Alberto Sols Biomedical Research Institute
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Danza y cultura cortesana en el reinado de Felipe V (1700-1746)
Get PDFTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Historia Moderna. Fecha de Lectura: 07-10-2022Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 26-11-202
Caracterización funcional y estructural del producto de fusión CCDC6-RET
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 13-12-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 13-06-2026The phosphorylation reaction is catalyzed by kinases that transfer the gamma-phosphate group of ATP onto the target molecule. This reaction regulates protein function and plays a crucial role in the control of almost every cellular process. Gene fusions products involving protein kinases are known drivers in human cancers and actionable targets for personalized therapy. In particular, fusions involving the catalytic domain of the receptor tyrosine kinase RET have become especially relevant in cancer therapy. Yet, the structural and molecular determinants that control their function are largely unexplored. In this thesis work we provide the first mechanistic model for the mechanism of autoactivation by the CCDC6-RET gene fusion product, a driver in Papillary Thyroid Carcinoma (PTC) and Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). The canonical activation model of RET requires of a ligand-co-receptor complex assembly in the cell membrane for hetero-dimerization and subsequent activation of the kinase domain followed by autophosphorylation of intracellular sites. Here, we show that CCDC6-RET is a highly active dimer in solution, that display faster kinetics of autophosphorylation and higher catalytic activity compared with the isolated (monomeric) RET kinase domain. Time-resolved mass spectrometry analysis together with a robust biochemical and biophysical characterization reveal that CCDC6-RET is a kinase with dual specificity on Tyr and Ser/Thr, but most strikingly CCDC6-RET functions as a dual ATP- and ADP-dependent kinase. In addition, we identify a crosstalk between the C-terminal and the activation segments, uncovering a mutually exclusive dependency by the former on activation loop phosphosites controlling both the processing and the catalytic activity of the fusion protein. We also demonstrate that C-terminal splicing isoforms of CCDC6-RET share similar catalytic properties but can phosphorylate a different set of substrates in a cellular system.
Furthermore, we performed a structural characterization of CCDC6-RET by a combination of electron microscopy single particle, small-angle X-ray scattering (SAXS), cross-linking mass spectrometry and in silico structural analyses. We obtained the first mechanistic homo-dimeric model of CCDC6-RET in which CCDC6-RET forms a face-to-face trans-inhibited dimer in the apo state. Upon nucleotide binding and catalytic domains reorientation, CCDC6-RET undergoes autophosphorylation by a mechanism in cis. Therefore, our work uncovers for the first time the structural and molecular determinants that controls CCDC6-RET function and provides a solid framework to study the structure and function of other RET fusion productLa reacción de fosforilación es catalizada por quinasas, las cuales transfieren el grupo gamma-fosfato del ATP a la molécula diana. Esta reacción regula no solo la función de las proteínas, sino que desempeña un papel crucial en el control de casi todos los procesos celulares. Los productos de fusiones génicas que involucran proteínas quinasas son conocidos inductores del cáncer humano y dianas terapéuticas. En particular, las fusiones que involucran el dominio catalítico del receptor tirosina quinasa RET, se han vuelto especialmente relevantes en la terapia contra el cáncer, aunque los determinantes estructurales y moleculares que controlan su función están en gran parte inexplorados. En este trabajo de tesis proporcionamos el primer modelo del mecanismo de activación para el producto de fusión oncogénico CCDC6-RET, un “driver” del carcinoma papilar de tiroides (PTC) y del cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC).
El modelo canónico de activación de RET requiere de un complejo de ensamblaje entre el ligando y el co-receptor en la membrana celular para la heterodimerización, activación y posterior autofosforilación de los sitios intracelulares. Aquí, mostramos que CCDC6-RET es un dímero altamente activo en solución, que muestra cinéticas más rápidas de autofosforilación y mayor actividad catalítica en comparación con el dominio quinasa de RET aislado (monomérico). El análisis llevado a cabo por espectrometría de masas unido a una robusta caracterización bioquímica y biofísica reveló que CCDC6-RET es una quinasa con especificidad dual en residuos tirosina y serina/treonina, y aún más sorprendente que CCDC6-RET es una quinasa dual dependiente de ATP y ADP. Asimismo, identificamos una interacción entre el segmento C-terminal y el de activación, descubriendo una dependencia, mutuamente excluyente, del primero con los sitios de fosforilación del segmento de activación, que controla tanto el procesamiento como la actividad catalítica de la proteína fusión. También, demostramos que las isoformas del C-terminal de CCDC6-RET generadas por “splicing” presentan propiedades catalíticas similares, aunque fosforilan un conjunto diferente de sustratos en un sistema celular.
Además, realizamos una caracterización estructural de CCDC6-RET mediante una combinación de microscopía electrónica, SAXS, espectrometría de masas con “cross-linking” y análisis estructurales in silico. De esa forma, obtuvimos un primer modelo homodimérico de CCDC6-RET en el cual forma un dímero trans-inhibido cara a cara en el estado apo. Tras la unión del nucleótido y la reorientación de los dominios catalíticos, CCDC6-RET es capaz de autofosforilarse mediante un mecanismo en cis. Por lo tanto, nuestro trabajo revela por primera vez los determinantes estructurales y moleculares que controlan la función de CCDC6-RET, así como proporciona un marco sólido para estudiar la estructura y función de otros productos de fusión de RETEl trabajo de esta tesis doctoral ha estado financiado por los proyectos: BFU2017-86710-R, PID2020-117580RB-I00 and RYC-2016-1938
The problem of technique in the philosophy of the exiled Spanish Republicans: a conversation in four voces
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Filosofía. Fecha de Lectura: 24-01-2025Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 24-07-2026Esta tesis doctoral lleva a cabo un estudio pormenorizado del tratamiento del problema
de la técnica por parte del pensamiento del exilio republicano español de 1939. Se
defiende que la técnica tiene una relevancia destacable en el legado filosófico del exilio
republicano de lo cual se sigue que los pensadores exiliados son importantes impulsores
del desarrollo y consolidación de la filosofía de la técnica a la par de los principales
representantes de las tradiciones anglosajonas y alemanas al respecto. Argumentar y
justificar esta idea implica, a su vez, defender que la técnica tiene un papel relevante en
cada una de las obras de los autores exiliados, lo cual no ha sido puesto de manifiesto
hasta el momento, pasando desapercibido tanto entre los estudiosos de este legado
filosófico como entre los filósofos que se han dedicado a cuestiones relativas a la técnica.
Se hace necesario, por tanto, hacer ver cómo este problema, lejos de constituir una
reflexión marginal o aislada, se relaciona de manera directa con el núcleo de los trabajos
de los exiliados y con el conjunto de las demás problemáticas teóricas que los vertebran.
Los filósofos del exilio hacen de la técnica un problema teórico de relevancia
conectándolo con el núcleo de sus preocupaciones de calado metafísico, antropológico y
político. La técnica se encuentra en el centro de sus aportaciones acerca del lugar de la
filosofía y de la metafísica entre los saberes contemporáneos, del sentido y finalidad de
la vida humana o de las transformaciones históricas, políticas y sociales propias de los
tiempos en que vivieron. Se hará ver, en resumen, cómo la técnica constituye un problema
de primer orden en el pensamiento del exilio que lo permea y atraviesa en muy buena
medida. Por otra parte, y a fin de llevar a cabo lo anterior, se mostrará cómo el
pensamiento del exilio republicano español en México puede entenderse, en sí mismo,
como una conversación interna entre cuatro propuestas filosóficas contrapuestas que
coinciden y se forjan simultáneamente en un diálogo continuo en el espacio y en el
tiempo.
En resumen, este trabajo tratará de resaltar de una manera en que no se ha hecho hasta el
momento el importante aporte al campo de la filosofía de la técnica de esta conversación
que constituye el pensamiento del exilio. De esta manera se busca mostrar la relevante
contribución de este legado a la filosofía de la técnica en general y, de manera particular,
a una filosofía iberoamericana de la técnica que, comenzada por Ortega y Gasset, sería
continuada y robustecida sobresalientemente por los filósofos de la siguiente generación.
Para terminar, al final de este trabajo, se concluirá señalando cómo, en el legado de los
exiliados, se reflejan algunos rasgos característicos que, a nuestro modo de ver,
constituyen un interesante camino desde el que continuar pensando hoy la técnica. Estos
son principalmente dos: su carácter situado y su dimensión polític
Modelización del mecanismo de priming de la PrimPol humana a partir de datos experimentales y estructuras predichas por la IA
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 24-01-2025Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 24-07-2026PrimPol is the second primase discovered in eukaryotic cells, whose main role in vivo is to rescue stalled replication forks during nuclear and mitochondrial DNA replication via repriming. Our current work is focused on deciphering the key structural elements involved in its unique DNA primase activity. Regarding the structure, PrimPol contains an archaeo-eukaryotic primase (AEP) catalityc domain followed by a Zn finger-containing domain (ZnFD). Since 2016, the crystal structure of the AEP core domain is available. However, the experimental structure of the ZnFD, which is essential for primase activity, remains unresolved. Using the artifical intellinge-based AlphaFold software, in this doctoral thesis we have modelled the conformation that PrimPol may adopt to initiate primer synthesis, in which both ZnFD (predicted) and AEP core (crystallized) domains are in a closed state and interact with the DNA template and with the first 2 substrate nucleotides. Thanks to this model, new key residues of the ZnFD implicated in template interaction and nucleotide binding have been identified.
Moreover, previous work demonstrated that HsPrimPol is able to use translesion synthesis (TLS) abilities as a primase being able to skip DNA lesions during priming. Despite this, there was no evidence regarding whether the ZnFD of HsPrimPol is influencing in this particular TLS primase activity. In this doctoral thesis we prove that specific residues of the ZnFD, the 5’ triphosphate and the cryptic base are essential components in order to maintain HsPrimPol TLS primase activity. Our results indicate that just the lack of one of them is enough to completely disrupt the ability of HsPrimPol to skip lesions while priming.
In addition, using the HsPrimPol ZnFD predicted structure we made a comparative structural analysis between accessory domains of other primases. As a result, we propose a structural model of the priming mechanism of PrimPol from Thermus thermophilus, an enzyme of interest in biotechnology. Moreover, a structural comparison between primases from different families has been performed and we show that Zinc finger domains of DnaG and AEP primases are structurally related.
Finally, it has been reported that mitochondrial Polγ is blocked in vitro by the active form of the antiviral drug remdesivir (remdesivir triphosphate or RTP), but the low impact in vivo on mitochondrial DNA replication stalling is likely due to repriming by HsPrimPol, which also operates in mitochondria. In this doctoral thesis, we have tested if RTP is a valid substrate for both DNA primase and DNA polymerase activities of HsPrimPol, and its impact in the production of mature DNA primers. RTP has shown to be an invalid substrate for elongation, but it can be used to initiate primers at the 5·site, competing with ATP. Nevertheless, RTP-initiated primers are abortive, occasionally reaching a maximal length of 4-5 mer, and do not support elongation mediated by primer/template distortions. However, considering that the concentration of ATP, the natural substrate, is much higher than the intracellular concentration of RTP, it is unlikely that HsPrimPol would use RTP for primer synthesis during a remdesivir treatment in real patientsPrimPol es la segunda primasa descubierta en células eucariotas, cuya principal función in vivo consiste en rescatar mediante repriming las horquillas de replicación bloqueadas. El trabajo del laboratorio está enfocado en identificar los elementos estructurales clave implicados en su única actividad como DNA primasa. En relación a su estructura, PrimPol contiene un dominio catalítico arqueo-eucariota (AEP) seguido de un dominio de dedos de zinc o zinc finger (ZnFD). Desde 2016 se conoce la estructura cristalográfica del dominio AEP, pero la estructura del ZnFD, el cual es esencial para mantener la actividad primasa de la enzima, sigue sin estar determinada. En esta tesis doctoral, utilizando el software de inteligencia artifical Alphafold, se ha modelado la conformación que PrimPol adopará el comienzo del priming, en la cual ambos dominios (ZnFD y AEP) estarán en una conformación cerrada e interaccionando con el DNA molde y los dos primeros nucleótidos libres. Gracias a este modelo, se han identificado nuevos residuos del ZnFD implicados en la interacción con el template y el anclaje del nucleótido 5’.
Además, trabajo previo demostró que HsPrimPol es capaz de realizar síntesis a través de lesiones (TLS) durante su actividad como primasa. A pesar de esto, no hay evidencia previa sobre si el ZnFD de HsPrimPol, el cual es esencial para mantener la actividad primasa, también es necesario para mantener la actividad de TLS primasa. En esta tesis doctoral se ha demostrado que tanto residuos específicos del ZnFD, como la presencia de un trifosfato en el nucleótido 5’, como la base críptica son componentes esenciales para mantener la actividad TLS primasa de HsPrimPol. Nuestros resultados indican que basta con perder uno de ellos para perder completamente la actividad TLS de HsPrimPol durante el primado.
Por otro lado, comparamos la predicción estructural del ZnFD de HsPrimPol con los dominios accesorios de otras primasas. Como resultado pudimos hacer un modelo estructural y del mecanismo de primado de la PrimPol de Thermus thermophilus, una enzima con interés biotecnológico. Asimismo, la comparación estructural entre primasas de diferentes familias nos ha permitido demostrar que la estructura de los ZnFDs de las primasas de las familias DnaG y AEP están emparentadas.
Por último, se publicó que la Polγ mitocnodiral es bloqueada in vitro por la forma activa de la droga antiviral remdesivir (remdesivir trifosfato o RTP). Sin embargo, el poco impacto que se observó en el genoma mitocondrial in vivo sugiere que HsPrimPol puede estar actuando. En esta tesis doctoral hemos ensayado si el RTP es un sustrato válido tanto para la actividad DNA polimerasa como la actividad DNA primasa de la PrimPol humana y su impacto en la producción de primers maduros. El RTP resultó ser un sustrato no válido para elongación, pero pudo ser usado por la enzima para iniciar primers, compitiendo con el ATP por el extremo 5·del primer. A pesar de esto, los primers iniciados con RTP fueron abortivos y nunca pasaron de 4-5 nucleótidos. Si se considera que la concentración intracelular del ATP es muy superior a las del
RTP, es muy improbable que HsPrimPol pueda usar RTP para hacer primers durante un tratamiento con remdesivir en la clínicaThis doctoral thesis has been fnanced through the Spanish Government (Ref.PGC2018-093576-B-C21(FEDER),Programa Estatal de Generación de Conocimiento;and Ref.PRE2019-08784
Nanoterapias térmicas para el tratamiento del cáncer basadas en materiales magnéticos y fototérmicos
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Física de la Materia Condensada. Fecha de Lectura: 17-01-2025Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 17-07-2026El cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo. A pesar de los grandes avances, los efectos adversos y la resistencia a los tratamientos siguen siendo importantes limitaciones de las terapias empleadas en la clínica. En este contexto, la nanomedicina se ha convertido en una alternativa prometedora tanto en el diagnóstico como en el tratamiento del cáncer. Donde destaca la hipertermia localizada mediada por nanopartículas, que consiste en aumentar la temperatura por encima de los valores normales del cuerpo para lograr fines terapéuticos. Además de causar la muerte de las células tumorales mediante el calor generado, se ha demostrado que estos tratamientos mejoran la eficacia de otras terapias, como la radioterapia y la quimioterapia. Sin embargo, para que la hipertermia localizada mediada por nanopartículas sea eficaz es imprescindible conocer la temperatura alcanzada en el interior de las células y la temperatura macroscópica, con el fin de poder administrar dosis térmicas efectivas que no dañen el tejido sano circundante.
El desarrollo de esta tesis se centra en profundizar en el conocimiento de la hipertermia localizada. Desde la síntesis y elección de las nanopartículas óptimas para cada tratamiento, hasta la evaluación in vitro de los tratamientos en células tumorales y el establecimiento de un método nanotermométrico capaz de medir la temperatura local alcanzada en el entorno tumoral.
Para ello, primero se sintetizaron y caracterizaron distintos tipos de nanopartículas, incluyendo nanopartículas plasmónicas basadas en oro, nanopartículas magnéticas de óxido de hierro y nanopartículas magneto-plasmónicas que constan de una estructura híbrida de oro y óxido de hierro. Las nanopartículas magnéticas demostraron ser más versátiles, mientras que las nanopartículas plasmónicas muestran una eficacia mucho mayor en la fototermia. Dada su versatilidad, se evaluó la eficacia de la fototermia y la hipertermia magnética mediada por nanopartículas magnéticas in vitro en células de adenocarcinoma de mama (MCF-7). Además, se analizó la combinación de ambas con la quimioterapia, mostrando por primera vez la superioridad del tratamiento trimodal compuesto por quimioterapia, fototermia e hipertermia magnética.
Finalmente, se trató de conocer la temperatura real alcanzada en las propias nanopartículas durante los tratamientos, comparándola con la temperatura macroscópica alcanzada en la masa tumoral y con el daño celular inducido. Concretamente, en esferoides tumorales tridimensionales compuestos por células de glioblastoma que reflejan de una manera más fiel los efectos producidos en tumores in vivo. Se empleó un método nanotermométrico basado en espectroscopía de absorción de rayos X. El conocimiento del daño celular inducido, la temperatura local y la temperatura macroscópica permitirán construir bibliotecas que relacionen los tres criterios. Estas guías para la práctica clínica facilitarán el ajuste de la dosis térmica de los tratamientos para alcanzar la máxima efectividad preservando el tejido sanoCancer is a leading cause of death worldwide. Despite major advances, side effects and resistance to treatment remain important limitations of the therapies used in the clinic. In this context, nanomedicine has emerged as a promising alternative for the diagnosis and treatment of cancer. In this scenario, nanoparticle-mediated local hyperthermia stands out, which consists of raising the temperature above the normal levels of the body for therapeutic purposes. In addition to causing tumor cell death through the heat generated, these treatments have been shown to enhance the efficacy of other therapies, such as radiotherapy and chemotherapy. However, for nanoparticle-mediated localized hyperthermia to be effective, it is essential to know the temperature reached inside the cells and the macroscopic temperature to deliver effective thermal doses that do not damage surrounding healthy tissue.
The development of this thesis focuses on deepening the understanding of localized hyperthermia, from the synthesis and selection of the optimal nanoparticles for each treatment, to the in vitro evaluation of the treatments on tumor cells and the establishment of a nanothermometric method capable of measuring the local temperature reached in the tumor environment.
To this end, different types of nanoparticles were first synthesized and characterized, including gold-based plasmonic nanoparticles, magnetic iron oxide nanoparticles, and magneto-plasmonic nanoparticles consisting of a gold-iron oxide hybrid structure. Magnetic nanoparticles are more versatile, while plasmonic nanoparticles show a much higher efficiency in photothermia. Given their versatility, the efficiency of photothermia and magnetic hyperthermia mediated by magnetic nanoparticles was evaluated in vitro in mammary adenocarcinoma cells (MCF-7). In addition, the combination of both with chemotherapy, was analyzed, showing for the first time the superiority of the trimodal treatment composed of chemotherapy, photothermia and magnetic hyperthermia.
Finally, we tried to know the real temperature reached in the nanoparticles during the treatments, relating it to the macroscopic temperature reached in the tumor mass and to the induced cell damage. Specifically, in three-dimensional tumor spheroids composed of glioblastoma cells, which more closely reflect the effects produced in tumors in vivo. The employed nanothermometric method is based on X-ray absorption spectroscopy and analysis of the EXAFS region. Finally, the knowledge of induced cell damage, local temperature and macroscopic temperature will allow the construction of libraries relating the three parameters. These clinical practice guidelines will facilitate the adjustment of the thermal dose of treatments to achieve maximum efficacy while preserving healthy tissu
H3.14: una variante de la histona H3 que moldea la cromatina y la expresión génica en respuesta al estrés abiótico
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 31-01-2025Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 31-07-2026The combinatorial changes in DNA methylation, posttranslational histone
modifications, and histone variants underlie the complexity of chromatin structure and
function. Among histone H3 variants, while H3.1 and H3.3 are well studied and
functionally conserved, the function of other variants remains unexplored. Here, we
investigated H3.14, a novel Arabidopsis thaliana histone variant encoded by the HTR14
gene. H3.14 is rapidly and transiently induced in response to abiotic stress, specifically
in epidermal cells of the root transition zone. Loss of H3.14 leads to increased root
length under salt stress and an enlargement of the transition zone, while the root apical
meristem remains unaffected. HTR14 is associated with bivalent chromatin domains
marked by both repressive H3K27me3 and activating H3K4me3 histone modifications.
Upon stress exposure, the removal of H3K27me3 enables rapid transcriptional
activation, peaking three hours after exposure. Once incorporated into chromatin,
H3.14 shares key properties with H3.3, such as independence from S-phase and
colocalization with active euchromatin marks. However, H3.14 also exhibits unique
features, including faster turnover, proteasomal degradation, and deposition
independent of the HIRA chaperone, which are essential for the H3.14 role in rapid
chromatin reorganization during stress. These unique regulatory mechanisms, in
conjunction with spatial and temporal transcriptional control, determine H3.14 tissue
specificity. Genome-wide ChIP-seq and RNA-seq analyses revealed that H3.14 exhibits
a dual role, with distinct binding patterns in repressed genes involved in cell growth
and in activated genes involved in the stress responses. H3.14 deficiency results in the
upregulation of growth-related genes and the downregulation of stress-responsive
genes, reinforcing its dual role in growth regulation and stress adaptation. Moreover,
H3.14 and the histone variant H2A.Z play antagonistic roles within shared gene
networks, refining chromatin accessibility during stress. Together, these findings
suggest that H3.14 drives transcriptional rewiring during the early stages of abiotic
stress, balancing growth inhibition with stress adaptationLas diferentes combinaciones entre la metilación del ADN, las modificaciones
postraduccionales y las variantes de histonas determinan la complejidad de la
estructura y función de la cromatina. En la familia de la histona H3, mientras que H3.1
y H3.3 están bien estudiadas y conservadas funcionalmente, la función de otras
variantes sigue sin haber sido explorada en detalle. En este estudio nos centramos en
H3.14, una variante de histona en Arabidopsis thaliana, codificada por el gen HTR14.
Este gen se induce de manera rápida y transitoria en respuesta al estrés abiótico,
específicamente en las células de la epidermis de la zona de transición de la raíz. La
pérdida de H3.14 conduce a un aumento en la longitud de la raíz bajo estrés salino, con
un incremento del número de células de la zona de transición. El gen HTR14 está
asociado con dominios de cromatina bivalente marcados tanto por la modificación
represiva H3K27me3 como por la activadora H3K4me3. Tras la exposición al estrés, la
eliminación de H3K27me3 permite una rápida activación transcripcional, alcanzando
su máxima expresión después de tres horas de exposición. Una vez incorporada a la
cromatina, H3.14 comparte propiedades con H3.3, como su incorporación
independiente de la fase S y su colocalización con marcas de eucromatina. Sin embargo,
H3.14 también exhibe características únicas, como un recambio más rápido,
degradación mediada por el proteasoma y una deposición independiente de la
chaperona HIRA, las cuales son esenciales para su función en la rápida reorganización
de la cromatina durante la respuesta temprana al estrés. Estos mecanismos reguladores,
combinados con el control transcripcional, determinan la especificidad tisular y
temporal de H3.14. Los análisis de ChIP-seq y RNA-seq a nivel genómico revelaron que
H3.14 cumple una doble función, con diferentes patrones de unión en genes reprimidos
involucrados en el crecimiento celular y en genes activados en respuesta a estrés. La
ausencia de H3.14 provoca la sobreexpresión de genes relacionados con el crecimiento
y la represión de genes de respuesta al estrés, lo que refuerza su rol dual en la regulación
del crecimiento y la adaptación al estrés. Además, H3.14 y la variante de histona H2A.Z
desempeñan papeles antagónicos dentro de redes genéticas compartidas. En conjunto,
estas observaciones sugieren que la función de H3.14 está específicamente relacionada
con la reprogramación de la transcripción durante las primeras etapas del estrés
abiótico, equilibrando la inhibición del crecimiento con la correcta ejecución de la
respuesta a estré
Síntesis y caracterización de nuevas MOFs y nuevos composites fotoactivos basados en MOFs
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Inorgánica. Fecha de Lectura: 22-01-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 22-07-2026Ésta tesis se enfoca en la síntesis y caracterización de nuevas redes metal-orgánicas (MOF) y compuestos basados en MOF. Los MOFs son una clase de materiales híbridos compuestos por unidades inorgánicas unidas a ligandos orgánicos polidentados. Estos materiales, así como sus derivados (composites, funcionalizaciones, pirólisis, etc.) han demostrado cada vez más su potencial en diversas aplicaciones relevantes socioeconómicamente. Entre ellas, su uso como posibles fotocatalizadores para la química de conversión ascendente está aún en sus inicios.
Siguiendo esta línea de investigación, ésta tesis describe la síntesis de tres nuevos materiales basados en el ligando orgánico quinizarina (1,4-dihidroxiantraquinona) que une unos metales de la primera fila de transición: Ti y Ni, denominándose IEF-20(Ti) e IEF-21(Ni) (IEF: IMDEA Energy Framework) respectivamente, y con el Cu, denominándose éste IEF-21(Cu), siendo éste aparentemente isoreticular de IEF-21(Ni). Secundariamente, éste trabajo también presenta el uso de un MOF poroso conocido, denominado MIL-140D, para la polimerización regioselectiva de una molécula fluorescente, el pireno, y de los cuales se caracterizaron tanto el compuesto como los oligómeros sucesivamente aislados.
En específico, éste trabajo se desarrolla siguiendo el siguiente orden:
- Un trabajo de investigación bibliográfica sobre la actividad fotocatalítica de MOF puros publicados, capaces de impulsar las reacciones de Evolución de Hidrógeno y Evolución de Oxígeno a partir de agua, sin más participantes (cocatalizadores, fotosensibilizadores) que un agente de sacrificio/mediador redox. En éste capítulo, el objetivo era extraer patrones relevantes para el diseño de nuevas estructuras que pudieran ser implementadas en la investigación posterior. El área superficial disponible, el tipo de sitio activo (clúster metálico), la capacidad de absorción de luz, el tiempo de excitación y el uso de agentes de sacrificio fueron algunos de los parámetros relevantes encontrados. Posteriormente se ha realizado una comparación directa de diferentes estructuras aplicadas a las dos reacciones. A partir de aquí, se ha desarrollado el razonamiento que llevó a elegir la quinizarina como ligando potencial y del Ti y el Ni como metales para los nodos inorgánicos.
- Esto condujo al desarrollo de IEF-20(Ti), un nuevo polímero de coordinación y uno de los pocos publicados basados en Ti. Se describe el estudio de optimización de la síntesis, que conduce a la caracterización exhaustiva del material y a su aplicación en diferentes campos, como la cicloadición de CO2, la evolución fotocatalítica de hidrogeno, la fotooxidación de moléculas orgánicas (entre ellas, fotoremediación de contaminantes).
- Paralelamente al descubrimiento del IEF-20, se proporciona la descripción de un material metaestable, que podría derivar del hinchamiento de las capas de IEF-20 durante su síntesis y que se transforma gradualmente en IEF-20 dependiendo de la polaridad del disolvente con el cual entra en contacto.
- El manuscrito sigue con la descripción del IEF-21(Ni), un polímero de coordinación 1D con una curiosa geometría de coordinación de los ligandos, aparentemente no descrita anteriormente. Con el mismo esquema, se describe el proceso sintético para su aislamiento, para después proporcionar una profunda caracterización del material y su ensayo hacia la evolución fotocatalítica de hidrógeno a partir del agua.
- Por último, se describe la optimización de la síntesis del material composite MIL-140DpPyr (pPyr: polipireno), con el que se pudo obtener un polímero nanoestructurado mediante una estrategia del tipo “barco en una botella”. El MIL-140DpPyr se caracterizó en profundidad mediante una combinación de técnicas para finalmente evaluar sus propiedades lumínicas, que presentan una mayor duración en comparación con el polímero en bloque. Los oligómeros obtenidos pudieron extraerse de la matriz para caracterizarse más a fondo, averiguando una alta regioselectividad que depende de la perfección de la matriz usadaThis thesis was financially supported by the project Retos Investigación RaPhuel (ENE2016-79608- C2-1-R; 2016-2019) thanks to a FPI studentship (BES-2017-082749), but also by the projects PolyMOF (Becas Leonardo a Investigadores y Creadores Culturales, Fundación BBVA; 2017-2019) and BatPoro (Fundación Iberdrola España; 2020-2021
Caracterización y simulación de mapas de interferencia de cuasiparticulas para el estudio de procesos de dispersión de electrones en TaS2 y MoTe2
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Física de la Materia Condensada. Fecha de Lectura: 20-02-2025Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 20-08-2026En esta tesis se aborda el análisis de las transformadas de Fourier de mapas dI/dV obtenidos mediante microscopía de efecto túnel (FT-STM) con el objetivo de estudiar el scattering electrónico en la superficie de dos sistemas: 1T/2H TaS2 y 1T' MoTe2. Esta técnica experimental, conocida como análisis de interfencia de cuasiparticulas (QPI), es una poderosa herramienta para comprender diversos procesos eléctronicos.
Para comparar y entender los resultados obtenidos de los mapas QPI con un modelo teórico, en este trabajo se ha desarrollado una sencilla herramienta en Python. Esta herramienta simplifica enormemente los cálculos necesarios para obtener una aproximación cualitativa de los procesos de scattering electrónico; además, permite la selección de las bandas cuyo scattering se quiera calcular. Solo necesita un contorno a energía constante (CEC) del sistema a evaluar a una energía específica para realizar los cálculos tras un sencillo procesado del contorno guiado paso a paso para obtener resultados en pocos minutos.
La aproximación realizada con el programa es una simplificación del cálculo "Joint Density of States" (JDOS), que a su vez es una aproximación simplificada de cálculos más complejos como el "T-matrix". Sin embargo, los resultados obtenidos en esta tesis demuestran que cualitativamente el programa realiza simulaciones correctas en un tiempo computacional mucho menor que el de los modelos mencionados anteriormente. El valor de esta herramienta reside en la posibilidad de seleccionar bandas específicas dado un contorno de energía constante, ignorando el resto de bandas, para realizar múltiples simulaciones rápidas, simples y eficaces para comparar con los procesos de scattering observados en los mapas QPI y, posteriormente, realizar los cálculos más complejos y detallados exclusivamente de aquellos procesos cuyos resultados de simulación y experimento coincidan.
Para probar esta herramienta se han estudiado dos sistemas. El primero de ellos es la heteroestructura vertical 1T/2H de un cristal TaS2. Este sistema, previamente estudiado por nuestro grupo en varios trabajos, forma una red Kondo a temperaturas inferiores a 11K, produciendo una estructura tipo gap en el interior de la resonancia Kondo y dando lugar a la aparición de un contorno de Fermi en la capa 1T. Para estudiar los procesos electrónicos que dan lugar al mencionado contorno de Fermi se ha realizado un mapa QPI en el rango de energías que abarca el mismo y se ha comparado con simulaciones obtenidas con el programa.
El segundo sistema estudiado en esta tesis consiste en islas de monocapa de MoTe2 crecidas en su fase estructural 1T' sobre grafeno/Iridio(111). El interés en esta fase reside en el actual debate sobre sus propiedades electrónicas: algunos trabajos sugieren que es un semimetal sin gap, mientras que otros proponen que es un semiconductor con un pequeño gap. Para analizar este sistema y dar una respuesta se ha realizado un mapa QPI y las simulaciones adecuadas para evaluar los distintos procesos de scattering electrónicos, concluyendo que no hay gapThis thesis adresses the analysis of Fourier transforms of dI/dV maps obtained using scanning tunneling microscopy (FT-STM) to study electronic scattering on the surface of two systems: 1T/2H TaS2 and 1T' MoTe2. This experimental technique, known as quasiparticle interference (QPI) analysis, is a powerful tool for understanding various electronic processes.
To compare and understand the results obtained from the QPI maps with a theoretical model, a simple Python tool has been developed in this work. This tool greatly simplifies the calculations needed to obtain a qualitative approximation of the electronic scattering processes and allows the selection of the bands whose scattering the user wants to calculate. It only requires a constant energy contour (CEC) of the system to be evaluated at a specific energy to perform the calculations, after following an easy-straightforward step by step contour processing, to obtain results in a few minutes.
The approximation made within the program is a simplification of the "Joint Densitiy of States" (JDOS) calculation, which is a simplified approximation of more accurate but complex calculations such as the "T-matrix". However, the results obtained in this thesis demonstrate that the program qualitatively performs correct simulations in a much shorter computational time than the aforementioned models. The value of this tool lies in the ability to select specific bands within a constant energy contour, ignoring the rest, and perform multiple quick, simple, and efficient simulations to compare with the scattering processes observed in the QPI maps and, subsequently, carry out more complex and detailed calculations only for those whose simulation and experimental results match.
To test this tool, two systems have been studied. The first one is the 1T/2H vertical heterostructure of a TaS2 crystal. This system, previously studied by our group in several papers, forms a coherent Kondo lattice at temperatures below 11K, producing a gap-like structure within the Kondo resonance and leading to the appearance of a Fermi contour in the 1T layer. To study the electronic processes that lead to the already mentioned Fermi contour, a QPI map was made in its whole energy range and compared the results with the simulations performed by the program.
The second system studied in this thesis consists of monolayer islands of 1T' MoTe2 grown in graphene/Iridium(111). The interest in this phase lies in the current debate about its electronic properties: some studies suggest it is a gapless semimetal, while others propose it is a
semiconductor with a small gap. To analyze this system and provide an answer, a QPI map and the appropiate simulations were carried out to evaluate the different electronic scattering processes, concluding that there is no gap in this system
Papel de la proteína PTP1B en el interatoma de las células progenitoras hepáticas y el compartimento inmune en enfermedades crónica hepáticas
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 07-02-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 07-08-2026Las enfermedades hepáticas crónicas (EHC), como la enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica (del inglés MASLD) y la colangitis esclerosante primaria (del inglés PSC), constituyen un problema de salud mundial. La MASLD es la enfermedad hepática esteatótica de mayor prevalencia en el mundo y está asociada al síndrome metabólico, mientras que la PSC se caracteriza por una progresiva inflamación y fibrosis de los conductos biliares que conducen a la obstrucción biliar. Ambas patologías pueden acabar derivando en cirrosis hepática. En estas circunstancias, la capacidad regenerativa del hígado disminuye lo que pone en valor la importancia de las células progenitoras hepáticas (CPH) que pueden diferenciarse a hepatocitos o colangiocitos durante la lesión crónica. Sin embargo, aún no está clara la influencia del entorno inflamatorio, lipotóxico, o de sobrecarga biliar en la plasticidad de las CPH. Se ha demostrado que la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B codificada por el gen Ptpn1), un regulador negativo de la señalización de receptores con actividad tirosina quinasa, modula las respuestas inmunes y protege frente a la lesión hepática en modelos preclínicos. Esta Tesis Doctoral investiga el papel de PTP1B en el interactoma entre las CPH y el compartimento inflamatorio del hígado, así como los potenciales beneficios de la inhibición de PTP1B en la expansión del nicho de CPHs en MASLD y PSC.
Ratones Ptpn1-/- y Ptpn1+/+ se alimentaron con una dieta suplementada con 3,5-dietoxicarbonil-1,4-dihidro-colidina (DDC) para inducir daño biliar y se realizó un trasplante de médula ósea para estudiar el impacto de la deficiencia de Ptpn1 en las células inflamatorias del hígado y su interacción con las CPH en el contexto de la PSC. Además, ratones Ptpn1+/+ recibieron una dieta deficiente en colina, aminoácidos definidos y alta en grasa (CDAA-HF) para inducir esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) y, a continuación, recibieron un trasplante de CPH de genotipos Ptpn1-/- o Ptpn1+/+. Se realizaron estudios in vitro para descifrar el papel de PTP1B en la interacción entre las CPH y los macrófagos en condiciones que mimetizaban la PSC y la MASH.
Los ratones Ptpn1-/- alimentados con dieta DDC durante 2 semanas mostraron una mayor proliferación de CPH. En estas condiciones, mostraron un aumento en el reclutamiento de monocitos y linfocitos en el nicho de CPH en el hígado. El análisis mediante citometría de flujo reveló un aumento de los macrófagos tipo M2, así como de los linfocitos CD4+, Tregs y Th2 en los ratones Ptpn1-/- en paralelo a una disminución de los macrófagos tipo M1, los linfocitos CD8+, Th1, Th17 y NKT. Todos estos parámetros se recapitularon en ratones trasplantados con médula ósea Ptpn1-/-. Los resultados in vitro demostraron que la estimulación de CPH con un medio condicionado (MC) procedente de macrófagos derivados de médula ósea (del inglés BMDM) Ptpn1-/- que mimetizaba la PSC potenciaba las cascadas de señalización de supervivencia y promovía la proliferación de las CPH. Por otro lado, los ratones Ptpn1-/- alimentados con una dieta CDAA-HF mostraron características de MASLD con expansión de CPH rodeadas de células inflamatorias. Los resultados in vitro mostraron que la deleción de Ptpn1 en las CPH aumenta las cascadas de señalización inflamatoria, la señalización de supervivencia y mejora la bioenergética mitocondrial junto con una reducción de la apoptosis tras el tratamiento con el MC lipo-inflamatorio de los BMDMs. El análisis transcriptómico reveló una regulación de múltiples mecanismos moleculares en las CPH Ptpn1-/- cultivadas en condiciones basales. Finalmente, el trasplante de CPH Ptpn1-/- en ratones Ptpn1+/+ con MASH mostró mayores marcadores de CPH, mayor contenido de glucógeno en el hígado y menores niveles de transaminasas.
En conclusión, la deficiencia en PTP1B ofrece efectos protectores contra la lesión hepática modulando el entorno inflamatorio que rodea a las CPH y promoviendo su supervivencia y proliferación en el contexto de PSC y MASHEsta Tesis Doctoral ha sido realizada gracias a la beca “Ayudas para contratos predoctorales para la formación de doctores/as” con referencia PRE2019-090428 enmarcada en el proyecto RTI2018-094052-B-I00 y el proyecto PID2021-122766OB-I00 financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación/Agencia Estatal de Investigación/10.13039/501100011033 y CIBERdem (ISCIII, España
Formal financial inclusion and digital mobile money adoption in sub-Saharan Africa: do bank concentration and competition matter?
No full textIt is widely accepted that financial inclusion brings significant benefits to individuals, and thereby enhances the economic development of countries. This article examines the role of bank concentration and competition on access to financial services in sub-Saharan Africa through two competing channels, the efficiency channel versus the rent-seeking channel. We distinguish between formal financial services and the emerging digital mobile money technologies. The low level of banking competition and the striking expansion of mobile money in sub-Saharan Africa provide incentives to study and compare both phenomena. Using various competition indicators, we find that bank competition facilitates both banking and mobile financial inclusion. Moreover, bank concentration favours the adoption of digital mobile money. The results suggest that digital mobile money plays a complementary role by increasing mobile financial inclusion in countries that lack financial depth. Furthermore, we find that individuals face the same demographic barriers to both formal and mobile financial inclusion in sub-Saharan Africa: adults who are female, younger, less educated, and poorer are more likely to be financially excluded. We conclude that promoting bank competition should be a key component of the inclusive growth policy agenda of sub-Saharan African countries