Fujita Health University Academic Information Repository / 藤田保健衛生大学学術情報リポジトリ

藤田医科大学博士(医学)doctoral thesi

Kozawa, Kei

3635

Frequency of subclinical herpes zoster in pediatric hematology-oncology patients receiving chemotherapy: A retrospective cohort analysis

Inukai, Maki

3601

Importance of correcting alar base ptosis during primary cleft lip repair

Aoki, Rei

3683

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【緒言】
　統合失調症の病因は複雑であり、多くの研究が進められてきたが、未だ生物学的な病態
は明らかになっていない。しかし、近年結果が蓄積されつつある全ゲノム関連解析
（GWAS）により、統合失調症と他の精神疾患との間で共通した遺伝的病因があるのか、
あるいはそれぞれの精神疾患で固有の遺伝的病因が存在するのかを検討することが可能と
なってきた。また、統合失調症と他の精神疾患との遺伝的相関、あるいは統合失調症と非
精神疾患との遺伝的相関を理解することは、統合失調症の病態解明、ゲノム創薬の発展、
疾患間における因果関係の検討に重要である。すなわち、未だ明らかになっていない、あ
るいは予期されていなかった疾患間の関係性を明確化できる可能性がある。
【目的】
　統合失調症と、非精神疾患あるいは臨床検査値や身体特性などの量的形質の間の遺伝的
要素の共通性を明らかにするべく、多民族（東アジア民族とヨーロッパ民族）のデータを用
いて遺伝的相関を検討する。さらに形質間の因果関係をメンデルランダム化（Mendelian 
Randomization: MR）解析を用いて検討する。
【対象】
　統合失調症のGWAS結果は、東アジア人サンプル（合計24,504人の統合失調症患者と
42,770人の健常者）およびヨーロッパ人サンプル（33,640人の統合失調症患者と43,456人の
健常者）を使用した。また、非精神疾患と量的形質のGWAS結果は、東アジア人データと
し てBioBank Japan (最 小12,302人、 最 大212,453人)、 ヨ ー ロ ッ パ 人 デ ー タ と し てUK 
Biobank（最小51,453人、最大361,194人)を使用した。
【方法】
　統合失調症と非精神疾患あるいは量的形質との遺伝的相関を、東アジア人とヨーロッパ
人データについてそれぞれ連鎖不平衡スコア回帰（LD score regression: LDSC）法で算出
した。さらに、東アジア人とヨーロッパ人の結果のメタ解析を実施することで、検出力を
増加させた。また、各民族のLDSC解析において統計学的に有意な値を示した形質につい
て、因果関係を検討するためMR解析を実施した。
【結果】
　LDSC解析での多民族メタ解析の結果、BMI (rg= −0.10, q値= 1.0×10−9)、 HDLコレス
テロール（HDL-C）値 (rg= 0.072, q値= 2.9×10−3)、血糖(BS)値（rg= −0.068, q値= 1.4×10−
2)、 中性脂肪 (TG)値 (rg= −0.052, q値= 2.4×10−2)、収縮期血圧値 (rg= −0.054, q値= 3.5×
10−2)、CRP値 ( rg= −0.076, q値= 7.8×10−5)が統合失調症と統計学的に有意に遺伝的相関
を認めた。一方で、MR解析では、統計学的に有意な値を示した形質は認められなかった。
【考察】
　統合失調症患者は一般集団に比べて脂質異常症、肥満、高血圧、高血糖の有病率が高い
ことが知られている。本研究では統合失調症はBMI、BS値、TG値、収縮期血圧値と負の
遺伝的相関を、HDL-C値と正の遺伝的相関を示していることから、統合失調症脆弱性は、
「メタボリックシンドローム(MetS)」になりにくい方向性で遺伝的要素を共有していること
が示唆された。したがって、統合失調症患者のこれらの病態は、抗精神病薬、生活様式の
変化、偏食、運動不足、生活環境といった後天的、外的要因が影響していると考えられる。
また、統合失調症はCRP値と負の遺伝的相関があることを示した。本結果は既報のMR解
析で示された結果、すなわち低いCRP値が統合失調症のリスクであることを支持するもの
であった。
【結語】
　本研究では多民族において、MetSに関する形質とCRP値が統合失調症と有意な遺伝的
相関があることを示した。今後、様々な民族で統合失調症を始めとする精神疾患と非精神
疾患、あるいは様々な形質との間の遺伝的相関をより多くのサンプルを用いて検討するこ
とで、予期されていなかった関連性が見出され、疾患の理解に新たな側面を与えうる。
論文審査結果の要旨
　本研究は、藤田医科大学の統合失調症症例1726例、健常者7408例を含む、東アジアと欧
州の大規模ゲノムデータリソースを対象とし、ゲノム全域に存在するコモンバリアントに
おける連鎖不平衡スコアに基づく解析手法である連鎖不平衡スコア回帰解析を行い、東ア
ジア人と欧州人の結果をメタ解析後、統合失調症とメタボリックシンドローム関連形質な
らびにCRP値の間に有意に負の遺伝的相関があることを示した。さらに有意な遺伝的相関
を認めた形質についてはメンデルランダム化解析を駆使し、因果関係を検討したが明らか
にならなかった。質疑では、統合失調症患者において抗精神病薬を用いた時に糖尿病のリ
スクが上がる原因はなぜか、CRPの低下がどの様にして病態に関与しているのかという質
問に対して、適切な回答がなされた。また、今回の研究の意義として、統合失調症と生活
習慣病は遺伝的に併存しにくく、統合失調症で問題となる生活習慣病は後天的な原因であ
ることが多いと推定されるため、適切な薬剤選択、運動や食事療法などによる積極的な介
入で統合失調症患者の身体面での予後が改善できる点を示したことは大きい。これは
GWASで得られた結果から病態との因果関係を直接的に示すきっかけとなる可能性を示
すものであり、学位として十分な価値があると評価された。
氏　　　　　名 青　木　　　玲
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1304 号
学位授与の日付 2022年9月29日
学 位 論 文 題 名 Shared genetic components between metabolic syndrome and 
schizophrenia: Genetic correlation using multipopulation data 
sets
 「 メタボリックシンドロームと統合失調症の間で共通する遺伝
的要素：複数民族のデータセットを用いた遺伝的相関」
 Psychiatry and Clinical Neurosciences. 2022;76:361-366
指 導 教 授  　　　岩　田　仲　生
論 文 審 査 委 員 主査 教授　渡　辺　宏　久
 副査 教授　吉　本　潤一郎
  教授　永　井　　　拓


Shared genetic components between metabolic syndrome and schizophrenia: Genetic correlation using multipopulation data sets

Kondo, Yasuhiro

3520

− 2 − − 3 −
論文内容の要旨
【目的】
　神経芽腫は難治性で小児固形腫瘍において最も多い腫瘍である。高リスク群では5年生
存率は50%以下と報告され、肝臓や骨やリンパ節などへの転移が主な問題点として存在す
る。我々は以前Paris polyphyllaという漢方薬の主成分であるpolyphyllin Dがヒト神経芽
腫培養細胞株に対しin vitroにおいて、アポトーシスやネクロトーシスの経路による抗腫
瘍効果を持つことを報告した。本研究の目的は神経芽腫のマウス腫瘍モデルを作成し、そ
れに対するpolyphyllin Dの抗腫瘍効果を評価することである。
【方法】
　ヒト神経芽腫培養細胞株のIMR-32、LA-N-2、NB-69の3種類をBALB/c nudeマウスと
BALB/c Rag-2/Jak3 double-deficient (BRJ) マウスへ投与し皮下腫瘍、腹腔内腫瘍、肝転
移腫瘍モデルを作成できるか検討した。
　IMR-32を尾静脈投与し作成した肝転移腫瘍モデルを用いてpolyphyllin Dの効果を評価
することとし、PBS投与群とpolyphyllin D投与群に分けて肝転移腫瘍の数や面積、マウス
や肝の重量、核分裂像数、Ki-67やcaspase 3の陽性細胞数を測定し評価した。
【結果】
　BALB/c nudeマウスへIMR-32とLA-N-2を投与し皮下腫瘍モデルを作成できたが、
NB-69の投与では皮下腫瘍は形成されなかった。3種類のヒト神経芽腫培養細胞株をBRJマ
ウスへ投与し、腹腔内投与により腹腔内腫瘍を、尾静脈投与により肝転移腫瘍モデルを作
成できた。IMR-32とLA-N-2の尾静脈投与モデルにおいては肝腫瘍のほかに、肺や腎臓や
膵臓に転移腫瘍を認めた。
　IMR-32肝転移腫瘍モデルにおいて検討すると、polyphyllin D投与群は腫瘍数や腫瘍面
積や肝重量やcaspase 3陽性細胞数においてPBS投与群と比較し有意に低くなっていた (p 
= 0.016, 0.020, 0.019, 0.043)。マウス重量や肝転移腫瘍の核分裂像数やKi-67陽性細胞数にお
いては両群で有意差を認めなかった。
【考察】
　BRJマウスにおいて腹腔内腫瘍と肝転移腫瘍が3種類のヒト神経芽腫培養細胞株で形成
された。一方でBALB/c nudeマウスにおいては、皮下腫瘍はIMR-32とLA-N-2にて形成さ
れたが、腹腔内腫瘍や肝転移腫瘍の形成を認めなかった。BRJマウスはBALB/c nudeマ
ウスと比較してNK細胞が欠損しているという特徴があり、2種類のマウスの免疫欠損の違
いが影響しているものと考えられた。我々の今回作成した尾静脈投与モデルにおいては肝
腫瘍だけではなく、肺や腎臓や膵臓へも転移を認めており、神経芽腫の様々な臓器へ転移
する特徴を示したモデルとなっていた。
　IMR-32肝転移腫瘍モデルにおいてpolyphyllin D投与群は腫瘍数や腫瘍面積や肝重量が
PBS群と比較して有意に低くなっており、本研究で初めて抗腫瘍効果を持つことを示した。
Polyphyllin Dは腫瘍数と腫瘍面積のどちらも抑制することから、肝腫瘍の生着と増殖の
どちらにも抑制効果を持つ可能性があると考えられた。
　また我々は以前のin vitroの報告でpolyphyllin DはIMR-32をアポトーシスではなくネク
ロトーシスの経路で抗腫瘍効果を持つことを報告した。本研究においてはcaspase 3陽性
細胞数がpolyphyllin D投与群において有意に低くなっていることより、in vivoにおいて
もアポトーシスよりもネクロトーシスが起こっている可能性を示唆している。
【結語】
　我々はヒト神経芽腫培養細胞株を用いて皮下腫瘍、腹腔内腫瘍、肝転移腫瘍のマウスモ
デルを作成できた。さらにpolyphyllin Dが初めてin vivoにおいて神経芽腫肝転移腫瘍に
対し抗腫瘍効果を持つことを証明した。腫瘍抑制の作用機序についてはさらなる検討が今
後必要である。
論文審査結果の要旨
　3種類の神経芽腫培養細胞株をBALB/c nudeマウスとBALB/c Rag-2/Jak3 double-
deficient (BRJ) マウスへ投与し肝転移腫瘍モデルを作成し、in-vivoでのpolyphyllin Dの抗
腫瘍効果を評価した研究である。IMR-32、LA-N-2、NB-69の3種類の神経芽腫細胞株を、
皮下、腹腔内、尾静脈投与した初期検討で、IMR-32株ををBMJマウス尾静脈投与するこ
とで、適切な肝転移腫瘍モデルの構築に成功した。このモデルを用いてpolyphyllin Dの
抗腫瘍効果を解析した結果、polyphyllin D投与群はPBS投与群と比較し肝重量が有意に低
下し（p=0.019）、腫瘍数（p = 0.016）、腫瘍面積（p=0.020）も有意に低下していた。また、
caspase 3陽性細胞数についても有意に低下していた (p=0.043)。しかしながら、マウス重
量や肝転移腫瘍の核分裂像数、Ki-67陽性細胞数においては両群で有意差を認めなかった。
以上から、本研究は、小児固形腫瘍の中では重要性の高い神経芽腫のマウス肝転移モデル
を作製し、当該研究室の先行研究でin-vitroでの腫瘍活性を認めていたpolyphyllin Dの抗
腫瘍活性をin-vivoでも証明した重要な研究成果と考えられる。審査委員会での質疑応答も
的確になされたことから、博士論文として十分に値すると判断した。
氏　　　　　名 近　藤　靖　浩
学 位 の 種 類 博士（医学）
学 位 記 番 号 甲 第 1303 号
学位授与の日付 2022年9月29日
学 位 論 文 題 名 Antitumor effect of polyphyllin D on liver metastases of 
neuroblastoma
 「 神経芽腫肝転移腫瘍に対するpolyphyllin Dの抗腫瘍効果に
ついて」
 Pediatric Surgery International. 2022;38:1157-1163
指 導 教 授  　　　鈴　木　達　也
論 文 審 査 委 員 主査 教授　吉　川　哲　史
 副査 教授　守　瀬　善　一
  教授　塚　本　徹　哉


Antitumor effect of polyphyllin D on liver metastases of neuroblastoma

藤田医科大学博士(医療科学)doctoral thesi

Ishida, Hidekazu

3617

Serum GP88 as a predictive biomarker for hepatocellular carcinoma in patients with viral hepatitis C after direct-acting antiviral agents

Cheong, Yeongcheol

3324

Establishment of the menthol test as a clinical evaluation method for oxaliplatin-induced neuropathy

Benjapornlert, Paitoon

3628

The effect of reclining position on swallowing function in stroke patients with dysphagia

Yabe, Kuniaki

3619

Progranulin depletion inhibits proliferation via the transforming growth factor beta/SMAD family member 2 signaling axis in Kasumi-1 cells

Watari, Tetsuro

3470

Effect of moderation on rubric criteria for inter-rater reliability in an objective structured clinical examination with real patients

Tanabe, Jun

3623

Cortical Blood Flow Insufficiency Scores with Computed Tomography Perfusion can Predict Outcomes in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage Patients: A Cohort Study

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