Alberto Sols Biomedical Research Institute
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Accounting for Electronic Coherences Induced by Broadband Pulses by Using Pulse-Independent Trajectories
No full textRecent advances in the generation of ultrashort, few-femtosecond laser pulses in the ultraviolet–visible domain are now enabling the coherent excitation of several electronic states in neutral molecules, with new opportunities for the manipulation of molecular dynamics on ultrafast time scales. Current time-resolved pump–probe experiments can monitor the ensuing coupled electron–nuclear dynamics with ultrashort resolution. Computational modeling of the observables measured in such experiments can be very challenging for medium-sized and large molecules because of (i) the nontrivial treatment of pump-generated coherences with mixed quantum–classical methods and (ii) the high computational cost of probe-step calculations, which cannot be afforded when many different pump pulses have to be considered, as e.g., in control schemes. In this work, we present two trajectory-surface-hopping approaches that include, a posteriori, the effect of the pump-generated coherences on the ensuing coupled electron–nuclear dynamics, thus avoiding performing a different coupled electron–nuclear dynamics calculation for every individual pump pulse. The effectiveness of both approaches is exemplified in glycine molecules excited by short ultraviolet pump pulses. We compare the results of both approaches with those obtained by including pump-generated coherences from the very beginning, showing an excellent agreement and confirming the important role of such initial coherences in the early nonadiabatic dynamics. Our results pave the way for both accurate and flexible simulations of pump–probe experiments or control studies in molecules excited by broadband laser sourcesWe acknowledge financial support from the European Research Council (ERC) under the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme (grant agreementno.951224,TOMATTO), theSpanishMinistryof ScienceandInnovationundergrants PID2022-138288NB-C31 and PID2022-138288NB-C32, the “Severo Ochoa” Programme for Centres of Excellence in R&D (CEX2020001039-S), the “María de Maeztu”Programme for Units of Excellence in R&D(CEX2023-001316-M), and the regional government of Madrid(Spain) through the Tecnologías 2024 program,project MATRIX-CM(GrantNo.TEC-2024/TEC85). S.M.C. acknowledges support from the Ramón y Cajal program (RYC2023-044186-I) financed by MICIU/AEI/ 10.13039/501100011033andtheFSE+.All calculations were performedat the Red Española de Supercomputación(RES) and the Centro de Computación Científica de la Universidad Autónoma de Madrid(CCC-UAM).The authors acknowledge in particular the computer resources at Mare Nostrum 5, Storage 5 and the technical support provided by BSC(RESFI-2024-3-0016
Between documentary sources and the activation of the imaginary. Mapping resources for the study of the history of environmentalism in Spain
No full textEl artículo quiere ser una aportación a la recuperación de la memoria del ecologismo
en España. Para ello, presenta un mapa de fuentes, archivos y proyectos de activación de dicha memoria,
que es resultado de una investigación articulada desde los postulados de la historia del arte y
estudios visuales. En el texto se lleva a cabo un recorrido bibliográfico en el que se destacan desde
los pioneros de los setenta hasta los estudios más recientes, con el propósito de subrayar la importancia
de las fuentes escritas por activistas y la progresiva incorporación de la historia ambiental
entre los ámbitos académicos más pujantes. En un segundo momento, el artículo se plantea un repaso
de los archivos monográficos y generales que conservan la memoria ecologista, evidenciando
su dispersión y precaria conservación. Y por último, el texto analiza proyectos recientes como la
exposición «Arxiu Ecologista» y el archivo online Archiecos, que buscan valorizar la cultura visual
y oral del movimiento, enfatizando la necesidad de desarrollar investigaciones situadas ancladas en
la colaboración entre espacios activistas y académicosThe article aims to contribute to the recovery of the memory of environmentalism in
Spain. For this purpose, it presents a map of sources, archives and projects to activate such memory,
which is the result of research articulated from the postulates of Art History and Visual Studies.
The text takes the reader on a bibliographic journey, highlighting everything from the pioneers
of the seventies to the most recent studies, with the aim of underlining the importance of the
sources written by activists and the progressive incorporation of environmental history into the
most thriving academic fields. Secondly, the article reviews the archives that preserve the environmentalist
memory, highlighting their dispersion and precarious conservation. And finally, the
text analyzes recent projects such as the exhibition «Arxiu Ecologista» and the online archive Archiecos,
which seek to valorize the visual and oral culture of the movement, emphasizing the need
to develop situated research anchored in the collaboration between activist and academic spacesEste trabajo se inscribe en el marco del proyecto «Humanidades energéticas:
Energía e imaginarios socioculturales entre la revolución industrial
y la crisis ecosocial» (PID2020-113272RA-I00
La función jurisdiccional de la administración a través de los órganos de recursos contractuales
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Derecho, Departamento de Derecho Público y Filosofía Jurídica. Fecha de Lectura: 27-09-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 27-03-2026La presente tesis doctoral parte de la creación de los órganos de recursos contractuales.
Estos órganos tiene atribuido el conocimiento de los recursos relativos a los
procedimientos de adjudicación de los contratos público y se han convertido en el
mecanismo impugnatorio más eficaz. El objeto de la tesis es analizar la naturaleza jurídica
de la función que ejercen estos órganos. Para ello, se propone un concepto clasificatorio
de función jurisdiccional material de la Administración al que se le puedan anudar
diferentes consecuencias jurídicas desde el punto de vista de la tutela y la relación con
los órganos judiciales, entre otros aspectos. En paralelo se comprueba si los órganos de
recursos reúnen los elementos de dicho conceptoThis doctoral thesis is based on the creation of procurement review bodies. These bodies
are responsible for hearing appeals relating to the procedures for awarding public
contracts and have become the most effective appeal mechanism. The purpose of the
thesis is to analyse the legal nature of the function exercised by these bodies. To this end,
a classificatory concept of the material judicial function exercised by the Administration
is proposed, to which different legal consequences can be attached from the point of view
of the legal protection and the relationship with the courts, among other aspects. At the
same time, it is examined whether the procurement review bodies meet the elements of
this concep
Producción sostenible de nuevos glicoconjugados con potenciales propiedades prebióticas mediante la β-fructofuranosidasa Ffase de Schwanniomyces occidentalis
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 10-10-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 10-10-2026La β-fructofuranosidasa (EC 3.2.1.26) «Ffase» de la levadura no convencional Schwanniomyces occidentalis cataliza en presencia de sacarosa reacciones de transfructosilación que suponen la formación de fructooligosacáridos (FOS) con propiedades prebióticas, siendo una de las máximas productoras conocidas de 6-kestosa. En el presente trabajo, se investigó esta habilidad transferente para la síntesis eficaz de nuevos fructoconjugados de posible interés biotecnológico. Para ello, se caracterizó la enzima Ffase en virtud de un modelo cinético no clásico y se examinó su especificidad aceptora sobre diferentes sustratos alternativos al azúcar común (el donador fructosílico), incluyendo mono-, di-y oligosacaráridos, así como glicósidos y polialcoholes. Un total de diecinuevecompuestos, en su mayoría de este último grupo, pudieron ser fructosilados con variadadinámica y eficiencia. Las incubaciones que contenían glucosa, glicerol, eritritol o manitolpermitieron generar, en condiciones máximas, 17 g/L de blastosa, 62 g/L de 1/2-O-β-D-fructofuranosil-glicerol, 35 g/L de 1/4-O-β-D-fructofuranosil-D-eritritol, y 44 g/L de 1-O-β-D-fructofuranosil-D-manitol, respectivamente. El análisis cristalográfico de los complejos deFfase inactivada con fructosil-eritritol y sacarosa contribuyó a revelar las bases molecularesde la interacción existente entre los aceptores positivos y el centro activo de estaglicosidasa. Dos pares de aminoácidos, Gln-176/Arg-178 y Gln-228/Asn-254, destacaron porsu importancia en el reconocimiento de los sustratos y la modulación de la regioselectividad.Paralelamente, se pusieron en práctica diversas estrategias para intentar optimizar ysimplificar el proceso de obtención de productos fructosilados por parte de Ffase, a saber, laevaluación de versiones enzimáticas mutadas, la catálisis por células enteras y el empleo debiodisolventes. La sustitución de secuencia N254T posibilitó conseguir el doble de cantidadde blastosa, un 31 % más de fructosil-eritritol e, incluso, trazas de 1/4-O-β-D-levanbiosil-D-eritritol. También, en menor medida, otras variantes, Q228E y S196L, conllevaron unincremento del 9 % y el 17 % en la cuantía final de, correspondientemente, fructosil-manitoly fructosil-glicerol. De manera sobresaliente, los cultivos microbianos de Schw. occidentalisoSaccharomyces cerevisiae que expresaban Ffase, ya sea nativa o mutada, pudieronsintetizar cantidades inéditas de FOS tras ser suplementados con concentracionessaturantes de sustrato directamente en el propio matraz sin necesidad de purificarpreviamente la enzima. De hecho, en este sistema, la modificación S196L logró duplicar elrendimiento final de 6-kestosa y blastosa, así como originar pequeñas proporciones de 6,6-nistosa. Por su parte, la actividad sintética de Ffase resultó asimismo compatible con oncecosolventes químicos distintos, en particular, líquidos iónicos y derivados de biomasa, todosellos ecológicos, inmiscibles en agua y extraíbles con facilidad. Un par de éteres de glicerolfluorosos, de referencia GCL17 y GCL20, mejoraron la tasa de transfructosilación de estaglicosidasa un 34 % y 40 %, respectivamente. Este efecto se correlacionó con cambiosfluorimétricos que sugerían un mayor mantenimiento de la integridad estructural proteínic
Papel de Neurogranina en la regulación de la señalización de Calcio/Calmodulina y su impacto en la plasticidad neuronal
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 05-07-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 05-01-2026Las funciones cognitivas, como la memoria y el aprendizaje, se fundamentan en la capacidad de las neuronas para adaptarse a experiencias individuales, conocida como plasticidad sináptica. A pesar de décadas de estudio, los mecanismos moleculares subyacentes a la plasticidad aún no se comprenden en profundidad. La señalización mediada por Ca2+/CaM desempeña un papel crucial en este proceso, y la proteína Neurogranina (Ng) modula esta señalización regulando la disponibilidad de CaM de manera local y temporal. Ng se encuentra estrechamente ligada a los procesos de plasticidad y metaplasticidad. En contextos de declive cognitivo, como el envejecimiento o enfermedades neurodegenerativas, se observa una disminución de la expresión de Ng, lo que suele asociarse con disfunción sináptica y alteraciones en la señalización de Ca2+/CaM. Comprender mejor los mecanismos de regulación de la plasticidad neuronal podría brindar oportunidades para tratar el declive cognitivo asociado a estas condiciones patológicas.
En esta tesis doctoral, evaluamos cómo los niveles de expresión de Ng y condiciones de cultivo que promueven una mayor actividad sináptica afectan a la conectividad y la supervivencia a largo plazo de neuronas de hipocampo. Además, identificamos una regulación en la expresión de proteínas relacionadas con la plasticidad sináptica en presencia de Ng. Utilizando técnicas de imagen para analizar las dinámicas intracelulares del calcio, junto con electrofisiología, demostramos que la expresión de Ng aumenta la actividad sináptica de las redes neuronales y reduce la excitabilidad neuronal, lo cual sugiere una adaptación homeostática o escalado sináptico.
Además, desarrollamos el sensor CaMK2AR como un marcador fiable de la señalización por Ca2+/CaM. Este biosensor es sensible y específico de la actividad CaMKII, una proteína clave en la señalización por Ca2+/CaM y la plasticidad sináptica. Observamos que la actividad de CaMKII se ve afectada por la presencia de Ng y depende de los niveles de CaM libre. Discutimos estos resultados en relación con hallazgos previos que sugieren un papel regulador de Ng en la excitabilidad sináptica.
En resumen, este estudio contribuye al entendimiento de los mecanismos que mantienen la homeostasis sináptica y destaca el papel de Ng como un importante factor neuroprotectorCognitive functions, such as memory and learning, are based on the ability of neurons to adapt to individual experiences, known as synaptic plasticity. Despite decades of study, the molecular mechanisms underlying plasticity are still poorly understood. Ca2+/CaM-mediated signaling plays a crucial role in this process, and the protein Neurogranin (Ng) modulates this signaling by regulating CaM availability locally and temporally. Ng is closely linked to plasticity and metaplasticity processes. In contexts of cognitive decline, such as aging or neurodegenerative diseases, a decrease in Ng expression is observed, which is often associated with synaptic dysfunction and alterations in Ca2+/CaM signaling. Better understanding the mechanisms regulating neuronal plasticity could provide opportunities to treat cognitive decline associated with these pathological conditions.
In this dissertation, we evaluated how Ng expression levels and culture conditions that promote increased synaptic activity affect connectivity and long-term survival of hippocampal neurons. In addition, we identified a regulation in the expression of synaptic plasticity-related proteins in the presence of Ng. Using imaging techniques to analyze intracellular calcium dynamics, together with electrophysiology, we demonstrate that Ng expression increases synaptic activity of neuronal networks and reduces neuronal excitability, suggesting homeostatic adaptation or synaptic scaling.
In addition, we developed the CaMK2AR sensor as a reliable marker of Ca2+/CaM signaling. This biosensor is sensitive and specific for CaMKII activity, a key protein in Ca2+/CaM signaling and synaptic plasticity. We observed that CaMKII activity is affected by the presence of Ng and is dependent on free CaM levels. We discuss these results in relation to previous findings suggesting a regulatory role of Ng in synaptic excitability.
In summary, this study contributes to the understanding of the mechanisms that maintain synaptic homeostasis and highlights the role of Ng as an important neuroprotective facto
Comunicación cruzada inmune-metabólica en el corazón postnatal
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 29-07-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 29-01-2026Since cardiac macrophages were first described over a decade ago (Pinto et al., 2012), many efforts have been made in describing their role in health and disease. In the healthy adult heart, macrophages promote cardiomyocyte metabolic fitness (Nicolás-Ávila et al., 2020), support vasculature (Lim et al., 2018), and participate in electrical cardiac conduction (Hulsmans et al., 2017). Nevertheless, the heart greatly changes during postnatal growth: it swifts from a glycolytic, proliferative and reparative tissue, to a terminally differentiated, oxidative, energy producing organ (Sánchez-Díaz et al., 2020). Moreover, it is known that cardiac macrophages change over time (Epelman et al., 2014; Molawi et al., 2014), but how, when and why remain open questions. Therefore, we decided to explore cardiac and immune maturation during postnatal growth and if there exists a crosstalk between the two populations.
We found that hearts metabolically mature around the second week of mice life. This maturation coincided with a shift in cardiac macrophages towards an antigen presentation phenotype. Given that parenchymal cells and cardiac macrophages matured at similar stages, we wondered whether this process was co-dependent.
Depleting macrophages before and during the metabolic transition of the heart, did not affect cardiomyocyte metabolic switch. Nevertheless, reprogramming of cardiomyocytes to a regenerative stage (Chen et al., 2021), promoted an immature macrophage phenotype, and, de-reprogramming and re-differentiating of cardiomyocytes again (Chen et al., 2021) also drove macrophage maturation. These results suggested that cardiomyocyte maturation stage drives macrophage fate. Finally, impairment cardiac mitochondrial maturation by eliminating Tfam from cardiomyocytes, also avoided macrophage phenotype transition, implying that cardiomyocyte metabolic state controls macrophage maturationDesde que los macrófagos residentes de corazón se describieron hace ya más de una década (Pinto et al., 2012), se han hecho grandes avances en la identificación de su función tanto en el corazón sano como en el enfermo. En el corazón adulto sano, los macrófagos están implicados en mantener la homeostasis metabólica de los cardiomiocitos (Nicolás-Ávila et al., 2020), apoyar la vasculatura (Lim et al., 2018) y participar en la conducción eléctrica (Hulsmans et al., 2017). Sin embargo, es bien sabido que el corazón cambia mucho desde el nacimiento hasta la edad adulta: pasa de ser un órgano glucolítico, proliferativo y con capacidad de regenerar, a estar terminalmente diferenciado y tener una gran capacidad de producir energía a través de un metabolismo oxidativo (Sánchez-Díaz et al., 2020). Además, también se sabe que los macrófagos de corazón varían su fenotipo desde durante el crecimiento postnatal (Epelman et al., 2014; Molawi et al., 2014), pero cómo, cuándo y por qué cambian son todavía preguntas abiertas. Por este motivo, nos propusimos explorar la maduración cardiaca e inmune durante el crecimiento postnatal y si existe una comunicación cruzada entre ambas poblaciones.
Hemos encontrado que los corazones maduran metabólicamente alrededor de la segunda semana de vida del ratón. Además, este proceso coindice con un cambio fenotípico en los macrófagos hacia presentación antigénica. Dado que la maduración de las células parenquimales y la de los macrófagos cardiacos ocurren a tiempos postnatales similares, nos planteamos si estos procesos están ligados.
La eliminación de macrófagos con modelos genéticos de ratón antes y durante la maduración cardiaca, no afectó a la maduración metabólica de los cardiomiocitos. Sin embargo, reprogramar los cardiomiocitos a un estadio proliferativo y regenerativo (Chen et al., 2021), sí que hizo que los macrófagos de corazón adquiriesen un fenotipo más inmaduro. Además, la des-reprogramación y re-diferenciación de los cardiomiocitos (Chen et al., 2021) medió, de nuevo, la diferenciación de los macrófagos. Esto sugiere que la maduración de los cardiomiocitos guía el fenotipo de los macrófagos. Además, al evitar la maduración de las mitocondrias cardiacas mediante la eliminación de Tfam en los cardiomiocitos, impidió la transición fenotípica de los macrófagos, lo que lleva a pensar que el cambio metabólico de los cardiomiocitos es el que guía la maduración de los macrófago
Los procedimientos administrativos de impugnación tributaria en la legislación española y boliviana
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Derecho, Departamento de Derecho Público y Filosofía Jurídica. Fecha de Lectura: 02-07-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 02-01-2026La legislación tributaria boliviana establece dos vías independientes para que los
contribuyentes puedan impugnar los actos administrativos emitidos por la Administración
tributaria, cuando consideran que las deudas o sanciones establecidas en su contra no
corresponden.
Por una lado se encuentra la denominada vía judicial, que se tramita en todas sus instancias
ante autoridades del órgano judicial, y por el otro la vía administrativa que en sus dos
primeras instancias se tramita ante la Autoridad de Impugnación Tributaria (AIT), entidad
que forma parte de la estructura del órgano ejecutivo.
La vía administrativa de impugnación tributaria boliviana presenta una estructura y un
procedimiento bastante similar a la que se establece en España para las reclamaciones
económico–administrativas, que se tramitan ante los Tribunales Económico Administrativos
(TEA).
En virtud a ello es que en el presente trabajo de investigación se efectúa un análisis
detallado de ambos procedimientos de revisión e impugnación tributaria, señalando sus
principales similitudes y diferencias, para luego, en base a este estudio comparados,
plantear algunas recomendaciones que permitan mejorar el funcionamiento de los
tribunales encargados de administrar justicia tributaria.
Así, en el trabajo se abordan aspectos que son esenciales en el ámbito del derecho procesal
tributario, referidos entre otras cuestiones a la independencia de los tribunales, la
capacidad técnica de su personal, la duración de los procesos y la posibilidad de presentar
pruebas en instancia de impugnaciónBolivian tax legislation establishes two independent ways for taxpayers to challenge
administrative acts issued by the Tax Administration, when they consider that the debts or
sanctions established against them do not correspond.
On the one hand there is the so-called judicial route, which is processed in all its instances
before authorities of the judicial body, and on the other the administrative route that in its
first two instances is processed before the Tax Challenge Authority (AIT), an entity that It is
part of the structure of the executive body.
The Bolivian administrative tax challenge route has a structure and procedure quite similar
to that established in Spain for economic-administrative claims, which are processed before
the Economic-Administrative Courts (TEA).
By virtue of this, in this research work a detailed analysis of both tax review and challenge
procedures is carried out, pointing out their main similarities and differences, and then,
based on this compared study, putting forward some recommendations that allow improving
the operation of the courts in charge of administering tax justice.
Thus, the work addresses aspects that are essential in the field of tax procedural law,
referring, among other issues, to the independence of the courts, the technical capacity of
their staff, the duration of the processes and the possibility of presenting evidence in court.
of challeng
Incidencia y gestión de enfermedades emergentes de anfibios en poblaciones naturales y cautivas, y en el comercio de mascotas en España
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Ecología. Fecha de Lectura: 31-07-2024Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 31-01-2026Para la realización de esta tesis se ha empleado financiación de: Organismo Autónomo Parques Nacionales (ref.: 2399/2017, IP: Jaime Bosch), Foundation for the Conservation of Salamanders (proyecto: ‘Monitoring the incidence of emerging pathogens on endemic urodeles from the Cantabrian range, Spain’), y Fundação para a Ciência e a Tecnologia (Ref. PTDC/BIA-CBI/2434/2021, https//doi.org/10.54499/PTDC/BIACBI/2434/ 2021
On the continuity of the Walras correspondence in distributional economies with an infinite-dimensional commodity space
No full textDistributional economies are defined by a probability distribution in the space of characteristics where the commodity space is an ordered separable Banach space. We characterize the continuity of the equilibrium correspondence and an associated stability concept which allows us to give a positive answer to an open question about the continuity of the Walras correspondence in infinite-dimensional spaces. As a byproduct, we study a stability concept where differentiability assumptions are not required, as is usual in the literature on regularity. Moreover, since distributional economies do not specify a space of agents, our setting encompasses several results in the literature on large economiesSupport from the Comunidad de Madrid, grant MAD-ECON-POL-CM (H2019/HUM-5891
Estudio del eje AURKA/YAP1 en cáncer colorrectal: Nuevas estrategias para mejorar las terapias anti-EGFR
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 16-09-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 16-03-2026Colorectal cancer (CRC) presents a significant global health challenge, resulting in nearly one million deaths annually and ranking as the second most lethal cancer worldwide. Despite constituting only a quarter of diagnoses, metastatic colorectal cancer (mCRC) is responsible for an overwhelming 85% of related fatalities. These patients are often ineligible for surgical intervention and rely on treatment efficacy for survival. Therapies such as cetuximab, targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR), have demonstrated promise in improving patient survival rates in cases without activating mutations in RAS/RAF genes. However, approximately 40% of patients with wild-type forms of these genes fail to respond to these therapies due to resistance mechanisms and experience adverse effects. Therefore, there is still a pressing need to identify additional biomarkers predictive of treatment response and explore combination therapies to improve the efficacy of these drugs for a broader patient population.
This study highlights the AURKA/YAP1 axis as a potential resistance mechanism in a subset of mCRC patients. Employing a comprehensive approach integrating bioinformatics analysis and experimental validation using preclinical in vitro and in vivo models, we reveal that the mitotic Aurora A kinase (AURKA) facilitates resistance by phosphorylating YAP1 at Ser397. We identify this Ser397 phosphorylation as a key post-translational modification driving the acquisition of stem cell-like phenotypes, which drives cetuximab resistance and can be exacerbated by TAZ overexpression.
AURKA inhibitors like alisertib, currently undergoing evaluation in clinical trials, effectively suppress YAP1 phosphorylation and TAZ stability both in cell lines and tumors, overcoming cetuximab resistance and suppressing stem-cell characteristics in cetuximab-resistant mCRC models with YAP1 hyperphosphorylation. Notably, the deregulation of nucleotide metabolism, with RRM2 emerging as a potential mediator, provides insights into the underlying mechanisms of action.
The findings confirm that AURKA inhibitors possess functions beyond mitotic control, indicating an alternative pathway for modulating YAP1/TAZ independently of the Hippo pathway. These results introduce potential new therapeutic avenues centered on this axis to augment the efficacy of current anti-EGFR drugsCasi un millón de muertes al año sitúan al cáncer colorrectal (CCR) como la segunda causa de mortalidad por cáncer en todo el mundo. El cáncer colorrectal metastásico (CCRm) representa sólo el 25% de los diagnósticos, pero acumula el 85% de todas las muertes por esta enfermedad. La mayoría de estos pacientes no pueden ser intervenidos quirúrgicamente y sus opciones de supervivencia dependen de la eficacia del tratamiento. A pesar de que la introducción de terapias dirigidas contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EFGR) ha mejorado la supervivencia de los pacientes de cáncer colorrectal metastásico formas nativas de los genes de las familias RAS/RAF, aproximadamente un 40% de ellos no responden al tratamiento, sufriendo los efectos adversos de un tratamiento del que no reciben beneficio clínico. Esto pone de manifiesto la necesidad de descubrir nuevos biomarcadores predictivos de resistencia, así como terapias combinadas que la reviertan y permitan a un mayor número de pacientes beneficiarse de estos fármacos.
Este estudio demuestra que el eje AURKA/YAP1 es un potencial mecanismo de resistencia primaria a anti-EGFRs en un subgrupo de pacientes de CCRm. Integrando análisis bioinformáticos junto con una validación experimental exhaustiva utilizando modelos in vitro e in vivo, hemos demostrado que la quinasa mitótica Aurora A (AURKA) promueve la resistencia a través de la fosforilación de YAP1 en el residuo Ser397. Esta fosforilación supone un evento clave que guía la adquisición de fenotipos de célula madre del cáncer resistentes al tratamiento con terapias anti-EGFR, que en ocasiones pueden verse potenciados por la sobreexpresión de TAZ.
El tratamiento con el inhibidor de AURKA alisertib, actualmente en ensayos clínicos, es suficiente para revertir la resistencia frente a cetuximab y eliminar las células madre del cáncer a través de la inactivación de YAP1/TAZ tanto in vitro como in vivo. Los últimos resultados apuntan a que eje podría regular el metabolismo de nucleótidos, con RRM2 apareciendo como un potencial implicado en este proceso.
Los hallazgos presentados confirman nuevas aplicaciones de los inhibidores de AURKA más allá de la inhibición de la mitosis, implicando una nueva vía de control de YAP1/TAZ independiente de la ruta Hippo. Estos resultados abren la puerta a nuevas alternativas terapéuticas basadas en este eje que permitan mejorar la eficacia de los actuales fármacos anti-EGF