Alberto Sols Biomedical Research Institute
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Caracterización e historia natural de la hipofosfatasia congénita en pacientes adultos con confirmación genética frente a pacientes con fosfatasa alcalina baja y test genético negativo
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de Lectura: 31-01-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 31-07-202
El movimiento estudiantil y el deseo de cambiarlo todo. Una etnografía sobre las transformaciones políticas en los feminismos contemporáneos
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Psicología, Departamento de Psicología Evolutiva y de la Educación. Fecha de Lectura: 16-02-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 16-08-2025En los últimos años, una multiplicidad de luchas transnacionales que se enuncian desde los feminismos ha conseguido interpelar a capas muy amplias de la sociedad y adquirir gran visibilidad mediática, fundamentalmente, en torno a las llamadas huelgas feministas que vienen articulándose de manera coordinada en muchos puntos del mundo desde 2017. Al calor de este proceso político, las movilizaciones feministas han abierto una instancia de desplazamiento de sentidos y de recomposición de agendas y alianzas políticas inédita. En este sentido, esta investigación se propone mapear y comprender las transformaciones políticas que vienen experimentando los feminismos contemporáneos. Para ello, mi mirada estará puesta sobre un caso particular: los entramados políticos que, al interior de una universidad madrileña, dan forma al movimiento estudiantil; y que, en este contexto, emergen como un enclave interesante para examinar la economía política de los feminismos.
En términos epistemológicos y analítico-conceptuales, esta investigación se despliega en el cruce entre la mirada etnográfica, el paradigma de la praxis instituyente de lo común y los estudios del discurso. Un abordaje que, si bien plantea desafíos epistemológicos importantes, permite dar cuenta de la materialidad semiótica y situada de estas formas de experimentación política, de sus transformaciones y de sus contradicciones. Así, a partir del análisis cualitativo de datos de diversa naturaleza que coproduje a lo largo de mi experiencia etnográfica y militante –i.e. entrevistas, grupos de discusión, notas de campo, imágenes del (cambiante) paisaje semiótico, artículos de prensa, documentos oficiales, etc.–, doy cuenta de cómo se actualizan, renuevan y expanden las formas de lucha y reivindicación feminista en el movimiento estudiantil, así como de los intereses y conflictos que este proceso desata al interior del propio movimiento y con las autoridades universitarias.
El análisis de esta experiencia política muestra un progresivo ensanchamiento de los límites de la agenda política feminista del movimiento estudiantil y de la propia definición de la violencia patriarcal, que se expande más allá de la cuestión sexual y se complejiza al vincularse con otros conflictos sociales que interseccionan. Se trata de un proceso de radicalización política que no se juega exclusivamente en el plano del discurso público, sino que también permea y se arraiga en el cotidiano político estudiantil, actualizando sus reglas de autogobierno y evidenciando unos modos de relación y de vinculación que ponen en tensión la hegemonía del sujeto (estudiantil) neolibera
Sistema de reparación de emparejamientos erróneos mediado por NucS en Mycobacterium smegmatis: estudios de expresión, interacción y evolución de la resistencia a rifampicina
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología. Fecha de Lectura: 14-05-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 14-11-2025NucS se ha establecido como la proteína central del sistema de reparación de emparejamientos erróneos (MMR) no canónico en arqueas y actinobacterias, incluyendo Mycobacterium tuberculosis, agente causante de la tuberculosis, enfermedad que sigue siendo una de las principales causas de muerte a nivel mundial. Este sistema es esencial para mantener una baja tasa de mutación, evitar la acumulación de transiciones e impedir la recombinación homeóloga. En esta tesis doctoral se ha abordado el estudio del sistema de MMR de micobacterias en la especie modelo no patógena y de crecimiento rápido Mycobacterium smegmatis. Los cambios en la expresión de los sistemas de MMR pueden dar lugar a una hipermutación transitoria y al subsiguiente aumento de la aparición de mutaciones, algunas de las cuales pueden suponer una ventaja adaptativa frente a la exposición a antibióticos. Por este motivo, el estudio de los mecanismos moleculares que controlan la expresión y regulación de nucS podría ser fundamental para comprender la adquisición de resistencia a antibióticos en micobacterias. En este trabajo, se han dado los primeros pasos en la caracterización de la región promotora del gen, con la identificación de dos inicios de transcripción. Además, se ha demostrado que la regulación de nucS es dependiente de la fase de crecimiento, reduciéndose la expresión del gen en fase estacionaria, al igual que ocurre con los componentes del sistema de MMR canónico. Este descenso de la expresión de nucS en fase estacionaria podría estar mediado por sigB, pero son necesarios más estudios para confirmarlo. Por otra parte, se han seleccionado varios compuestos candidatos que podrían tener un papel en la regulación de nucS. Adicionalmente, se ha estudiado el efecto de la ausencia de nucS en el transcriptoma global de M. smegmatis tanto en fase exponencial como en fase estacionaria. Se encontró un mayor número de genes expresados diferencialmente en fase exponencial. Muchos de los genes que presentan cambios en su patrón de expresión en el mutante ΔnucS están relacionados con el metabolismo de lípidos y el transporte o adquisición de hierro, entre otras funciones, pudiendo tener esto un efecto en la fisiología bacteriana. Por otra parte, actualmente, se desconocen el resto de componentes de la ruta de MMR en micobacterias. En este trabajo, se han estudiado posibles interacciones proteicas con NucS mediante el sistema M-PFC (Mycobacterial Protein Fragment Complementation). Se ha confirmado la interacción de NucS con β-clamp, demostrándose que esta tiene lugar a través de los últimos aminoácidos del extremo C-terminal. En cuanto a RecA y MSMEG_0866 (helicasa), detectadas previamente en un ensayo de pull-down, no se ha confirmado la interacción con NucS mediante este sistema, aunque aún no podemos descartar su pertenencia a la ruta.Por último, se ha llevado a cabo un análisis de acumulación de mutaciones (MA/WGS) en presencia de rifampicina tanto en una cepa silvestre como en una cepa ΔnucS de M. smegmatis. La resistencia a rifampicina en M. tuberculosis supone un grave problema de salud pública, por lo que los estudios para comprender cómo evolucionan las micobacterias para adquirir resistencia a este antibiótico resultan esenciales. Al comparar los resultados de este ensayo con los de un experimento de MA previo realizado en ausencia de antibiótico, determinamos que el tratamiento con rifampicina duplica la tasa de mutación de la cepa silvestre de M. smegmatis. Además, se observó que la ausencia de nucS acelera la adquisición de mutaciones en rpoB, dando lugar a mayores niveles de resistencia. Así mismo, el uso de una cepa deficiente en nucS permitió identificar potenciales genes implicados en mecanismos de resistencia a rifampicina independientes de rpoB, destacando algunos que codifican proteínas de trasporte de membrana. Este trabajo es el primero en explorar las mutaciones totales del genoma mediante un experimento de MA/WGS en presencia de rifampicina en micobacterias, poniendo el foco en la tasa de mutación y en las trayectorias evolutivas hacia la resistencia a antibióticosAgradecer también la financiación de los proyectos de investigación FIS PI17/00159
(ISCIII/FEDER, UE), y PCI2019-103488/AEI/10.13039/501100011033 y PID2020-112865RBI00/
AEI/10.13039/501100011033, financiados por la Agencia Estatal de Investigació
Cuerpo y crisis: crítica del momento romántico
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Linguística, Lenguas Modernas, Lógica y Fª de la Ciencia y Tª de la Literatura y Literatura Comparada y Estudios de Asia Oriental. Fecha de Lectura: 13-06-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 13-12-2025La investigación llevada a cabo en esta tesis se propone dilucidar los sentidos precisos de la crisis que el concepto de «cuerpo», en su uso teórico y práctico, hubo de sufrir durante lo que pueda considerarse como el momento romántico de la filosofía europea moderna, con un evidente protagonismo germano. Por tal «momento» se entenderá el arco de actividad intelectual y artística, y muy en especial poética, autoreconocido como tal, que se abre de manera ambigua, pero innegable, desde la consumación del Sturm und Drang en el llamado Clasicismo de Weimar y la recepción juvenil de la obra filosófica tardía de Kant, en general, y de su Kritik der Urteilskraft en concreto, de lo cual es ya icónico el Kallias (1793) de Schiller, hasta el final del S. XIX, con atención particular a los trabajos que dan curso y desarrollo, en lo esencial, a esas mismas inquietudes, como desde luego es el caso del Zur Genealogie der Moral (1887) de Nietzsche.
Nuestra hipótesis principal será que la postulación, por parte de Schiller, del cuerpo como lenguaje (Sprache) conllevará toda una serie de modulaciones ontológicas –y, ante todo, estéticas– que permitirán explicar, con coherencia, la metafísica corporal del romanticismo filosófico como una reelaboración del idealismo en sentido sentimentalista, espiritualista, monista y místico. A tal fin, hemos puesto en común las poetologías de Schiller, Schlegel, Novalis y Hölderlin con las filosofías naturales (Naturphilosophie) de Schelling, Hegel y Goethe, examinando sus rendimientos intelectuales o artísticos compartidos y más pertinentes a tal efecto: las obvias dificultades de un proyecto que acomete tal amplitud se dan por asumibles en la medida en que, decimos, a esta investigación le compete con toda prioridad el uso que del concepto de «cuerpo» se haga en términos necesariamente ontológicos pero específicamente estéticos, y para un nódulo de autores y textos bien acotado.
Este recorrido nos permitirá iluminar, por un lado, hasta qué punto la somatología propia del romanticismo filosófico, en sentido lato, es deudora y continuista de tradiciones intelectuales anteriores, ya se trate de la teología cristiana, del panteísmo spinozista o del subjetivismo ilustrado, y, por otro, cuánto tendrá de rupturista e innovadora, abriendo el camino para un replanteamiento de la filosofía tardomoderna, o posmoderna, en términos historicistas, vitalistas y fenomenológicos. Por lo demás, aportaremos las observaciones críticas o complementaciones teóricas que cabrá proponer cara a lo que todo ello supone respecto de la consideración tanto sistemática y argumental como poética o coreográfica del cuerpo como concepto a la luz de la filosofía romántica históricaThe research carried out in this thesis aims to elucidate the precise meanings of the crisis that the concept of "body", in its theoretical and practical use, had to undergo during what can be considered the romantic moment of modern European philosophy, with a clear German protagonism. By this "moment" we will understand the span of intellectual, artistic and especially poetic activity, self-recognized as such, which unfolds in an ambiguous but undeniable way from the culmination of Sturm und Drang in the so-called Weimar Classicism and the youthful reception of Kant's late philosophical work in general, and his Kritik der Urteilskraft in particular, of which Schiller's Kallias (1793) is already iconic, to the end of the 19th century, with particular attention to works that essentially address those same concerns, as is certainly the case with Nietzsche's Genealogy of Morals (1887).
Our main hypothesis is that Schiller's postulation of the body as language (Sprache) will entail a series of ontological and, above all, aesthetic modulations that will coherently explain the bodily metaphysics of philosophical romanticism as a reworking of idealism in a sentimental, spiritual, monistic, and mystical sense. To this end, we have brought together the poetologies of Schiller, Schlegel, Novalis and Hölderlin with the natural philosophies (Naturphilosophie) of Schelling, Hegel, and Goethe, examining their shared intellectual or artistic achievements most relevant to this end. The obvious difficulties of a project that undertakes such breadth are deemed acceptable to the extent that, we say, this research is primarily concerned with the use of the concept of "body" in necessarily ontological but specifically aesthetic terms, and within a well-defined cluster of authors and texts.
This journey will allow us to shed light, on the one hand, on the extent to which the somatology of philosophical romanticism, in a broad sense, inherits and continues previous intellectual traditions, be it Christian theology, Spinozist pantheism, or Enlightenment subjectivism. On the other hand, it will reveal how much of it is revolutionary and innovative, paving the way for a reconsideration of late-modern or post-modern philosophy in historicist, vitalist, and phenomenological terms. Furthermore, we will provide critical observations or theoretical complements to propose in the context of what all this implies for the systematic, argumentative, poetic, and choreographic consideration of the body as a concept in light of historical romantic philosoph
Terapia genica para la deficiencia en piruvato quinasa: demostración definitiva de la eficacia de la terapia genica de adición y establecimiento de estrategias edición genica
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 17-06-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 17-12-2025Pyruvate kinase deficiency (PKD) is an autosomal recessive disorder resulting from mutations in the PKLR gene, which codifies for the erythroid pyruvate kinase enzyme (RPK). Mutations in PKLR lead to reduced erythroid pyruvate kinase (RPK) activity and causing energy imbalance in PKD-erythroid cells. This disease is associated with reticulocytosis, splenomegaly and iron overload, and may be life-threatening in severely affected patients. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) of genetically corrected cells using lentiviral vectors has demonstrated a durable and curative therapeutic option (NCT#04105166). However, the current genotoxic conditioning treatments, necessary for the successful engraftment of corrected hematopoietic stem cells (HSC) are associated with high toxicity, leading to substantial adverse effects in patients. To establish gene therapy as a primary treatment for hematopoietic inherited disorders, such as PKD, it is necessary to develop less toxic conditioning regimens that specifically target HSCs without adversely affecting other tissues. With this goal, we aimed improvements in treating PKD through two ways: gene addition editing strategy and enhancement of conditioning treatments.
Our laboratory had previously developed a knock-in gene editing strategy at the genomic starting site of the PKLR gene, combining RNP electroporation with two different recombinant adeno-associated viral vector (rAAV6) donors delivering either a GFP expression cassette or a promoter-less therapeutic codon-optimized RPK cDNA (coRPK), flanked by specific homologous arms. To further optimize these experiments, we introduced a DNA-Barcode between the poly A and codon stop of the cDNA to mark each cell individually and track its behaviour in vivo. With the assistance of BC-AAV, we established optimizations in the protocol, including culture medium, transduction time, cell concentration, and addition of molecules such as SR1 or AZD. These optimizations resulted in a 4.5-fold increase in the percentage of in vivo therapeutic levels compared to the initial protocol.
Regarding the subsequent improvement in non-genotoxic conditioning, we explored a synergistic approach combining monoclonal antibody (mAb) treatment to eliminate diseased HSCs with HSC mobilizers to enhance mAb accessibility to these cells. Our novel combination, comprising six monoclonal antibodies and HSC mobilizers, demonstrated specific depletion of endogenous HSCs in both wild-type (WT) and PKD mice. This approach led to a remarkable three-fold increase in exogenous engraftment in WT mice and a 60% reduced mortality in PKD mice compared to those treated with mAb alone. This nongenotoxic conditioning regimen has demonstrated therapeutic efficacy when PKD mice have been transplanted with congenic WT cells. When compared with conventional total body irradiation genotoxic conditioning, our non-genotoxic approach showed that the percentage of healthy cells required to reverse the disease phenotype was half of that needed with the standard treatment. This finding suggests a significantly reduced toxicity associated with our innovative non-genotoxic treatment approach. That will facilitate the applications of gene editing for the treatment of hematopoietic inherited diseasesLa deficiencia de piruvato quinasa (DPQ) es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen PKLR, lo que conduce a una reducción en la actividad de la piruvato quinasa eritroide (RPK) y provoca un desequilibrio energético en las células eritroides afectadas por DPQ. Esta enfermedad se asocia con reticulocitosis, esplenomegalia y sobrecarga de hierro, y puede ser potencialmente mortal en pacientes gravemente afectados. El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (CMH) corregidas mediante vectores lentivirales ha demostrado ser una opción terapéutica curativa a largo plazo (NCT#04105166). Sin embargo, los tratamientos actuales de acondicionamiento genotóxico, necesarios para el injerto de CMH corregidas, están asociados con una alta toxicidad, lo que lleva a efectos adversos en los pacientes. Para establecer la terapia génica como un tratamiento primario para trastornos hereditarios hematopoyéticos, como la DPQ, es necesario desarrollar alternativas de acondicionamiento menos tóxicos que se dirijan específicamente a las CMH sin afectar adversamente a otros tejidos. Con este objetivo, buscamos mejoras en el tratamiento de la DPQ a través de dos vías: estrategias de edición génica de adición y mejora de los tratamientos de pre-acondicionamiento.
Nuestro laboratorio desarrolló una estrategia de edición génica de adición en el sitio de inicio de la transcripción del gen PKLR, combinando electroporación de RNP con un vector viral adenoasociado como molde de la recombinación. Al vector terápeutico que portaba el ADNc del RPK le introdujimos un código de barras de ADN entre el poli A y el codón de parada para marcar cada célula individualmente y rastrear su comportamiento in vivo. Con la incorporación del código de barras, establecimos optimizaciones en el protocolo, incluyendo cambios en el medio de cultivo, el tiempo de transducción, la concentración celular y la adición de moléculas como el SR1 o el AZD. Estas optimizaciones resultaron en un aumento de 4.5 veces el porcentaje de integración del ADNc in vivo en comparación con el protocolo inicial, alcanzando niveles terapéuticos
En cuanto a la mejora en el acondicionamiento no genotóxico, exploramos un enfoque sinérgico que combinaba el tratamiento con anticuerpos monoclonales (mAb) para eliminar las CMH enfermas con movilizadores de CMH para mejorar la accesibilidad de los mAb a estas células. Nuestra combinación, que comprendía seis anticuerpos monoclonales y movilizadores, demostró una depleción específica de las CMH endógenas tanto en ratones de tipo silvestre como en ratones DPQ. Este enfoque llevó a un aumento de tres veces en el injerto exógeno en ratones de tipo silvestre y redujo la mortalidad en un 60% en ratones DPQ en comparación con aquellos tratados solo con mAb. Este régimen demostró eficacia terapéutica cuando los ratones DPQ fueron trasplantados con células de tipo silvestre congénitas. Al compararlo con el acondicionamiento genotóxico convencional de irradiación, nuestro enfoque no genotóxico mostró que el porcentaje de células sanas requeridas para revertir el fenotipo de la enfermedad fue la mitad de lo necesario con el tratamiento estándar. Este hallazgo sugiere una reducción significativa de la toxicidad asociada con nuestro innovador enfoque de tratamiento no genotóxic
Introduction to presentation attack detection in fingerprint biometrics
No full textThis chapter provides an introduction to Presentation Attack Detection (PAD) in fingerprint biometrics, also coined as anti-spoofing, describes early developments in this field, and briefly summarizes recent trends and open issuesThis work was mostly done (2nd Edition of the book) in the context of the
TABULA RASA and BEAT projects funded under the 7th Framework Programme of EU. The 3rd
Edition update has been made in the context of EU H2020 projects PRIMA and TRESPASS-ETN.
This work was also partially supported by the Spanish project BIBECA (RTI2018-101248-B-I00
MINECO/FEDER
Microscopía de fluorescencia en tiempo real para estudiar la respuesta bacteriana frente a estrategias antimicrobianas
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Física de Materiales. Fecha de Lectura: 20-07-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 20-01-2025Over the last few decades, advanced imaging techniques have improved our ability to analyze biological systems and observe biological processes in real-time. This thesis focuses on the use of fluorescence microscopy to study the initial response of bacteria exposed to different antimicrobial challenges. To that end, the thesis explores the use of Min oscillations in Escherichia coli as a real-time reporter for bacterial physiological response. The Min system regulates cell division in E. coli, and the thesis shows that monitoring its oscillation dynamics at the single-cell level provides valuable insight into the time scale of events that ultimately lead to cell death.
This manuscript is divided into eight chapters. Chapter 1 provides an overview of the problem of bacterial resistance and several antimicrobial approaches used as alternatives to antibiotics. It also introduces the Min protein system and its application as a reporter of the physiological state of bacteria by fluorescence imaging methods. In Chapter 2, the general materials and methods used in this thesis are outlined, as well as the methodology employed to analyze experimental data. Chapter 3 describes the optimization of the experimental conditions for fluorescence imaging experiments. In Chapter 4 the initial response of bacteria exposed to polymyxin B and gentamicin antibiotics is monitored following the changes in the MinD oscillation period. Chapter 5 introduces antimicrobial photodynamic inactivation and analyzes the alteration in the oscillation pattern during treatment. These experiments highlight that Min oscillation is able to report more subtle effects on bacterial physiology compared to traditional methods. The purpose of Chapter 6 is to monitor in situ the antimicrobial activity of photoactivable hydrogels loaded with the
photosensitizer Methylene Blue. The loading process of the photosensitizer into hydrogels results in different responses of Min oscillation dynamics, providing a deeper understanding of the underlying mechanism. Chapter 7 aims to study the real-time response of bacteria to weak physical interactions with mechano-bactericidal materials, which is experimentally done by flowing single-wall carbon nanotubes onto bacteria immobilized on a microfluidic system. The aim of Chapter 8 is to provide coherence and perspective to the main results of the thesis, as well as an outlook on how advanced microscopy methods and future experiments may impact the study of Min oscillations to report on bacterial physiolog
Análisis de la especificidad de la diana desaminasa inducida por activación en linfocitos B de memoria humanos
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 20-07-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 20-01-2025B lymphocytes are responsible for orchestrating the humoral immune response through the
generation of antibodies. B lymphocytes that are activate activated by antigen can engage in the germinal
center (GC) reaction an generate high affinity plasma cells, which secrete antibodies, and long long- lived memory B cells (MBCs), which provide a reservoir of B cells for subsequent infections. In
the GC B cells remodel their immunoglobulin ( genes by two mechanisms of secondary
diversification, somatic hypermutation (SHM) and class switch recombination (CSR). Activation Activation- induced deaminase (AID) initiates SHM and CSR by deaminating cytosines in Igs. However, AID
can al so deaminate at low frequency non non-Ig regions, known as Off Off-targets, causing mutations
and chromosomal translocations with oncogenic potential. Indeed, t he mechanism mechanisms governing
AID target specificity ha have not been fully resolved yet , because detection of AI AID-induced
mutations, which occur very infrequently, is extremely challenging. Specifically, knowledge of AID
offoff-target mutations in healthy human is very limited.
To address this question, in this thesis
we have analyzed AIDAID-induced mutations in hum an
MBCs from peripheral blood and have compared switched MBCs (swMBCs), which represent
cells with an extended GC experience, with unswitched MBCs (usMBCs), i.e. extrafollicular
MBCs or early GC emigrants. We have developed a methodology that couples a lib rary capture
for enrichment of regions, with an Error Error-Corrected Sequencing strategy (ECS) and ad ad-hoc
bioinformatics tools to analyze the sequencing data. This led to the development of a publicly
available web application to assist in the experimental design of ECS experimentsexperiments. Using this
ECS approach we have sequencsequenced 20,262 regions and ha have identified 49 OffOff-target genesgenes, which are more mutated in swMBCs than in usMBCs usMBCs. OffOff-targets show hallmarks of AID activity,
including transcriptional activity and presence H 3K36me3 mark. In addition, we found that
mutations at Igs and AID Off Off-targets are enriched in different sequence motifs, with Off Off-target
genes showing a specific contribution of the SBS15 COSMIC signature, which is associated with
a defective MMR repair pathway. Finally, we found that Off Off-targets show marks of genomic
instability, are associated with lymphoma genes, and can functionally impact on lymphoma cell cells development and survival.
All in all, the results presented in this thesis contribute methodologically to improve
the detection
of mutations at very low frequencies and strengthen and extend the link between mutations in
MBCs of healthy individuals and the development of GC GC-derived lym phoma
Papel de p38g y p38d en células T: implicación en cáncer de colon asociado a colitis
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 20-07-2023Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 20-01-2025Las proteínas p38 quinasas activadas por mitógeno (p38MAPK) son proteínas quinasas activadas por
estrés altamente conservadas que juegan un papel central en la regulación de la respuesta inmunológica.
En particular, p38g y p38d (conocidas como p38MAPK alternativas), son clave en el desarrollo de
enfermedades inflamatorias, así como de varios tipos de cáncer, lo que las convierte en dianas atractivas
para nuevas terapias. Entre otros procesos biológicos, p38g y p38d (p38g/p38d) regulan la producción de
citoquinas, la migración celular y la transformación oncogénica. El papel de p38g/p38d se ha investigado
ampliamente en el linaje mieloide y en otros tipos celulares, pero apenas hay estudios que describan el
papel que éstas pueden desempeñar en las células T. Para responder esta pregunta, hemos generado una
nueva línea de ratón cuyas células T tienen p38g/p38d delecionadas: los ratones p38g/dCD4-Cre.
Nuestros resultados muestran que p38g y p38d son fundamentales en la función de las células T,
modulando su activación, la respuesta humoral y la inmunidad antitumoral. En ratones, la deleción de
p38g/p38d en células T promueve el cáncer de colon asociado a colitis, lo que provoca una disminución
de la tasa de supervivencia de los ratones. La proliferación de células tumorales aumenta y la apoptosis
se reduce en las células tumorales de estos ratones en comparación con los ratones de tipo silvestre (WT),
lo que contribuye a un aumento en la carga tumoral. El reclutamiento de algunos tipos de leucocitos como
macrófagos asociados al tumor (TAMs) y células supresoras derivadas de la línea mieloide (MDSC), así
como la producción de mediadores inflamatorios y quimioquinas, aumentan en los tumores de los ratones
delecionados en p38g/p38d en células T. Además, la activación de las células T está afectada en los nódulos
linfáticos mesentéricos de estos ratones y las células T presentan un mayor nivel de agotamiento en el
ambiente tumoral de los ratones p38g/dCD4-Cre. Todo ello provoca la progresión tumoral, siendo p38g/p38d
fundamentales en células T para contrarrestar este proceso.
Mediante otro modelo de cáncer de colon, modelo de tumor de allograft MC38 (línea celular de
adenocarcinoma de colon de ratón), en el que la inflamación no es necesaria para la iniciación del tumor,
confirmamos que p38g y p38d en las células T son fundamentales para la inmunidad antitumoral incluso
en un tipo de cáncer no asociado a inflamación. Los ratones p38g/dCD4-Cre muestran un mayor volumen
tumoral, mayor infiltración de TAMs y menor activación de células T y número de células T efectoras en
comparación con los ratones WT.
Además, la deleción de p38g y p38d en células T impide la diferenciación a células T foliculares, la
activación de las células T y B y reduce la producción de citoquinas, lo que resulta en una marcada
disminución de la producción de anticuerpos tras la inmunización T-dependiente.
Nuestros resultados demuestran el fundamental papel antitumoral de p38g y p38d en las células T en la
patogénesis del cáncer de colon y su participación en la respuesta humoral frente a antígeno
Metal catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides: Structural diversity at the dipole partner
Get PDFThe 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides represents a versatile approach for synthesizing pyrrolidines, valuable structural motifs in synthetic and medicinal chemistry. However, most studies to date have relied predominantly on α-iminoesters as ylide precursors, thereby limiting the broader synthetic applications of this strategy. This feature article highlights alternative azomethine ylide precursors, beyond conventional α-iminoesters, which have facilitated the preparation of pyrrolidines with new subtitution patternsWe thank FEDER/Ministerio de Ciencia, Innovaci\u00F3n y Universidades\u2013Agencia Estatal de Investigaci\u00F3n (Grants PGC2018-098660-B-I00 and PID2021-1248553NB-100) for financial support. We also thank the MINECO for the financial support for the RED2022-134331-