Biomedical Chemistry - Research and Methods (E-Journal)
Not a member yet
181 research outputs found
Sort by
Селективные ингибиторы карбоксилэстеразы для повышения эффективности, безопасности и рационального применения лекарственных препаратов, содержащих сложноэфирные группы
Get PDFIn clinical practice, a large number of prodrugs and active drugs containing an ester, carbamate or amide moiety are used. Carboxylesterase (CaE, EC 3.1.1.1) is the key enzyme of hydrolytic metabolism of such drugs in the body, it largely determines their pharmacokinetics, bioavailability, efficacy and possible toxic effects. Using CaE selective inhibitors as components of combined drug therapy it is possible us to regulate the rate of hydrolytic transformation of ester-containing drugs and opens the possibility of their rational use. The development of effective and selective CaE inhibitors suitable for in vivo application is a new promising approach in medicinal chemistry and pharmacology that allows to improve the efficacy, bioavailability and reduce the side effects of ester-containing drugs.В клинической практике применяется большое число пролекарств и активных лекарственных средств, содержащих сложноэфирную, карбаматную или амидную группировку. Ключевым ферментом гидролитического метаболизма таких препаратов в организме являются карбоксилэстеразы (КЭ, КФ 3.1.1.1), которые в значительной степени определяют их фармакокинетику, эффективность и возможные токсические эффекты этих лекарственных средств. Использование селективных ингибиторов КЭ в качестве компонентов комбинированной лекарственной терапии позволяет регулировать скорость гидролитического превращения лекарственных препаратов со сложноэфирной группой и открывает возможность их рационального использования. Создание эффективных и селективных ингибиторов КЭ для применения in vivo, является новым перспективным подходом в медицинской химии и фармакологии, позволяющим повысить эффективность, биодоступность и снизить побочные эффекты многочисленных лекарственных средств, содержащих сложноэфирные группировки
Защита клеток нейробластомы SK-N-MC природными сесквитерпеновыми лактонами от повреждений, вызванных глутаматом и пероксидом
Get PDFAn the present study we evaluated the effect of natural sesquiterpene lactones of plants of the genus Inula on the cells of neuroblastoma SK-N-MC under conditions of toxic stress induced by H2O2 and glutamate. Lactones increased cell survival under these conditions and the leader compounds were identified in this series. A putative mechanism for the protective action of lactones on cells under condition toxic stress has been proposed.Исследовано действие природных сесквитерпеновых лактонов растений рода Inula на клетки нейробластомы SK-N-MC в условиях токсического стресса, индуцированного H2O2 и глутаматом. Показана способность лактонов повышать выживаемость клеток в этих условиях и выявлены соединения лидеры в этом ряду. Предложен механизм защитного действия лактонов на клетки при индукции токсического стресса
Анализ in silico взаимодействия биологически активных компонентов морских водорослей с рядом белков-мишеней антидиабетических средств
No full textSeaweeds are known for their beneficial health effects in the management of diabetes mellitus (DM). Numerous bioactive metabolites of diverse chemical structures have been found in the marine algae with attributed potent pharmacological effects. The current study was carried out to gain insights into the precise interaction and the inhibitory mechanism of bioactive components, obtained from seaweed, against protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B), the enzyme with a crucial role in insulin insensitivity, and α-glucosidase, which performs the key function in postprandial carbohydrate hydrolysis. Inhibitors of these proteins might be suitable for the management of DM type 2. Molecular docking experiments have shown that the antidiabetic compounds preferably bind to the allosteric site of PTP1B, sandwiched between α3, α6 and α7 helices, with a lesser ΔG value in comparison to the active site. Interacting orientation of eckol, dieckol, 7-phloroeckol, and phlorofucofuroeckol-A was comparable to that of the reference compound. In contrast, the compounds interacted with a-glucosidase at the active site with appreciable affinity. Phlorofucofuroeckol-A, dieckol, and eckol demonstrated high inhibitory potential against the protein as compared to acarbose possibly due to the relatively large molecular size and the presence of numerous OH groups, and additional hydrophobic and π-π interactions that are missing in the acarbose-α-glucosidase complex. The estimated affinity of the compounds showed good correlations with experimental results for both enzymes. The described interaction patterns are essential for understanding the mechanisms responsible for the antidiabetic effects of marine algae.Морские водоросли оказывают положительный эффект при лечении сахарного диабета. Из водорослевого сырья был выделен ряд соединений, предположительно обладающих биологической активностью. Данное исследование направлено на уточнение возможного механизма связывания и ингибиторного действия соединений, полученных из морских водорослей, на ферменты протеин-тирозинфосфатазу 1В (РТР1В), который играет ключевую роль в формировании резистентности к инсулину, и α-глюкозидазу, участвующую в гидролизе углеводов после приема пищи. Ингибиторы данных ферментов могут быть использованы при лечении сахарного диабета второго типа. Экспериментами по молекулярному докингу показано, что антидиабетические соединения, как правило, связываются с молекулой белка PTP1B аллостерически, равноудалённо от спиралей α3, α6 и α7. Величина изменения свободной энергии ΔG комплекса при этом предпочтительнее, чем при связывании в активном центре. Пространственное положение для соединений экол, диэкол, 7-флороэкол и флорофукофуроэкол-А соответствовало положению референсного лиганда. При связывании с активным центром α-глюкозидазы данные соединения, напротив, проявляли заметное сродство к активному центру фермента. Флорофукофуроэкол-А, диэкол, а также экол продемонстрировали более высокий потенциал ингибирования ферментов по сравнению c акарбозой. Возможно, это обусловлено большим размером молекулы и увеличением количества гидроксильных групп, а также дополнительными гидрофобными и π-π взаимодействиями, которые отсутствуют в комплексе акарбозы с α-глюкозидазой. Данные по аффинности соединений, полученные в данной работе, хорошо коррелируют с экспериментальными данными для обоих белков. Спектр описанных взаимодействий играет ключевую роль в понимании механизмов, отвечающих за антидиабетическую активность морских водорослей
Исследование эстеразного статуса организма как комплексного биомаркера воздействия фосфорорганических соединений
Get PDFDevelopment of biomarkers of human exposures to organophosphorus compounds OPCs and their quantification is a vital component of a system of prediction and early diagnostics of OPC-induced diseases. Our study was focused on investigation of esterase status as a complex biomarker of exposure to OPCs and an aid in accurate diagnosis. We suggest that this complex biomarker should be more effective and informative than standard assays of plasma butyrylcholinesterase (BChE), erythrocyte acetylcholinesterase (RBC AChE), and lymphocyte neuropathy target esterase (NTE). It will help: 1) to assess an exposure as such and to confirm the nonexposure of individuals suspected to have been exposed; 2) to determine if the exposure was to agents expected to produce acute and/or delayed neurotoxicity; 3) to perform dosimetry of the exposure, which provides valuable information for medical treatment. To confirm this hypothesis, we have examined the changes in activity of blood AChE, NTE, BChE and carboxylesterase (CaE) 1 h after i.p. administration of increasing doses of three OPCs with different esterase profiles: the known neuropathic compound O,O-dipropyl-O-dichlorovinyl phosphate (C3H 7O)2P(O)OCH=CCl2 (diPr-DClVP) as the control compound and two model dialkylphosphates (C2H5O)2P(O)OCH(CF3)2 (diEt-PFP) and (C4H9O)2P(O)OCH(CF3)2 (diBu-PFP). The esterases assay was performed in hemolysed blood by spectrophotometric (AChE, BChE, CaE) and biosensor (NTE) methods. Analysis of the obtained dose-dependences for blood esterases inhibition showed that blood BChE and CaE were the most sensitive biomarkers, allowing detection of low doses. Inhibition of blood NTE and AChE can be used to assess the likelihood that an exposure to OPC would produce cholinergic and/or delayed neuropathic effects.Разработка системы биомаркеров воздействия фосфорорганических соединений (ФОС) на человека и их количественная оценка являются важным компонентом предсказания и ранней диагностики заболеваний, вызываемых антихолинэстеразными соединениями. Целью нашей работы было исследование эстеразного статуса организма как комплексного биомаркера воздействия ФОС для диагностики воздействия и последующей терапии такого рода интоксикаций. Мы полагаем, что этот комплексный биомаркер будет более эффективным и информативным по сравнению со стандартным определением бутирилхолинэстеразы плазмы крови (БХЭ), ацетилхолинэстеразы эритроцитов (АХЭ) и нейротоксичной эстеразы лимфоцитов (НТЭ). Он позволит: 1) подтвердить или опровергнуть сам факт воздействия ФОС; 2) определить, обусловлено ли воздействие агентами, вызывающими острую и/или отставленную нейротоксичность; 3) провести дозиметрию воздействия, которая даст ценную информацию для последующей терапии отравления. Для подтверждения этой гипотезы мы провели исследование изменения активности АХЭ, НТЭ, БХЭ и карбоксиэстеразы (КЭ) крови мышей через 1 ч после внутрибрюшинного введения возрастающих доз трёх ФОС с различным эстеразным профилем: известного нейропатичного соединения O,O-дипропил-O-дихлорвинилфосфата (C3H 7O)2P(O)OCH=CCl2 (diPr-DClVP) в качестве контрольного соединения и двух модельных диалкилфосфатов – (C2H5O)2P(O)OCH(CF3)2 (diEt-PFP) и (C4H9O)2P(O)OCH(CF3)2 (diBu-PFP). Измерение активности эстераз проводили в препаратах гемолизованной крови спектрофотометрическим (АХЭ, БХЭ, КЭ) и биосенсорным (НТЭ) методами. Анализ полученных дозозависимостей для ингибирования эстераз крови показал, что БХЭ и КЭ являются наиболее чувствительными биомаркерами, позволяющими детектировать низкие дозы ФОС токсикантов. Одновременное определение активности АХЭ и НТЭ в крови может быть использовано для оценки вероятности воздействия острых и/или отставленных нейротоксикантов
Влияние новых синтетических аналогов пептидного препарата Семакс на АМРА-рецепторы в нейронах Пуркинье мозжечка крыс
Get PDFNew peptides analogues of Semax can potentiate AMPA receptors induced currents at lower concentrations (10–11–10–8 M) than those of Semax. This ability suggests that they may have cognitive-stimulating properties.Новые пептиды, аналоги препарата Семакс, способны потенцировать токи АМРА-рецепторов в более низких концентрациях (10–11–10–8 M), чем Семакс. Эта способность предполагает наличие у аналогов препарата когнитивно-стимулирующих свойств
Протеомный анализ ворсин хориона человека при анэмбрионии
No full textIn this study, the proteomic approach based on high performance liquid chromatography connected with tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) and bioinformatics analysis were applied to identify differentially abundant proteins in chorionic villus samples (CVS) from women with blighted ovum and normal pregnancy. We identified about 600 proteins in the solubilized fraction of CVS. Comparative proteomic analysis revealed differences in the content (Average Normalized Abundances) of 187 proteins in blighted ovum. These included 134 down-regulated proteins and 53 up-regulated proteins. According to bioinformatics analysis these proteins participate in a variety of metabolic processes, including alcohol and tricarboxylic acid metabolism, response to endoplasmic reticulum stress, small molecular catabolic process, cellular respiration, and others. Proteins that demonstrated growing content in blighted ovum were mainly encoded by genes located on chromosomes 7 and 16 whereas proteins which demonstrated reducing abundance were mainly encoded by genes located on chromosomes 1, 2, and 11. We also revealed changes in the content of proteins encoded by genes located on the human chromosome 18; they are involved in apoptotic and drug metabolic processes with an important role in early pregnancy loss. Our pilot results demonstrate the efficiency of the LC-MS/MS approach for detecting the differences at the qualitative and semi-quantitative levels in the protein profiles of the CVS at anembryonic pregnancy compared to normal gestation. We conclude that globally profiled and differentially regulated proteins of CVS are helpful in obtaining molecular insights into biological processes of the pregnancy pathology.В данной работе протеомный подход, основанный на жидкостной хроматографии, совмещенной с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS/MS), и биоинформатический анализ были применены для выявления различий между белковым профилем ворсин хориона человека при анэмбриональной беременности по сравнению с нормальной. Всего в солюбилизированной фракции хориона было идентифицировано около 600 белков. Сравнительный протеомный анализ с использованием программного обеспечения Progenesis LS-MS показал изменение содержания 187 белков при анэмбрионии, из них 134 белка продемонстрировали снижение и 53 белка – повышение концентрации (average normalized abundances). Биоинформатический анализ свидетельствует, что эти белки принимают участие в различных метаболических процессах, включая метаболизм алкоголя и трикарбоновых кислот, в реакциях, ассоциируемых со стрессом эндоплазматического ретикулума, процессах катаболизма, клеточном дыхании и других. Кроме того, зарегистрировано изменение содержания белков, кодируемых хромосомой 18 человека, принимающих участие в апоптозе и реакциях метаболизма лекарственных средств, а также процессах, играющих важную роль при потерях в ранние сроки беременности. Наши предварительные результаты демонстрируют эффективность LC-MS/MS для выявления качественных и полуколичественных различий белкового профиля ворсин хориона при анэмбриональной беременности по сравнению с нормальной. Сделан вывод о том, что широкомасштабное профилирование дифференциально регулируемых белков ворсин хориона может быть полезно для понимания биологических процессов, протекающих при патологии беременности
Сравнительный протеомный анализ изатин-связывающих белков печени и мозга мышей
Get PDFIsatin (indol-2,3-dione) is an endogenous indole, exhibiting various biological activities that are realized via its interacts with numerous target proteins (so-called isatin-binding proteins). To date, isatin-binding proteins have been characterized in the brain of mice and rats. In this study we have performed a comparative proteomic analysis of the isatin-binding proteins of the mouse liver and brain. Proteomic profiling of clarified lysates of membrane and soluble fractions of liver and brain homogenates was performed using 5-aminocaproyl-isatin as an affinity ligand. During affinity based separation of isatin-binding proteins of soluble and membrane fractions of mouse brain homogenates lysed with Triton X-100, 63 individual proteins were identified. A similar separation of mouse liver homogenate fractions during affinity chromatography resulted in identification of 80 proteins. All identified liver and brain proteins belonged to the following functional groups: (I) Carbohydrate metabolism and energy generation; (II) Lipid metabolism; (III) Metabolism of nucleotides and amino acids; (IV) Formation of the cytoskeleton, exocytosis; (V) Regulation of gene expression, cell division and differentiation; (VI) Antioxidant and protective proteins; (VII) Signal transmission and regulation of enzyme activity. The total number of isatin-binding proteins common for the brain and liver was only 12. The most common for the brain and liver of isatin-binding proteins was found in group VI (antioxidant and protective proteins), complete absence of coincidence in group II (lipid metabolism) and group IV (formation of the cytoskeleton, exocytosis). The observed differences in the profile of isatin-binding proteins appear to play an important role in the specific effects of isatin in certain organs.Изатин (индол-2,3-дион) – эндогенный индол, проявляющий разнообразные виды биологической активности, которая реализуется при его взаимодействии с многочисленными белками-мишенями (т.н. изатин-связывающими белками). На сегодняшний день изатин-связывающие белки охарактеризованы в мозге мышей и крыс. Целью настоящего исследования был сравнительный протеомный анализ изатин-связывающих белков печени и мозга мышей. Протеомное профилирование осветленных лизатов мембранной и растворимой фракций гомогенатов печени и мозга выполнено с использованием 5-аминокапроилизатина в качестве аффинного лиганда. При аффинном разделении изатин-связывающих белков растворимых и мембранных фракций гомогенатов мозга мыши, лизированных тритоном Х-100, было идентифицировано 63 индивидуальных белка. Аналогичное разделение фракций гомогената печени мыши в ходе аффинной хроматографии позволило идентифицировать 80 белков. Все идентифицированные белки печени и мозга принадлежали к следующим функциональным группам: (I) Метаболизм углеводов и генерация энергии; (II) Метаболизм липидов; (III) Метаболизм нуклеотидов и аминокислот; (IV) Формирование цитоскелета, экзоцитоз; (V) Регуляция экспрессии генов, клеточного деления и дифференцировки; (VI) Антиоксидантные и протекторные белки; (VII) Передача сигнала и регуляция активности ферментов. При этом общее число изатин-связывающих белков, совпадающих для мозга и печени, было невелико - всего 12. Наибольшее число общих для мозга и печени изатин-связывающих белков обнаружено в группе VI (aнтиоксидантные и протекторные белки), полное отсутствие совпадений – в группе II (метаболизм липидов) и группе IV (формирование цитоскелета, экзоцитоз). Обнаруженные различия в профиле изатин-связывающих белков, по-видимому, играют важную роль в специфических эффектах изатина в определенных органах
Уровень цитокинов слюны при раке легкого на фоне отдаленного и регионарного метастазирования
No full textOptimization of methods for diagnostics and prediction of lung cancer, which occupies a leading position in the structure of oncological diseases, still remains an important task. In this study we have investigated the level of cytokines and acute-phase proteins in saliva of patients with lung cancer in dependence on the tumor size, and distant and regional metastasis. The case-control study included 121 patients, which were divided into 3 groups: the main group (patients with diagnosed lung cancer, n = 70), the reference group (patients with non-malignant lung pathologies, n = 12) and the control group (conditionally healthy individuals, n = 39). All participants answered the questionnaire, underwent biochemical study of saliva and histological verification of the diagnosis. The content of IL-2 and IL-4 in saliva reduced in both lung cancer and inflammatory lung diseases, whereas the levels of IL-18, IL-8 and TNF-α decreasd in lung cancer and increased in non-malignant pathologies. Tumor progression was accompanied by an increase in the level of proinflammatory cytokines (IL-6, IL-8, IL-18, TNF-α), whereas the levels of IL-2, IL-4 and IL-10 decreased. Although saliva levels of C-reactive protein and tumor markers increased in lung cancer they did reach the level of statistical significance as compared with the reference group. Thus, with the only exception of IL-2 and IL-4, the saliva levels of cytokines in lung cancer patients insignificantly differ from the control group. However, the recognzied dynamics of the saliva cytokines level in patients with distant and regional metastasis opens the prospect of using these parameters for monitoring the treatment and controlling relapse occurrence.До настоящего времени остаются актуальными проблемы оптимизации методов диагностики и прогнозирования течения рака легкого, занимающего лидирующие позиции в структуре онкологических заболеваний. Цель исследования: изучение уровня цитокинов и острофазовых белков в слюне пациентов с раком легкого в зависимости от размера опухоли, а также на фоне отдаленного и регионарного метастазирования. В исследовании случай – контроль приняли участие 121 человек, которые были разделены на 3 группы: основную (с диагнозом рак легкого, n=70), группу сравнения (с незлокачественными патологиями легких, n=12) и контрольную группу (условно здоровые, n=39). Всем участникам было проведено анкетирование, биохимическое исследование слюны, гистологическая верификация диагноза. Межгрупповые различия оценены непараметрическим критерием. Показано, что что уровни цитокинов в слюне больных раком легкого и здоровых людей статистически достоверно не отличаются. Содержание ИЛ-2 и ИЛ-4 в слюне уменьшается как в случае рака легкого, так и при воспалительных заболеваниях легких, тогда как уровни ИЛ-8, ИЛ-18 и ФНО-α при раке легкого снижаются, а на фоне неопухолевых патологий растут. При прогрессировании опухоли уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ФНО-α) растет, тогда как ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-10 уменьшается. Отмечено увеличение уровня С-реактивного белка и опухолевых маркеров в динамике рака легкого, однако достоверных отличий от воспалительных заболеваний легких не выявлено
Стероидные ингибиторы CYP17A1 – платформа для разработки новых противоопухолевых агентов
Get PDFThis review deals with studies of researches of novel CYP17A1 steroidal inhibitors and relative compounds published over the last ten years. The review contains six chapters in which novel targets of well-known CYP17A1 inhibirors (abiraterone and galeterone), anti-cancer and anti-proliferative activities of them major metabolites and new synthetic analogs, and in addition another nitrogen-containing androstane and pregnane derivatives are considered. In the review 354 structures of novel steroid derivatives and them anti-cancer efficiency data are considered. Analysis of the literature data allows us to consider steroidal inhibitors of CYP17A1 as multi-target anti-cancer agents with high pharmacological potential.Обзор посвящен результатам исследований новых стероидных ингибиторов CYP17A1 и структурно родственных соединений, опубликованным за последнее десятилетие. Он состоит из шести глав, в которых рассматриваются новые мишени для известных ингибиторов CYP17A1 – абиратерона и галетерона, противоопухолевая и антипролиферативная активность основных метаболитов и новых синтетических производных абиратерона и галетерона, а также других азотсодержащих производных андростана и прегнана. Приведены структуры 354 новых стероидных производных и данные об их влиянии на стероидогенез и пролиферацию клеток – процессы, вовлечённые в развитие опухоли и поддержание её роста. Анализ цитированной литературы позволяет рассматривать стероидные ингибиторы CYP17A1 как “мультитаргетные” агенты с высоким фармакологическим потенциалом
Биологическая активность алантолактонов в экспериментах на клетках
Get PDFThe results of in vitro studies demonstrate cytotoxic activity alantolactone and isoalantolactone, presented in the elecampane plant (Inula helenium) of the natural sesquiterpene lactones. These compounds show toxicity against human cancer cell lines: MS, A549, HCT116, MCF7, RD and K562. The involvement of the p53 signaling pathway in the death of tumor cells, as well as the contribution of reactive oxygen species (ROS) formation during cell death, was studied.Представлены результаты исследований in vitro цитотоксической активности природных сесквитерпеновых лактонов – алантолактона и изоалантолактона, содержащихся в растении девясил высокий (Inula helenium). Показано, что такие соединения проявляют токсичность по отношению к опухолевым клеточным линиям человека: MS, A549, HCT116, MCF7, RD и K562. Исследовано участие сигнального пути p53 в гибели опухолевых клеток, а также вклад образования активных форм кислорода (АФК) в процесс гибели клеток