Alberto Sols Biomedical Research Institute
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Fenología de la cubierta de hielo de lagunas de alta montaña mediterránea (sistema Central) en un contexto de cambio climático. Modulación por factores climáticos y geomorfológicos, y efectos en la limnología invernal
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Ecología. Fecha de Lectura: 05-07-2024Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 05-01-202
Aguas subterráneas en Portugal y España durante la segunda mitad del siglo XX
No full textTesis Doctoral inédita cotutelada por la Universidade de Évora (Portugal) y por la
Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Historia Contemporánea. Fecha de Lectura: 27-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 27-05-2026Durante las dictaduras franquista y del Estado Novo, los acuíferos empezaron a ser explotados de manera intensiva en España y Portugal, gracias al apoyo de los aparatos públicos (mediante normas, financiación y estudios) y a la existencia de nuevas tecnologías. En las dos últimas décadas del siglo XX, las primeras investigaciones sistemáticas ofrecieron datos sobre las aguas subterráneas en ambos países y pusieron de manifiesto la situación de sobreexplotación y contaminación de este tipo de aguas en numerosas zonas. Esta tesis pretende descifrar las razones históricas de un proceso de deterioro acuífero que se ha prolongado, si no agravado, hasta nuestros días.
En primer lugar, la tesis aborda el tratamiento jurídico de este recurso, cuyo aprovechamiento fue dejado en manos de quienes controlaban el suelo en el siglo XIX y primer XX. A medida que aumentó el interés político por los acuíferos, en especial en la década de 1950, se fueron introduciendo reformas que, sin embargo, hasta el día de hoy no han logrado transformar plenamente la visión de que el acceso al agua subterránea es un derecho particular ni las posibilidades de una gestión hídrica pública o colectiva.
En segundo lugar, la tesis trata la recepción de las ayudas norteamericanas durante la década de 1950 en los dos países, que estimuló la actividad de prospección de aguas subterráneas mediante tecnología moderna. Es decir, existía capital y equipos para realizar exploraciones más profundas, pero faltaba lo más importante, el conocimiento para realizar esta práctica. Esto impidió desarrollar una planificación hidráulica que podría haber facilitado una mejor gestión del recurso. De esta manera, se perforó el subsuelo en ambos territorios durante el período ‘modernizador’ del Estado Novo y franquista sin la cartografía adecuada y sin que, en general, los técnicos tuvieran la formación necesaria, teórica y práctica, para la realización de las actividades que se les encomendaron. Por otra parte, esta cultura colonizadora, sobre todo en España, fue asimilada por los particulares que comenzaron a hacer suya la concepción extractivista y cortoplacista, implícita en las prácticas del Estado. Esto dio lugar a tensiones entre particulares, poderes locales e instituciones estatales durante la dictadura franquista. En Portugal, este marco de conflictividad velada sucedió durante el proceso de instalación de las redes domésticas de agua, ante la negativa de los particulares al pago de los suministros por poseer pozos propios.
A partir de la década de 1970, de las instancias internacionales y desde diversos movimientos sociales, se pusieron las bases de una visión diferente del agua, la llamada nueva cultura del agua, que sin embargo tuvo un impacto limitado sobre la política pública y las prácticas sociales. Por último, el modelo estimulado por el Estado, fundamentado en la idea de los recursos naturales como baldíos, como bienes cuya apropiación privada para el aumento de la producción es una de las claves de la riqueza social, se encuentra entre las razones del caos generado durante estas décadas de explotación intensiva de las aguas acuíferas y de la falta de traducción en términos socioeconómicos de la nueva cultura del agu
Teachers as promoters of transformative environmental education: perceptions and classroom practices
No full textRecent educational reforms demand a transformative Environmental Education (EE), so teachers should be able to design activities that promote students’ critical thinking and informed problem-solving. Given that educators’ perceptions can determine their way of teaching, this paper analyzes 249 Spanish teachers’ responses to 10 questions in a questionnaire on their ideas about EE and its didactics. Results show that teachers view EE primarily from a personal, non-professional perspective, linking it to conceptual and attitudinal knowledge. Their understanding of the interconnectedness of environmental issues is limited and fragmented. While they believe their practices support transformative learning, this is not consciously reflected in their activity designs. Educators identify lack of time, training and resources as constraints for teaching EE. No statistically significant differences were found between the perceptions of qualified teachers and trainee teachers. It is proposed to redefine teacher training to empower educators and align their training with current educational curriculaThis work has been funded by the Universidad Autonoma de Madrid with the predoctoral research contract FPI-UAM (I.G.-H); and with the transfer project 2022/0375 - Program: 465059 (I.G.-H, J.M.P.-M. and B.B.-T
Linfocitos entrenados con bacterias como una nueva generación de inmunoterapias frente al cáncer
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 24-01-2025Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 24-07-2026Nowadays, there is an urgent need to improve CD8+ T cell states for the development of
efficient anti-tumor T-cell based treatments. Hence, new CD8+ T cell activation approaches, such
as novel antigen presenting cells, would be required to maximize their therapeutic efficacy. In this
regard, our laboratory described that CD4+ T cells phagocytose bacteria upon contacting infected
dendritic cells via “transphagocytosis”. Moreover, they degrade Listeria monocytogenes and
present their antigens via major histocompatibility complex class I, activating naïve CD8+ T cells
into cytotoxic effector cells that acquire beneficial traits for cancer treatment. Building on this basis,
we discovered that the antigen presentation process in CD4+ T cells is triggered by listeriolysin O,
a cytolysin expressed by L. monocytogenes whose primary function is the disruption of the
phagosome membrane to allow bacterial cytosolic access. We found that, if the bacteria captured
by CD4+ T cells do not express listeriolysin O, the necessary signaling that stimulates antigen
presentation in CD4+ T cells is not prompted regardless of bacterial vacuolar escape. Since CD4+ T
cells acquire novel abilities after listeriolysin O-expressing bacteria capture, we renamed this
process as “CD4+ T cell bacterial instruction”. Importantly, we show that instructed CD4+ T cells
elicited effective CD8+ T anti-tumor responses in vivo, which were particularly pronounced upon
treatment with CD4+ T cells instructed with listeriolysin O-expressing Escherichia coli. Moreover, we
also observed that CD4+ T cells instructed with L. monocytogenes and E. coli expressing listeriolysin
O gave rise to different immune tumor microenvironment cellular composition after adoptive cell
therapy, highlighting their potential as immune modulators as well. Furthermore, we found that
instructed CD4+ T cells induce a more effective functional and transcriptional state in effector CD8+
T cells than conventional activation methods. Finally, we discovered that CD4+ T cells instructed
with L. monocytogenes and E. coli expressing listeriolysin O elicited different CD8+ T cell
phenotypes. Specifically, CD8+ T cells activated with CD4+ T cells instructed with listeriolysin Oexpressing
E. coli were more effective at infiltrating metastases and eliminating tumors due to their
unique transcriptional state. Remarkably, these CD8+ T cells displayed ideal phenotypic
characteristics for anti-tumor fight, such as enhanced effector capabilities and a higher propensity
to generate efficient central memory CD8+ T responses against rechallenges. Therefore, we
conclude that the CD8+ T cell responses activated by CD4+ T cells instructed with E. coli expressing
listeriolysin O exhibit great potential as a next generation of T-cell based therapies against solid
tumorsEn la actualidad, existe una necesidad urgente de mejorar los estados de las células T CD8+
para el desarrollo de tratamientos eficaces basados en células T antitumorales. Por tanto, se
necesita encontrar nuevas formas de activación de células T CD8+ para maximizar su eficacia
terapéutica como, por ejemplo, nuevas células presentadoras de antígeno. En esta línea, nuestro
laboratorio describió que las células T CD4+ fagocitan bacterias a través de células dendríticas
infectadas mediante “transfagocitosis”. Además, son capaces de degradar Listeria monocytogenes
y presentar sus antígenos a través del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, activando
las células T CD8+ vírgenes hacia células efectoras citotóxicas que presentan características
deseables para la lucha antitumoral. Partiendo de esta base, en el presente trabajo describimos
que el proceso de presentación antigénica en las células T CD4+ es desencadenado por listeriolisina
O, una citolisina expresada por L. monocytogenes cuya función principal es la disrupción de la
membrana del fagosoma para permitir el acceso bacteriano al citosol. Si las bacterias capturadas
por los linfocitos T CD4+ no expresan listeriolisina O, no se desencadena la señalización necesaria
para estimular la presentación antigénica en los linfocitos T CD4+, independientemente del escape
bacteriano hacia el citosol. Debido a que las células T CD4+ adquieren nuevas capacidades tras la
captura de ciertas bacterias, hemos rebautizado este proceso como “instrucción bacteriana de
células T CD4+”. Además, cabe destacar que las células T CD4+ instruidas provocan potentes
respuestas CD8+ antitumorales in vivo, sobretodo utilizando células T CD4+ instruidas con una cepa
de Escherichia coli que expresa listeriolisina O. Cabe destacar que observamos una composición
celular del microambiente tumoral diferente dependiento de si las células T CD4+ inyectadas como
terapia fueron instruidas con L. monocytogenes o con E. coli, lo que pone de manifiesto su
diferencial papel inmunomodulador. También es importante señalar que las células T CD4+
instruidas inducen un potencial terapéutico mayor en las células T CD8+ efectoras que los métodos
de activación convencionales. Por último, cabe señalar que las células T CD4+ instruidas con L.
monocytogenes y E. coli que expresa listeriolisina O provocan diferentes fenotipos en las células T
CD8+ que activan. En concreto, las células T CD4+ instruidas con E. coli son más eficaces a la hora
de infiltrar metástasis y eliminar células tumorales debido a su estado transcripcional único.
Sorprendentemente, estas células T CD8+ muestran características fenotípicas ideales para la lucha
antitumoral, como una respuesta efectora mucho más potente pero acompañada de una gran
capacidad de generación de células T CD8+ de memoria central, importante para respuestas
duraderas y frente a posibles recaídas. Por ende, concluimos que las respuestas T CD8+ activadas
por células T CD4+ instruidas con E. coli que expresa listeriolisina O tienen un gran potencial para
el desarrollo de una próxima generación de terapias basadas en células T frente a tumores sólidosEste trabajo ha sido llevado a cabo con la financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación
(MCIN/AEI/10.13039/501100011033) y de la Fundación FERO (BFERO2020.04
Street languages: An insight into linguistic landscapes for critical language education
No full textBased on the conviction that the study of Linguistic Landscapes (LL) provides an optimal platform for critical linguistic education, we present a didactic initiative created within a participatory action-research project on the role of language in the construction of social inequality. Our open science proposal for popular education focuses on how linguistic, sociocultural, and urban processes intersect, and how the spatial turn in LL may account for their co-construction. Illustrated with examples from the LL of Madrid, the proposal helps identify the inequalities that the landscape reveals (which, despite their ubiquity, tend to go unnoticed) and aims to mobilize the agency of speakers in the interest of more sociolinguistically just societies. We do this by following Paulo Freire’s conscientization method, which advocates a joint awareness that leads to action. In this chapter, we present the theoretical basis of our proposal and how we put it into practice in university classrooms. We also discuss an open-access guide we created to help replicate the experience and testimonies of students who took the steps proposed in the guideThis chapter is the outcome of the R&D project ‘Towards a New Linguistic Citizenship’
(ref. PID2019-105676RB-C41/AEI/10.13039/501100011033), funded by the Spanish
Ministry of Science and Innovatio
Caracterización de la secuencia de inserción ISPpu9 de Pseudomonas putida: intermediarios de la transposición y regulación por la proteína Hfq
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología. Fecha de Lectura: 17-02-2025Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 17-08-2026Las secuencias de inserción (ISs) son elementos genéticos móviles que, normalmente, solo codifican los genes necesarios para su propia transposición. El genoma de la bacteria modelo Pseudomonas putida KT2440 posee siete copias de una IS llamada ISPpu9, que pertenece a la familia de IS110. Cinco de estas copias contienen sólo dos genes que codifican para la transposasa (tnp) y un RNA pequeño de función reguladora (asr9). Las otras dos copias tienen asociado el gen ssr9, que posiblemente participe en la regulación. Las siete copias de ISPpu9 están insertadas en secuencias repetidas palindrómicas de regiones intergénicas (secuencias REP).
En este trabajo hemos caracterizado la especificidad de esta secuencia de inserción, analizando la homología de los genes asr9, tnp y ssr9, de las secuencias de los extremos izquierdo (5’) y derecho (3’) de cada módulo y de la diana en la que se inserta, con las de otras ISs similares presentes en diversas estirpes de Pseudomonas. Adicionalmente, se ha introducido ISPpu9 en una estirpe de Pseudomonas que carecía de esta IS, y se ha caracterizado su sitio de inserción, que sucede siempre en el mismo dinucleótido de la misma secuencia, confirmando la alta especificidad de reconocimiento de su diana.
Hemos visto también que ISPpu9 se desprende del cromosoma formando minicírculos que seguramente actúen como intermediarios durante el proceso de transposición. La formación de estos minicírculos es modular, pudiendo generarse distintos tipos de círculos que explican la presencia de las variantes que se encuentran en el cromosoma de KT2440. Se ha evaluado, además, la relevancia de la transposasa y de las secuencias comunes de los extremos de estos módulos para la formación de los minicírculos. Se ha observado que, en ISPpu9, al contrario de lo que ocurre en otras ISs de la familia IS110, la formación de los minicírculos no implica la aparición de un promotor híbrido que aumente la expresión de la transposasa y del RNA guía descrito recientemente que participa en el reconocimiento de la secuencia diana.
Finalmente, se ha estudiado la función de la proteína Hfq en la expresión del gen tnp de ISPpu9. Los resultados sugieren que esta proteína se uniría a dos sitios localizados en la región 5’-UTR del mRNA de tnp. Esta interacción sería dependiente de Asr9 y tendría, como efecto final, el aumento de la traducción del gen de la transposasaInsertion sequences (ISs) are mobile genetic elements that normally only encode the genes that are required for its own transposition. The genome of the model bacterium Pseudomonas putida KT2440 has seven copies of an IS called ISPpu9, which belongs to the IS110 family. Five of these copies contain only two genes encoding the transposase (tnp) and a small regulatory RNA (asr9). The other two copies have the associated gene ssr9, which is possibly involved in regulation. The seven copies of ISPpu9 are inserted into intergenic repeated palindromic sequences (REP sequences).
In the current work we have characterized the specificity of this insertion sequence, analyzing the homology of the asr9, tnp and ssr9 genes, of the sequences at the left (5’) and right (3’) ends of each module, and of the target into which it is inserted, with that of other similar ISs present in various strains of Pseudomonas. In addition, ISPpu9 was introduced into a strain of Pseudomonas lacking this IS, and its insertion site was characterized, which turned out to take place always on the same dinucleotide at the same sequence, confirming the high recognition specificity of the target.
We have also noticed that ISPpu9 detaches from the chromosome as circular forms that are likely intermediates of the transposition process. The formation of these minicircles was found to be modular, generating different types of circles that can explain the presence of the ISPpu9 variants at KT2440 chromosome. We have evaluated the relevance of the transposase, and of the sequences at the ends of each module, for the formation of the minicircles. It was observed that in ISPpu9, contrary to what occurs in other ISs of the IS110 family, the formation of the minicircles does not lead to the appearance of a hybrid promoter that increases the expression of the transposase and the bridge RNA recently described as part of the recognition of the target sequence.
Finally, we have studied the function of the Hfq protein on the expression of the ISPpu9 tnp gene. The results suggest that this protein would bind to two sites located at the 5’-UTR region of tnp mRNA. This interaction would be dependent of Asr9 and would have, as a final effect, an increase of the translation of the transposase gen
Pensamiento Crítico en Bachillerato. Un Estudio para Fomentar el Pensamiento Crítico en Estudiantes Españoles a través de la Literatura y el Cine en el Aula de Inglés
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Formación del Profesorado y Educación, Departamento de Filologías y su Didáctica. Fecha de Lectura: 12-12-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 12-06-2026This thesis is a phenomenological survey with first-year Spanish baccalaureate students
in the English classroom. It was carried out in the city of Cartagena in the south of Spain.
The study presents a sociocultural instructional model designed to raise L2
baccalaureate learners’ awareness of critical thinking competence through rhetoric
passages from George Orwell’s 1984, the film The Hunger Games and the documentary
The Great Hack. The survey consists of a pilot study and two studies which explore
participants’ attitudinal factors based on critical thinking responses.
The instructional model allowed the development of a proposal for improvement for
the future design of L2 projects that enhance sociocultural competence through
literature and cinema as motivational resources.
The codification of participants’ transcriptions was used as an innovative analytic
method to carry out a rigorous qualitative analysis that allowed the researcher to gauge
the dynamic of participants’ feelings and reflective attitudes. The survey’s analytical
instruments included a three-dimensions critical thinking model, document analysis,
interviews, participant observation and participant satisfaction feedback. The data
results demonstrate the positive impact of the use of literature and real and fictional
stories on learners. Students raised awareness of the relevance of developing their
critical thinking competence and gaining confidence in expressing their voice.
The elements analysed in this doctoral thesis will allow designing varied content-based
programmes available to the teaching community to foster critical thinking and lead to
new motivation techniques. Therefore, the present research not only answers the
necessity for the student to fulfil their learning syllabus, but it also entails valuable new
materials for developing motivational teaching tasksEsta tesis doctoral es un estudio fenomenológico con estudiantes de 1er curso de
bachillerato de la asignatura de inglés en la ciudad de Cartagena, al sur de España. El
estudio incluye una propuesta metodológica sociocultural para sensibilizar a
estudiantes de bachillerato en la competencia de pensamiento crítico a través de
fragmentos de la obra de George Orwell’s 1984, la película Los Juegos del Hambre y
el documental El Gran Hackeo. Con este objetivo se realizó un estudio piloto seguido
de dos estudios para explorar los factores de actitud crítica de los participantes.
La enseñanza del pensamiento crítico permitió desarrollar una propuesta de mejora
para la futura elaboración de proyectos que fomenten la competencia sociocultural a
través de la literatura y el cine como recursos motivadores en el aula de inglés.
Como método analítico innovador se usó el análisis basado en la codificación de las
trascripciones de los alumnos para llevar a cabo un análisis cualitativo riguroso que
permitió valorar la dinámica de sus actitudes reflexivas y su participación. Los
instrumentos metodológicos incluyeron un modelo de análisis de tres dimensiones de
pensamiento crítico, análisis de documentos, entrevistas, observación participante y
feedback de satisfacción de los participantes. Los resultados del análisis de datos
demuestran el impacto positivo de la literatura y las historias tanto reales como ficticias
para concienciar a los estudiantes de la importancia de desarrollar su competencia de
pensamiento crítico y adquirir confianza para expresar su opinión.
Los elementos analizados en esta tesis doctoral permitirán confeccionar diferentes
programas al alcance de la comunidad docente para que la enseñanza de idiomas a
través de contenidos no solo fomente el pensamiento crítico, sino que lidere nuevas
técnicas de motivación. Así, el presente estudio no sólo responde a la necesidad del
estudiante de cumplir los programas de su aprendizaje, sino que además contiene
nuevos y valiosos materiales para llevar a cabo las tareas de motivación en la docenci
Análisis comparativo de criterios de conservación y restauración de patrimonio metálico arqueológico entre México y España (1980-2020)
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Prehistoria y Arqueología. Fecha de Lectura: 02-12-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 02-06-2026El término criterio en la Conservación y Restauración agrupa distintos conceptos. Los distintos enunciados aceptados como criterios de intervención se han utilizado de manera diversa en distintas épocas. Por lo que me interesaba entender si las diferencias se relacionaban con las instituciones en las cuales se ocupaban, así como determinar si existe congruencia entre lo que se enseña en las escuelas, espera la dependencia que supervisa las labores restaurativas con lo que se ejecuta.
La metodología cualitativa posibilitó comprender los alcances, límites, contradicciones y similitudes de los criterios en la práctica disciplinar en México y España. Para acotar la investigación, el método de estudio de caso fue la estrategia metodológica guía que permitió describir y explicar el fenómeno de los usos y las implicaciones de los criterios de intervención registrados por los restauradores en tres instituciones diferentes de cada país; así se seleccionó a las áreas normativas: la Coordinación Nacional de Conservación del Patrimonio Cultural (CNCPC) y el Instituto del Patrimonio Cultural de España (IPCE), las escuelas asociadas a esos centros, es decir la Escuela Nacional de Conservación, Restauración y Museografía (ENCRyM) en la ciudad de México y la Escuela Superior de Conservación y Restauración de Bienes Culturales (ESCRBC) de Madrid, para contrastar con lo acontecido en el Museo Nacional de Antropología (MNA) y el Museo Arqueológico Nacional (MAN). También se ocupó el análisis histórico -documental empleado por Carmen Dávila en 2016 para investigar las colecciones del MAN, complementado con la noción de habitus de Pierre Bourdieu para observar las prácticas como resultado de las estructuras institucionales particulares de cada nación, que al mismo tiempo promueven la ocupación y validación de ciertos criterios en un momento determinado. La producción inédita de los restauradores de los casos seleccionados fue empleada como fuente de evidencia; con lo cual se revisaron cerca de mil expedientes resguardados en los archivos de cada institución.
Fue necesario reconstruir los antecedentes más relevantes que promovieron la formalización de las enseñanzas en restauración a nivel mundial, así como la conformación de centros nacionales dedicados en exclusivo a la Conservación del patrimonio. Cabe mencionar que ambos países compartieron circunstancias y las instituciones en estudio abrevaron de las iniciativas impulsadas por la Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura (UNESCO) y el Centro Internacional de Estudios para la Conservación y Restauración de los Bienes Culturales (ICCROM), a mediados del siglo pasado.
El análisis arrojó más de treinta palabras para referir criterios de intervención, registré los criterios declarados de manera tácita e interpreté, a partir de la documentación revisada, los criterios implícitos en el discurso de los restauradores. También me fue posible detectar términos utilizados sólo en México y establecer las fechas en las que comenzaron y dejaron de ocuparse. Todo ello permitió diferenciar cuatro niveles de acción o funciones diferenciadas (las dos primeras de principios y las últimas de criterios), para establecer objetivos generales; aspectos metodológicos; limitar la intervención; y plantear las características de los materiales a utilizar en la intervención. Se recuperó la clasificación para delinear una propuesta de principios y criterios de conservación y restauración de metales arqueológicos contextualizada en la práctica mexican
Aplicaciones de luminiscencia mediante conversión de fotones en vidrios y vitrocerámicos dopados con tierras raras
No full textTesis Doctoral inédita cotutelada por la Trenčianska Univerzita Alexandra Dubčeka V Trenčíne (Eslovaquia) y por la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Inorgánica. Fecha de Lectura: 17-12-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 17-06-2026Los vidrios y vitrocerámicos dopados con iones de tierras raras (RE3+) tienen numerosas aplicaciones avanzadas en fotónica, como en telecomunicaciones, iluminación, sensores fototérmicos, energía renovable, obtención de imágenes mediante bioguías de ondas, etcétera. Esta tesis se centra en el estudio de diversos vidrios y vitrocerámicas dopados con iones RE3+ para distintas vías de conversión de energía, respetando su estructura electrónica única y sus propiedades de emisión de luminiscencia. Para generar luz blanca y comprender el efecto de la intensidad de campo catiónico en la sintonización de la emisión óptica, se prepararon series dopadas con iones Dy3+ al 0,1 mol.% de vidrios de fosfato 40MO‒60P2O5 mol.% y vidrios de borofosfato 40MO‒20B2O3‒40P2O5 mol.%, (M = Zn, Mg, Ca, Sr, Ba), mediante el método de fusión, melt-quenching en inglés (MQ). Bajo excitación a 349 nm, estos vidrios emitieron luz blanca "fría" con temperatura de color correlacionada en el rango de 4020 ‒ 4523 K. La mayor intensidad del campo iónico dió lugar a un aumento de la relación amarillo-azul (Y/B), lo que indica una mayor distorsión en el entorno local de los iones Dy3+ en la red vítrea. La sustitución de P2O5 por B2O3 provocó una alteración gradual de la simetría local que rodea a los iones Dy3+, mejoró las relaciones Y/B y prolongó los tiempos de vida de la luminiscencia. Para obtener emisión de conversión ascendente (UC), se prepararon vidrios de oxifluoruro (OxG) de baja energía fonónica intrínseca dopados con iones RE3+ mediante el método MQ, seguido de una cristalización controlada, que dió lugar a la producción de vitrocerámicos de oxifluoruro transparentes/translúcidas (OxGC). Además, en esta investigación se incorporaron pequeños iones de Li+, que pueden inducir una distorsión del campo cristalino alrededor de los iones RE3+, dando lugar a una mayor intensidad de emisión. Se preparó una serie de OxGs 40SiO2‒25Al2O3‒18Li2O‒7LiF‒ (10-x-y)YF3‒xErF3‒yYbF3 (mol.%, x = 0.1, 0.5; y = 0, 0.4, 2, 4) mediante MQ. Para obtener OxGC, en primer lugar se llevó a cabo un tratamiento térmico de los vidrios base a 540 °C durante largos periodos de tiempo (20, 40 y 80 h). La segunda técnica para preparar OxGC fue el prensado en caliente (HP), con presiones aplicadas (25, 30, 35 MPa) y temperaturas (450, 475 y 485 °C) para estudiar la densificación del polvo de vidrio a lo largo del tiempo (0, 1, 2, 20 min). Utilizando ambas técnicas se obtuvieron nanocristales de LiYF4 scheelita-tetragonal en los OxGCs y se observó una mejora en la emisión de upconversion (UC). La presencia de iones Yb3+ facilitó la emisión UC a través de la transferencia de energía (ET) sobre iones Er3+, dando lugar a un elevado rendimiento de la luminiscencia en comparación con los OxGCs dopados únicamente con iones Er3+ bajo excitación a 980 nm. La relación de emisión rojo-verde (R/G) puede ajustarse cambiando la concentración y la relación de iones Yb3+ o Er3+. También se obtuvo emisión en el infrarrojo cercano (NIR) en estos sistemas vitrocerámicos, con longitudes de onda de excitación de 378 nm y 980 nm, respectivamente. Una alta intensidad con gran anchura máxima a 1530 nm es muy beneficiosa para los amplificadores de fibra óptica. Al acelerar la consolidación del polvo de vidrio mediante un enfoque asistido por presión, la técnica HP acorta el tiempo de procesamiento de horas a minutos. Sin embargo, durante el tratamiento térmico no pueden evitarse los nanocristales de la fase LiAlSiO4. Los vidrios 47SiO2‒19Al2O3‒17Li2O‒9LiF‒(8-x-y)YF3:xTbF3‒yYbF3 (mol.%) también se prepararon mediante MQ, con el objetivo de aumentar la estabilidad térmica del sistema OxG estudiado mediante la modificación de la composición del vidrio. Se seleccionó el ion Tb³⁺ por sus reconocidas propiedades magneto-ópticas. Actualmente, se está desarrollando la idea de diseño del fósforo en vidrio (PiG). El objetivo de este concepto es incorporar nanopartículas de LiREF4 en una matriz de vidrio de borosilicato para lograr un control preciso
sobre la concentración de dopante de iones RE3+ activos luminiscentes y evitar la fase de aluminosilicato no deseada, LiAlSiO4, en el sistem
Tratamiento de la enfermedad de Lafora mediante terapia génica basada en virus adeno-asociados
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia. Fecha de Lectura: 13-12-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 13-06-2026La enfermedad de Lafora es una forma rara y letal de epilepsia mioclónica progresiva. Está producida por mutaciones con patrón de herencia autosómica recesiva en uno de dos genes: el gen EPM2A, que codifica para una fosfatasa de actividad dual llamada laforina, o el gen EPM2B, el cual codifica para una E3 ubiquitina ligasa llamada malina. La enfermedad aparece generalmente durante la niñez o adolescencia temprana, cursando con crisis epilépticas recurrentes y produciendo un deterioro neurológico progresivo que termina, habitualmente, con la muerte del paciente entre los 5 y los 15 primeros años desde la aparición de los primeros síntomas.
Laforina y malina forman un complejo funcional que regula diversos procesos celulares, como el metabolismo del glucógeno, el plegamiento proteico, la autofagia o el control del estrés oxidativo. Alteraciones en la formación de este complejo proteico lleva a la desregulación de estos procesos celulares, dando lugar a estrés del retículo endoplasmático, estrés oxidativo y a la formación y acumulación del marcador histopatológico de la enfermedad, los cuerpos de Lafora.
Actualmente, no existe tratamiento eficaz para tratar esta enfermedad. Dada su condición como enfermedad monogénica, la enfermedad de Lafora se postula como candidata potencial para ser tratada mediante terapia de aumento o reemplazo génico. De entre todos los vectores génicos empleados, los virus adeno-asociados se encuentran entre los candidatos más prometedores para tratar enfermedades que afectan al sistema nervioso central. Por otro lado, el reposicionamiento de fármacos aprobados para otras enfermedades supone un enfoque interesante ya que los compuestos presentan riesgos reducidos, lo que disminuye los costes de desarrollo y acorta los plazos necesarios para su implementación. Esto, unido a los prometedores resultados obtenidos tras estudiar la eficacia de tratamientos para enfermedades de acumulación de glucógeno basados en la degradación directa de los poliglucosanos, proporciona una perspectiva alentadora para la investigación y el tratamiento de la enfermedad de Lafora.
En este trabajo, demostramos el potencial terapéutico de la terapia génica utilizando vectores rAAV como vehículo de los genes EPM2A o EPM2B, administrados de manera intracerebroventricular o intravenosa, en los modelos murinos de la enfermedad de Lafora Epm2a-/- y Epm2b-/-. Por otro lado, hallamos que la administración intracerebroventricular del fármaco aprobado para la enfermedad de Pompe, Myozyme®, en los modelos murinos Epm2a-/- y Epm2aR240X de la enfermedad de Lafora resulta ineficaz para esta condiciónLafora disease is a rare and fatal form of progressive myoclonus epilepsy. It is caused by mutations with an autosomal recessive inheritance pattern in one of two genes: the EPM2A gene, which encodes the dual-specificity phosphatase laforin, or the EPM2B gene, encoding the E3 ubiquitin ligase malin. The disease appears during childhood or early adolescence with recurrent epileptic seizures and progressive neurological deterioration that leads to death usually between 5 and 10 years after the onset of the disease.
Laforin and malin form a functional complex that regulates various cellular processes, such as glycogen metabolism, protein folding, autophagy or the control of oxidative stress. Alterations in the formation of this protein complex lead to the deregulation of these cellular processes, giving rise to endoplasmic reticulum stress, oxidative stress and the formation and accumulation of the histopathological marker of the disease, Lafora bodies.
Currently, there is no effective treatment for this disease. Given its status as a monogenic disorder, Lafora disease is postulated as a potential candidate to be treated by gene augmentation or replacement therapy. Of all the gene vectors used, adeno-associated viruses are the most promising candidates for treating diseases of the central nervous system.
On the other hand, drug repurposing is an interesting approach since the compounds show reduced risks, which reduces development costs and shortens the times necessary for their implementation. This, together with the promising results obtained after studying the effectiveness of treatments for glycogen storage diseases based on the direct degradation of polyglucosans, provides an encouraging perspective for the research and treatment of Lafora disease.
In this work, we demonstrate the therapeutic potential of gene therapy using rAAV vectors as a vehicle for the EPM2A or EPM2B genes, administered intracerebroventricularly or intravenously, in the Epm2a-/- or Epm2b-/- mouse models of Lafora disease. On the other hand, we found that a single or prolonged intracerebroventricular administration of the drug approved for Pompe disease, Myozyme®, in the Epm2a-/- and Epm2aR240X mouse models of Lafora disease is ineffective for this conditionEste trabajo ha sido financiado mediante proyectos del Ministerio de Economía [Rti2018-095784b-100SAF], de la Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno [5258/002], del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) [ACCI2020, 23-U744], del National Institute of Neurological Disorders and Stroke of the National Institutes of Health (NINDS-NIH) [P01NS097197], de la Associazione Malattie Rare Mauro Baschirotto [5258/003] y de la Asociación Española para Vencer a la Enfermedad de Lafora (AEVEL