificity 86％）、一方、DGF-L群のcut off値は、11.0ng/ml（sensitivity 
83％ , specificity 78％）であった。同様に移植後2日目で検討したところ、DGF群のcut off
値は、6.0ng/ml（sensitivity 68％ , specificity 90％）, DGF-L群では、cut off値は、6.5ng/ml
（sensitivity 67％ , specificity 78％）であった。
【考察】
　L-FABPは腎臓の近位尿細管で発現し、尿細管の虚血や尿細管への酸化ストレスによっ
て尿中に排泄されるため、尿中L-FABPは急性腎障害バイオマーカーとして報告されてい
る。また、生体腎移植における尿中L-FABPは移植後腎機能の指標として有用性が報告さ
れている。心停止下献腎移植では、ドナーの心停止期間や年齢等が移植後の腎機能発現
に関して大きく影響する。したがって、術後に無尿期を認めることが多く、尿よりも血
清を用いたバイオマーカーが有用であり本研究では血清L-FABPを用いて検討した。血清
L-FABPのメカニズムに関しては、現在も明らかになっていない点もあるが、心停止ドナー
腎では移植前の虚血等から発現するAKIに伴いL-FABPの発現が増加し血液循環に放出さ
れ血清L-FABPが増加する。その後、尿流出に先立って移植腎の尿細管機能が改善するこ
とにより血清L-FABP値の低下を惹起すると考えられた。
【結語】
　血清L-FABPは、心停止下献腎移植における移植後の移植腎機能回復に対するバイオ
マーカーとして有用である可能性が示唆された。一方、血清L-FABPは単独のバイオマー
カーとしてはその有用性が十分であるとは言えず、他の因子と組み合わせることで、より
精度の高い心停止下献腎移植におけるバイオマーカーとなりうる可能性があると考えられ
た。
論文審査結果の要旨
　心停止下献腎移植（DCD）の症例の多くは、移植直後から尿を認めることは少なく、医
師の経験等に基づいて術後管理を行ってきた背景があった。無尿期を管理する上で、移植
後の腎機能発現を予測する低侵襲な検査が必要である。尿中L-FABPは、急性腎障害のバ
イオマーカーとして有用であるが、無尿期の症例が多いDCDでは評価することが不能で
あった。本研究では、周術期の血清を用いてL-FABP（sL-FABP）の経時的変化が、DCD
において移植後早期の腎機能回復を予見するバイオマーカーとなりうるか否かについて検
討した。
　その結果、術後１日目のsL-FABPは、移植直後から利尿を認めた群と比べ、術後の
透析を必要とする群で有意に高値であった。また、ROC解析を行い移植後１日目のsL-
FABPは、cut off値9.0ng/ml で７日未満の透析を必要とする群と、cut off値を11.0ng/ml 
で７日以上透析を必要とする群に分類することが可能であった。従って、sL-FABP値は、
移植後の腎機能の回復指標となる可能性が示唆された。一方、本研究では移植腎予後の機
能に大きな要因となるドナー因子は検討されていない。審査委員会では今後の課題として
ドナー側の因子を検討することで、より精度の高いバイオマーカーになる可能性があるこ
とも議論された。また本研究では移植早期の腎機能評価で有用であったが、長期に渡る
腎機能や生着予後に影響を与えるかどうかについても検討課題とされた。本研究は、sL-
FABPが心停止下献腎移植における移植後の移植腎機能回復に対するバイオマーカーとし
て有用であった初の知見であり、研究の内容はClinical Transplantation誌（IF: 1.630）に掲
載もされており審査委員会として学位に十分値するものであると判断した。
氏　　　　　名 河　合　昭　浩
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 乙 第 555 号
学位授与の日付 2020年9月28日
学 位 論 文 題 名 Serum liver-type fatty acid-binding protein predicts recovery 
of graft function after kidney transplantation from donors after 
cardiac death.
 「 心停止下献腎移植における血清liver-type fatty acid-binding 
protein （L-FABP）の移植腎機能回復に関する有用性の検討」
 Clinical Transplantation. 2014;28:749-754
指 導 教 授  　　　白　木　良　一
論 文 審 査 委 員 主査 教授　杉　岡　　　篤
 副査 教授　剣　持　　　敬
  教授　坪　井　直　毅


Serum liver-type fatty acid-binding protein predicts recovery of graft function after kidney transplantation from donors after cardiac death

大宮, 直木

カプセル内視鏡,共焦点レーザー内視鏡の現状と展望

Fujii, Maya

3409

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【緒言】
　高血圧は心血管系疾患の発症に密接に関与し、透析を含めた慢性腎臓病（Chronic 
kidney disease: CKD）患者の代表的な合併症である。保存期CKD患者においては、各種ガ
イドラインにより目標血圧が設定され、降圧薬の第一選択としてレニン・アンギオテンシ
ン系阻害薬（RASB）が推奨されている。しかしながら、腎障害のステージが進行するにつ
れてRASBに加えてカルシウム拮抗薬（CCB）や利尿薬の併用療法が行われるものの、血圧
管理の困難な症例が増加してくる。透析導入期における病態ならびに状況は、透析導入後
の予後に関連することが知られているが、透析導入期の血圧降圧薬の使用状況と予後との
関連は不明である。
【目的】
　新規透析導入患者を対象に、降圧薬使用状況と維持透析期における生命予後との関連を
明らかにすることを目的とした。
【対象】
　新規透析導入患者を対象とした多施設共同前向き観察研究である愛知県透析導入コホー
ト研究（AICOPP：愛知県下17施設・登録期間2011年10月から2013年9月）に登録されてい
る新規透析導入患者1520症例を対象とした。
【方法】
①　 透析導入時点をベースラインに設定し、降圧薬を5種類に分類（RASB、CCB、利尿薬、
β遮断薬、α遮断薬）し、使用パターンならびに使用者数を調査した。
②　 2016年9月30日を最終観察時点とし、降圧薬の種類と総死亡率、心血管関連死亡率な
らびに感染関連死亡率をアウトカムとした。
③　 降圧薬の種類と各アウトカムとの関連を解析した。
④　 各アウトカムと関連する因子を抽出する目的で、降圧薬の種類に加え、年齢、性別、
血圧、既往ならびにラボデータなどを変数としてCox比例ハザード解析を行った。
【結果】
　1440例（94.7％）が降圧薬を内服しており、そのうちCCBの使用が74.3%と最も多かった。
複数の降圧薬を併用している症例は84.3%であり、51.8%がRASBとCCBを併用していた。
アウトカムの追跡は1516例（99.7％）で可能であった。単変量解析の結果、RASBならびに
CCBは総死亡率[RASB （HR: 0.71, 95％ CI: 0.58-0.87）、CCB （HR: 0.67, 95％ CI: 0.54-0.84）]
の低下ならびに心血管関連死亡率の改善と関連していた。多変量解析（ステップワイズ）の
結果、CCB使用患者は総死亡率（HR：0.62, 95％ CI：0.46-0.85） ならびに心血管関連死亡率
が有意に低く（HR：0.57, 95％ CI：0.35-0.91）、さらにRASBとCCBの併用パターンと総死
亡率の低下との間に関連がみられた（HR：0.51, 95％ CI：0.34-0.76）。
【考察】
　今回の研究では約95％の透析患者において降圧薬が使用されており、なかでもCCBの
使用率が最も高かった。CCBに比べてRASBの使用率が低い理由の一つに、透析導入に近
付くと、血清カリウム濃度が上昇しやすく中止を余儀なくされる症例が増えることが考え
られる。CCBは、RASB同様、心筋リモデリング抑制、血管内皮機能の改善等の効果が知
られており、本研究における予後に関連している可能性がある。さらに、CCBとRASBを
併用することで心血管系に有益な効果をもたらし、低い死亡リスクに関与すると考えられ
た。
　今回の研究の限界として、観察研究であるため、降圧薬とアウトカム間の直接の因果関
係を示すものではないこと、降圧薬の選択は担当医の判断に委ねられていたこと、透析導
入後の降圧療法が不明であること、導入期に内服していた降圧薬がいつからいつまで使用
されていたか治療期間が不明であることが挙げられる。
【結語】
　透析導入時点の降圧剤としてはCCBの使用率が最も高かった。透析導入時点でのCCB
単独ないしRASBとの併用療法は、透析導入後の死亡率の低下に関連することが示唆され
た。
論文審査結果の要旨
　慢性腎臓病（CKD）に対する降圧薬の使用目的は、血圧低下作用に加え臓器保護作用で
あり、心血管イベントならびに生命予後の改善につながることが期待されている。CKDは、
一部の症例で腎代替療法（透析あるいは腎移植）に移行するが、透析前の保存期から腎代替
療法導入期にかけての管理状況は導入後の予後に影響するとされている。しかしながら、
降圧剤の使用状況との関連についての報告はこれまでにない。本研究で用いられたデータ
ベースは、2011年からの2年間に愛知県下17施設で新規に透析導入された1520例を対象と
したものである。最終観察時点における症例追跡率は99.7％と高率である。透析導入時点
における降圧剤使用率は約95％と高率であった。カルシウム拮抗薬（CCB）の使用率がレ
ニン・アンギオテンシン系阻害薬（RASB）のそれを上回っていた。CCB使用群で、総死亡
ならびに心血管関連死亡が低い結果が得られたが、CCBの持っている心保護作用が有効
であり、さらにRASBと併用することで相乗効果が得られたものと考えられる。本研究は
観察研究であり、降圧薬と各種アウトカムとの直接の因果関係を示すものではないが、大
規模な前向き研究であり、正確なベースラインデータならびに高い追跡率及び解析方法も
適切であることから十分な精度・信頼度に基いたものである。本研究は、リアルワールド
の臨床から得られた重要な知見を含んでおり、かつ一流誌にも掲載されており、学位論文
として十分な内容と評価を得たものと判断された。
氏　　　　　名 藤　井　麻　耶
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1214 号
学位授与の日付 2020年3月8日
学 位 論 文 題 名 Relationship Between Patterns in Antihypertensive Drugs 
Medication and Mortality in Incident Dialysis Patients:A 
Multicenter Prospective Cohort Study
 「 新規透析患者における降圧薬使用状況と生命予後との関係：愛
知県多施設コホート研究」
 Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2019;23:353-361
指 導 教 授  　　　湯　澤　由紀夫
論 文 審 査 委 員 主査 教授　尾　崎　行　男
 副査 教授　岩　田　充　永
  教授　橋　本　修　二


English

Relationship Between Patterns in Antihypertensive Drugs Medication and Mortality in Incident Dialysis Patients: A Multicenter Prospective Cohort Study

Masuda, Atsushi

3412

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【緒言】
　脂肪や糖質の過剰摂取により肥満や高インスリン血症が誘導される。またげっ歯類では、
高脂肪食を摂取した際に膵β細胞量が増加することが報告されている。我々はこれまでマ
ウスに22週間高スターチ（最終産物がグルコース）食を与えると、膵β細胞量及び膵島数が
増加することを明らかにしてきた。しかし、これらの膵島の変化が体重増加や高インスリ
ン血症に起因するかどうかは定かではない。
【目的】
　マウスを用い短期間の高スターチ食（ST）負荷による膵島の形態学的変化を検討する。
【方法】
　C57BL/6Jマウスに以下の3条件で餌負荷を行った。（1）通常食（NC）（糖質 58%, タンパ
ク質 29%, 脂質 13%）またはST（糖質 74%, タンパク質 13%, 脂質 13%）を3週間負荷した2
群比較 （2）NCまたはSTを5週間負荷した2群比較 （3）①NC7週間②ST7週間③ST5週間負
荷した後2週間NC負荷（SN）した3群比較。各実験で体重、血糖値、血漿インスリン値の測定、
膵島の形態解析を行い、実験（2）ではそれらに加えて遺伝子解析を行った。また、実験（3）
ではインスリン負荷試験（ITT）や腹腔内ブドウ糖負荷試験（IPGTT）を行った。
【結果】
　3週間の餌負荷ではNC群とST群で膵島数や膵β細胞量の差は見られなかった。5週間
の餌負荷では血糖値や体重は変化が見られなかったが、ST群でNC群と比較して血漿イ
ンスリン値は高く、膵島数や膵β細胞量は増加した。ST群の膵島ではNC群と比較して
cyclinA2、Irs2 mRNA発現が有意に増加した。7週間の餌負荷では、3群間で血糖値や体
重の差は見られなかったが、ST群でNC群やSN群に比して血漿インスリン値は高く、膵
島数や膵β細胞量は増加した。一方、NC群とSN群ではこれらの差は見られなかった。
ITTでは、ST群とSN群でNC群に比してインスリン感受性の改善が見られた。IPGTTでは、
耐糖能と負荷15分後の血漿インスリン値に3群間で有意差はなかった。
【考察】
　ST群ではNC群と比較して、体重増加ならびにインスリン感受性悪化の前から膵島数増
加および膵β細胞量増加がみられた。げっ歯類では20%グルコースを頸静脈的に48時間持
続投与すると膵島数が増加することが報告されている。スターチの最終産物がグルコース
であることからST負荷にて膵島数の増加が起きるのではないかと考え、ST負荷の膵島遺
伝子発現解析を行った。CyclinD2はインスリン抵抗性が生じる際に膵島での発現が上昇
し膵β細胞量の増加に寄与することが報告されており、以前我々も22週間のST負荷によ
る膵β細胞量や膵島数の増加にcyclinD2 mRNA発現上昇が関与することを明らかにして
いる。一方、今回の5週間のST負荷では、膵β細胞量や膵島数の増加にcyclinA2 mRNA
発現上昇が関与することが明らかとなった。したがってST負荷により膵島や膵β細胞量
が増加する機序は、肥満やインスリン抵抗性が生じる前後で異なる可能性が示唆された。
一方、膵島数と膵β細胞量が増加するST負荷食を、5週目からNCに戻したところ、2週間
で膵島数や膵β細胞量はNC群と同等になった。この機序に関しては、膵β細胞増殖抑制、
アポトーシス亢進、脱分化などが考えられ、今後検討すべき課題である。
【結論】
　高スターチ食は体重増加やインスリン抵抗性が出現する前に、膵島数と膵β細胞量の増
加を誘導した。5週間の間に生じた膵島数と膵β細胞量の増加は可逆的で、その後2週間通
常食へ変更することにより、コントロール群と同様になることが示された。
論文審査結果の要旨
　マウスでは長期（22週間程度）の糖質や脂質の過剰摂取で膵β細胞数および膵島の数が増
加する。しかし、それがカロリー過剰摂取の直接的影響なのか、体重増加や高インスリン
血症などによる間接的影響なのかは依然未解明である。本研究では高スターチ食負荷マウ
スを早期に解析することで、カロリー過剰摂取による直接的影響の評価を試みた。短期間
（３−７週）の過剰摂取では体重増加や血糖値の上昇は認めなかったが、膵β細胞数および
膵島の数は有意に増加した。一方、５週間の高スターチ食負荷の後に２週間通常食に戻し
た場合、膵β細胞数および膵島の数は元のレベルまで減少した。ITT（インスリン負荷試験）
では、５週間の高スターチ食負荷群、およびその後２週間通常食に戻した群ともにインス
リン感受性の改善を認めた。実験結果を総合して、糖質や脂質の短期間過剰摂取による膵
β細胞数増加作用を耐糖能改善法として臨床応用する可能性について質問がされた。これ
に対し、通常食に戻した場合比較的早期に膵β細胞数および膵島の数が減少する点につい
てさらに検討が必要と説明された。また、膵β細胞数および膵島の数が増加する機序に関
しては、アポトーシス減少や細胞肥大、膵島の幹細胞機能亢進などが関与する可能性を含
めた考察があった。
　本研究は糖代謝異常に関係する膵内分泌機能の理解に貢献するものと評価され、学位論
文として十分な質を持つものと評価された。
氏　　　　　名 増　田　　　富
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1217 号
学位授与の日付 2020年3月8日
学 位 論 文 題 名 Short-Term High-Starch, Low-Protein Diet Induces Reversible 
Increase in β-cell Mass Independent of Body Weight Gain in 
Mice
 「 マウスにおける短期間高スターチ低タンパク質食による体重増
加を伴わない可逆性膵β細胞量増加」
 Nutrients. 2019;11:1045
指 導 教 授  　　　鈴　木　敦　詞
論 文 審 査 委 員 主査 教授　下　野　洋　平
 副査 教授　大　宮　直　木
  教授　長　崎　　　弘


Short-Term High-Starch, Low-Protein Diet Induces Reversible Increase in β-cell Mass Independent of Body Weight Gain in Mice

Hiraoka, Shigenori

3418

Factors necessary for independent walking in patients with thalamic hemorrhage

Okuya, Makoto

3419

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【目的】
　認知症患者の数は2015年には約4,700万人と推定され、2030年までに約7,500万人、2050
年までに約1億3,100万人に達すると予想されている。認知症患者の50％から70％はアルツ
ハイマー病（Alzheimer’s disease：AD）で、AD治療法の開発は、患者とその家族から切
望されている。 AD患者の特徴的な脳病理所見は、大脳皮質における神経細胞の著しい
脱落と、老人斑と神経原線維変化の沈着である。老人斑は神経細胞毒性の強いAβタン
パクが神経細胞外に沈着したもので、神経原線維変化はリン酸化されたタウタンパクが
神経細胞内に蓄積したものである。ヒト免疫グロブリンG抗体を含む免疫グロブリン療法
（Intravenous immunoglobulin：IVIG）は、自己免疫疾患および全身性炎症性疾患の治療
に、また免疫不全患者の維持療法に使用されているが、IVIGにはAβペプチドおよびオ
リゴマーに対する抗体が含まれている。そのため、これまでにAD患者を対象としたIVIG
の有用性を検討した無作為割付プラセボ比較試験（randomized, placebo-controlled trial：
RCT）が複数行われている。しかしながら、既報のRCTは、患者数が少ないため、それら
の研究結果の検出力が低い。そこで、私達は、ADに対するIVIG治療の有効性と安全性を
検討するため、系統的レビューとメタ解析を行った。
【方法】
　本研究では、ADおよび軽度認知障害（Mild Cognitive Impairment：MCI）患者を対象とし
た。電子文献検索 （PubMed, Cochrane Library, PsycINFO, Scopus; 2018年10月9日まで） に
て、以下の検索ワード （"Alzheimer Disease"［Mesh］ OR “Alzheimer disease” OR “Alzheimer’
s disease” OR "Cognitive Dysfunction"［Mesh］ OR "Mild Cognitive Impairment"） AND 
（"Immunoglobulins, Intravenous"［Mesh］ OR "immunoglobulins, intravenous" OR "IVIG" OR 
"gammagard" OR "gamunex" OR "newgam" OR "octagam" OR "flebogamma" OR "privigen"） 
AND （“randomized” OR “random” OR “randomly”） を用いて文献検索を行った。主要評
価項目はAlzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale（ADAS-cog）得点と全
ての理由による治療中断率とした。副次評価項目はNeuropsychiatric Inventory（NPI） 得
点、Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory （ADCS-
ADL）得点、全体機能に関する得点［Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinical Global 
Impressions of Change （ADCS-CGIC）、Clinical Dementia Rating scale–Sum of Boxes, と
quality of life in Alzheimer’s disease （QOL-AD）］、有害事象による治療中断率、死亡率、個々
の有害事象の発生率とした。Intention-to-treat （ITT） 又はfull analysis set （FAS）集団デー
タを優先的に用いたが、これらの解析集団データがない場合はobserved cases集団データ
を用いた。効果量の指標には、連続変数はmean difference （MD） 又はstandardized mean 
difference、二値変数はrisk ratio （RR） を用い、各々 95% confidence interval （95% CI） を計
算した。研究結果の統合にはランダム効果モデルを用いた。I2検定で異質性を検討し、I2≧
50%の時に異質性ありと判断した。
【結果】
　文献検索を行った結果、本研究に6本のRCTs（総患者数801人） を包括した。6本中5本は
軽度から中等度のAD患者を、残りの1本はMCI患者を対象としていた。ADAS-cog得点に
関して、IVIG治療群とプラセボ治療群の間に有意差を認めなかった （MD = 0.82, 95% CI 
= −0.58, 2.22, p = 0.25, I2 = 0%）。また、NPI得点に関しては、IVIG治療群はプラセボ治
療群より有意に高かった （N = 2, n = 476, MD = 2.19, 95% CI = 0.02, 4.37, p = 0.05, I2 = 
0%）。全ての理由による治療中断率に関して、IVIG治療群とプラセボ治療群の間に有意差
を認めなかった （RR = 1.00, 95% CI = 0.98, 1.02, p = 0.99, I2 = 0%）。しかし、IVIG治療群
はプラセボ治療群よりも発疹の発生率が有意に高かった（RR = 2.91, 95% CI = 1.41, 6.00、
p = 0.004, I2 = 0%）。他の有害事象に関しては、両治療群間で有意差を認めなかった。
【考察】
　我々は系統的レビューとメタ解析を用いて、AD患者に対するIVIGの有効性と安全性を
検討した。IVIGはAD患者の治療に有効でなく、認知症に伴う行動・心理症状を悪化させ
る可能性があることが分かった。さらに、IVIGは、発疹の危険があった。以上から、我々
は、今回対象となった患者層にはIVIG治療は推奨できないかもしれないと考察した。本
研究の限界として、包括した研究および患者数が少ないこと、重度AD患者およびアポリ
ポタンパク質E4キャリア患者に対するIVIG治療の有用性は検討できていないことが挙げ
られる。今後は、これらの限界を克服するための臨床データの蓄積が必要である。
論文審査結果の要旨
　アルツハイマー病（AD）の治療法開発は世界の願いである。AD病理で特徴的である老
人斑と神経原線維変化は、それぞれAβタンパクとタウタンパクから構成されており、こ
れらのタンパクは、重要な治療ターゲットとなっている。免疫グロブリン療法（IVIG）は
自己免疫疾患などに使用されるが、同薬剤はAβペプチドやオリゴマーに対する抗体も含
むため、IVIGのADに対する有用性を検討した無作為割付プラセボ比較試験（RCT）が複数
行われてきた。しかし、既報のRCTは、患者数が少なく、その検出力が低いという問題
点があった。そこで、申請者は、ADに対するIVIG治療の有効性と安全性を検討するため、
確立された方法に従って系統的レビューを行い、6本のRCTs(総患者数801人、5本は軽度
-中等度のAD、1本はMCIを対象) をメタ解析した。結果として認知機能はIVIG群とプラ
セボ治療群の間に有意差なく、行動心理症状はIVIG群でむしろ悪化していた。治療中断
率の有意差は無く、IVIG群は発疹の発生率が有意に高かいことを示した。質疑応答では、
IVIGの投与期間、IVIGがヒトでAβを減らすデータ、アミロイド仮説の是非、有意差の
表記法、追加メタ解析の必要性、悪化する機序、研究の限界などへの質問について適切に
答え、十分な学識を有していた。本研究は一流国際誌に採択されており、学位論文として
十分評価に値すると判断した。
氏　　　　　名 奥　谷　　　理
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1233 号
学位授与の日付 2020年3月8日
学 位 論 文 題 名 Efficacy, Acceptability, and Safety of Intravenous Immunoglobulin 
Administration for Mild-To-Moderate Alzheimer’s Disease: A 
Systematic Review and Meta-Analysis
 「 軽度から中等度のアルツハイマー病に対する免疫グロブリン療
法の有効性と安全性に関する系統的レビューとメタ解析」
 Journal of Alzheimer’s Disease. 2018;66:1379-1387
指 導 教 授  　　　岩　田　仲　生
論 文 審 査 委 員 主査 教授　渡　辺　宏　久
 副査 教授　秦　　　龍　二
  教授　武　地　　　一


Efficacy, Acceptability, and Safety of Intravenous Immunoglobulin Administration for Mild-To-Moderate Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis

Ogawa, Mao

3420

− 2− − 3−
論文内容の要旨
【緒言】
　摂食嚥下障害は誤嚥性肺炎、低栄養、脱水などの原因となり医学的に重要である。摂食
嚥下障害の原因の一つに舌骨・喉頭挙上障害があり、その治療法として頭部挙上訓練や電
気刺激を用いた舌骨上筋群の筋力強化訓練などが行われてきた。しかし、頭部挙上訓練は
訓練負荷量が大きいため脱落例が多く、電気刺激は皮膚の疼痛を伴うため十分な強度の刺
激を与えることは困難であった。近年、末梢神経に磁気刺激を与える機器が本邦で開発さ
れた。磁気刺激は皮膚に存在する侵害受容器を刺激しないため、電気刺激よりも大きな刺
激を容易に与えることが可能である。われわれは舌骨上筋群への磁気刺激が頭部挙上訓練
に代わりうる訓練になるという仮説を立てた。
【目的】
　磁気刺激を用いた舌骨上筋群の筋力強化訓練と頭部挙上訓練を無作為化比較試験で比較
することである。
【対象と方法】
　健常成人男性24例を磁気刺激群（M群）または頭部挙上訓練群（H群）に無作為に割り付
け、両群ともに週５日間の訓練を２週間行った。割り付け結果を対象者と訓練指導者は知っ
ていたが、評価者は知らなかった。M群は、舌骨上筋刺激専用コイルをオトガイ下にあて、
舌骨上筋群の反復末梢磁気刺激を施行した。刺激強度70%（約0.7T）、周波数30Hz、刺激時
間２秒、休止時間８秒の刺激を連続して10回行い、１分間の休憩を挟み、３回繰り返した。
この刺激を１日３セット、つまり１日90回の刺激を実施した。H群は仰臥位で頭部挙上位
を１分間保持し、１分の休憩を挟み、３回繰り返す運動と、仰臥位で頭部の上げ下げを30
回連続して繰り返す運動をそれぞれ１日３回実施した。
　主要評価項目は頸部屈曲筋力、副次評価項目は開口力、舌圧、舌骨・喉頭周囲筋の筋疲労、
液体10ml嚥下時の舌骨移動距離、上部食道入口部（UES）の開大幅、訓練実施率、疼痛とし、
評価は訓練開始前と訓練終了後の２回行った。
【結果】
　２週間の訓練途中での脱落者はみられなかった。主要評価項目である頸部屈曲筋力は
M群では有意に改善した。H群では改善傾向は認めたが有意差は認めなかった。舌圧は両
群ともに有意に改善した。開口力、舌骨・喉頭周囲筋の筋疲労、嚥下時の舌骨移動距離・
UES開大幅、訓練実施率は両群ともに有意差はみられなかった。１セット目訓練開始直前
の疼痛はH群と比較してM群で有意に小さかった。
【考察】
　２週間の訓練期間では磁気刺激群において舌骨上筋筋力の有意な増強が得られたが、頭
部挙上訓練群では有意な変化はみられなかった。磁気刺激を行うことにより短期間で目的
とする舌骨上筋群の筋力強化が得られたので、急性期や亜急性期の患者にも有用と思われ
る。舌圧が両群ともに増加が得られたのは、舌骨上筋群であるオトガイ舌筋、顎舌骨筋、
顎二腹筋前腹や舌筋の一部である舌骨舌筋が強化されたためと考えられる。一方、舌骨上
筋のうち顎舌骨筋、顎二腹筋前腹、オトガイ舌骨筋は舌骨を固定すれば下顎骨を引き下げ
るが、両群ともに舌骨を固定していなかったため開口力には変化がみられなかったと思わ
れる。舌骨・喉頭周囲筋の筋疲労、嚥下時の舌骨移動距離・UES開大幅の改善が得られな
かったのは、対象が若年健常者で摂食嚥下障害が存在しないため、舌骨上筋筋力の増大が
得られたとしても嚥下時に舌骨移動距離やUES開大幅も大きくする必要性がなかった可
能性がある。
【結語】
　舌骨上筋群に対する２週間の反復末梢磁気刺激は同期間の頭部挙上訓練に比して舌骨上
筋筋力強化に有用である。短期間で舌骨上筋の筋力増強が得られることから、反復末梢磁
気刺激は頭部挙上訓練に代わりうる訓練になる可能性がある。
論文審査結果の要旨
　摂食嚥下障害の原因の一つである舌骨・喉頭挙上障害に対しては舌骨上筋群の筋力強化
訓練として頭部挙上訓練が普及しているが、訓練負荷が大きいために脱落例が多いことが
指摘されている。本研究では、磁気刺激を用いた舌骨上筋群の筋力強化訓練法を開発し、
健常成人男性24例を対象として頭部挙上訓練との無作為化比較試験が行われた。
　磁気刺激群は刺激用コイルをオトガイ下にあて、磁気刺激を１日90回実施された。主要
評価項目は頸部屈曲筋力、副次評価項目は開口力、舌圧、舌骨・喉頭周囲筋の筋疲労、液
体10ml嚥下時の舌骨移動距離、上部食道入口部の開大幅、訓練実施率、疼痛とし、評価
は訓練開始前と２週間の訓練終了後であった。頸部屈曲筋力は磁気刺激群のみで有意に改
善し、また訓練開始直前の疼痛は磁気刺激群で有意に小さく、舌圧は両群ともに有意に改
善したと報告された。
　質疑では、舌骨上筋群の刺激のみで頸部屈曲筋力が向上するというのは非常に興味深い
知見であり、その機序について慎重な検討を要するとの議論があった。また、効果の持続
期間について検討する必要性が指摘された。
　本論文は、磁気刺激を用いた舌骨上筋群の筋力強化訓練が頭部挙上訓練よりも早期に筋
力増強が得られることを初めて示した点で価値が高く、博士論文として適切であると判断
された。
氏　　　　　名	 小　川　真　央
学 位 の 種 類	 博士（医学）
学 位 記 番 号	 甲	第	1234	号
学位授与の日付	 2020年3月8日
学位論文題名	 Repetitive	peripheral	magnetic	stimulation	for	strengthening	of	
the	suprahyoid	muscles:	A	randomized	controlled	trial
	 「	舌骨上筋群に対する反復末梢磁気刺激：無作為化比較試験」
	 Neuromodulation:	Technology	at	the	Neural	Interface.	in	press
指 導 教 授	 	 　　　大　高　洋　平
論文審査委員	 主査	 教授　園　田　　　茂
	 副査	 教授　渡　辺　宏　久
	 	 教授　宮　地　栄　一


Traditional Chinese

Repetitive Peripheral Magnetic Stimulation for Strengthening of the Suprahyoid Muscles: A Randomized Controlled Trial

Ishikawa, Masato

3474

− 2 − − 3 −
おける外弾性板の視認性については、3人の検者により血管内腔の中心を基準とした視認
可能角度によって、０度以上90度未満（group 1）、90度以上180度未満（group 2）、180度
以上270度未満（group 3）、270度以上（group 4）の４群に分類した。血管径がOFDIにより
測定不能となる視認可能角度180度未満（group1及びgroup2）であることとIVUSパラメー
タとの関連について、単変量解析を行った。有意な変数について、IVUSパラメータに基
づいた3model（Model 1: 構造的計測値、Model 2: プラークの各構成要素の面積、Model 3: 
各構成要素の割合）で多変量ロジスティック回帰分析とROC解析を行った。
【結果】　
　711の同一断面像（MLA: n=86, non-MLA: n=625）について検討した。
　OFDIによる外弾性板の視認性が180度未満である割合は、MLA siteで有意に多かった
（86.1% vs。29.3%, p<0.05）。単変量解析及び多変量解析では、Model 1で血管面積、％プラー
ク面積、偏心性係数（adjusted odds ratio: 1.24, 1.14, 0.04）、Model 2で石灰化成分及び脂質
成分の面積（adjusted odds ratio: 617.09, 1.82）、Model 3で石灰化成分及び脂質成分の割合 
（adjusted odds ratio: 1.46, 1.06）がそれぞれ独立予測因子であった。ROC解析では、最も
強力な予測因子は％プラーク面積であり、cut-offは60.3%であった（AUC 0.90; 感度79.8%; 
特異度85.5%）。脂質成分及び石灰化成分の面積も予測因子であった（AUC 0.82, 0.73; cut-
off 3.37, 0.05 mm2）。
【考察】
　本研究では、（1）MLA siteで外弾性板の視認性が悪いこと、（2）％プラーク面積が外弾
性板の視認性不良に対する最も強力な予測因子であり、そのcut-offは60.3%であること、（3）
脂質成分及び石灰化成分も独立した予測因子であることが明らかとなった。以上の結果か
ら臨床的に２つのことが言える。（A）任意で撮像したnon-MLA siteの70%以上で血管径が
測定可能であったことから、実臨床におけるstentサイズの決定にOFDIは有用であること。
（B）OFDIで血管径が測定できない部位は%プラーク面積が高値であり、先行論文と併せ
て考えるとstent端の留置部位としては不適切であることが考えられた。今後もPCIの最適
化のために、OFDIの臨床での有用性について更に検討していく必要がある。
【結語】
　IVUS画像での％プラーク面積、脂質成分及び石灰化成分の面積はOFDI画像における外
弾性板の視認性不良と高い相関を示し、OFDIにおける血管径計測不良の原因として示唆
された。
論文審査結果の要旨
　経皮的冠動脈形成術（PCI）の際に血管内imagingとして血管内超音波（IVUS）もしくは
光干渉断層法（OFDI）が使用されるが、こういったdeviceにおいては外弾性板の計測に
際して拡張するバルーンやstentサイズを決定するために鮮明な画像の描出が求められ
る。OFDIでは、IVUSに比べ脂質性プラークによる後方減衰と近赤外線の深達度から外
弾性版の計測が困難であることも想定されているが、今まであまり検討はされていなかっ
た。本研究では、93症例103治療標的血管に対し治療開始前にIVUSおよびOFDIを撮像し、
両deviceの画像の同一断面像を２つの部位（１．最小血管内腔面積を呈する部位：MLA 
site、２．解剖学的標識としての側枝を基準とした部位：non-MLA site）で同定したところ、
（1）OFDIではMLA siteで外弾性板の視認性が有意に悪いこと、（2）％プラーク面積が外弾
性板のこの視認性不良に対する最も強力な予測因子であること、（3）脂質成分及び石灰化
成分も視認性不良の独立した予測因子であることなどが明らかとなった。また、任意で撮
像した解剖学的標識としてのnon-MLA siteの70%以上で血管径が測定可能であったことか
ら、実臨床におけるstentサイズの決定にOFDIは有用であることが示され、さらにOFDI
で血管径が測定できない部位は%プラーク面積が高値であり、先行論文と併せて考えると
stent端の留置部位としては不適切であることが推察された。
　本研究でOFDIの臨床での有用性について明らかになり、PCIのさらなる成績の向上に
貢献すると考えられた。国際的な評価を得た医学専門誌（Catheter Cardiovasc Interv）に
も掲載されており、学位論文として十分な内容と評価した。
論文内容の要旨
【緒言】
　経皮的冠動脈形成術（PCI）の際に血管内imagingとして血管内超音波（IVUS）もしくは光
干渉断層法（OFDI）が使用される。外弾性板の計測は拡張するバルーンやstentサイズの決
定に必要であるため鮮明な描出が求められる。OFDIでは脂質性プラークによる後方減衰
と近赤外線の深達度から外弾性版の計測が困難であることも想定されるが、検討はされて
いない。
【目的】
　IVUS画像から得られる各種の計測値ならびにintegrated-backscatter（IB）解析によるプ
ラーク性状評価がOFDI画像での外弾性板の視認性に与える影響について明らかにするこ
と。
【対象】
　2014年６月から2016年７月に藤田医科大学病院および名古屋第二赤十字病院で安定狭心
症に対するPCIを施行した症例のうち、選択基準に合致し同意を得られた症例を対象とし
前向きに登録した。
【方法】　
　治療標的血管に対し治療開始前にIVUS及びOFDIを撮像, 両画像の同一断面像は２つの
方法で同定した；１．最小血管内腔面積を呈する部位（MLA site）、２．解剖学的標識と
しての側枝を基準とした部位（non-MLA site）。IVUS解析では構造的計測値として血管内
腔面積、血管面積、プラーク面積、％プラーク面積、偏心性係数を評価した。IB-IVUSで
は冠動脈プラークは反射波の音圧レベルによって石灰化成分、高密度線維成分、線維成分、
脂質成分の構成要素に分類し、それぞれの割合（％）及び面積（mm2）を評価した。OFDIに
氏　　　　　名 石　川　正　人
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1243 号
学位授与の日付 2020年9月28日
学 位 論 文 題 名 Associations of coronary plaque characteristics by integrated 
backscatter intravascular ultrasound with detectability of vessel 
external elastic lamina using optical frequency domain imaging 
in human coronary arteries: A sub-analysis of the MISTIC-1 trial
 「 冠動脈内におけるintegrated backscatter intravascular 
ultrasound (IB-IVUS) でのプラーク性状とoptical frequency 
domain imaging (OFDI) での外弾性板の視認性との関連について」
 Catheterization and Cardiovascular Interventions 2019;94:947-955
指 導 教 授  　　　井　澤　英　夫
論 文 審 査 委 員 主査 教授　高　木　　　靖
 副査 教授　岩　田　充　永
  教授　外　山　　　宏


Associations of coronary plaque characteristics by integrated backscatter intravascular ultrasound with detectability of vessel external elastic lamina using optical frequency domain imaging in human coronary arteries: A sub-analysis of the MISTIC-1 trial

Okada, Yusuke

3477

Evaluation of PiB visual interpretation with CSF Aβ and longitudinal SUVR in J-ADNI study

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