Alberto Sols Biomedical Research Institute
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El complejo transportador de aminoácidos SLC7A5/SLC3A2 en vesículas extracelulares y la enfermedad de injerto contra huésped
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 01-03-2024Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 01-09-2025Las vesículas extracelulares (VE) son partículas nanoscópicas delimitadas por una bicapa lipídica que han adquirido importancia como modo de comunicación célula-célula. Las VE contienen repertorios específicos de proteínas, ácidos nucleicos y lípidos, que pueden transferirse funcionalmente a células receptoras. Llevamos a cabo un Análisis de Enriquecimiento Singular de datos de proteómicas de VE de linfoblastos T de ratón y de VE de células dendríticas e identificamos el término de Ontología de Genes transporte de L-aminoácidos como proceso biológico enriquecido en estas VE. Concretamente, encontramos que los transportadores de solutos SLC1A5, SLC2A1, SLC7A1, SLC7A5, SLC16A1 y ATP1A1/1A3/1B3 y las proteínas asociadas SLC3A2 y CD147 estaban presentes en las VE de estos dos tipos celulares y, además, en VE de células T Jurkat. Combinando el análisis de proteínas por espectrometría de masas y la inmunodetección de co-inmunoprecipitaciones, identificamos y validamos interacciones proteicas que implicaban a SLC3A2 en VE generadas por células Jurkat, incluyendo nuevas interacciones SLC3A2-ATP1A1 y SLC3A2-SLC1A4. La proteómica diferencial de células Jurkat SLC3A2-WT y SLC3A2-KO y sus VE reveló que la incorporación de SLC7A5 a las VE depende de la interacción covalente con SLC3A2, de forma similar al tráfico a la membrana plasmática. Por último, demostramos que SLC3A2 se transfiere a células receptoras SLC3A2-KO a través de VE aisladas. En general, nuestros datos aportan nuevas perspectivas sobre las interacciones proteicas que implican a SLC3A2 en VE y resaltamos la importancia de investigar las interacciones proteicas en diferentes compartimentos celulares para comprender mejor la comunicación intercelular.
SLC7A5 es un transportador de aminoácidos (AA) ramificados grandes y neutros aromáticos, incluidos varios AA esenciales. SLC7A5 aumenta su expresión tras la activación de las células T y se ha demostrado que es fundamental para la diferenciación y proliferación de estas células. Por lo tanto, SLC7A5 se ha convertido en una diana terapéutica atractiva para los trastornos inmunitarios mediados por células T. La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es la principal causa de mortalidad sin recaída en pacientes sometidos a trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TCH-alo). La EICH se trata de una enfermedad mediada por células T hiperreactivas que se activan al reconocer antígenos del huésped. Estudiamos el papel de la expresión de SLC7A5 en células T en el desarrollo de la EICH en un modelo de ratón de TCH-alo de total incompatibilidad. Ratones receptores BALB/c se irradiaban letalmente y se les inyectaban células de médula ósea deplecionadas de células T (MODCT) que expresaban β-actina-EGFP o haplotipo CD45.1, y células T esplénicas (CTE) que expresaban tdTomato (Tmt) de ratones SLC7A5WT o SLC7A5ΔCD4. La deficiencia de SLC7A5 en las células T αβ del donante previno la EICH in vivo y protegió a los ratones receptores de los característicos signos clínicos y lesiones histopatológicas. Los ratones receptores transferidos con células T SLC7A5ΔCD4 mostraron un menor número de células T alorreactivas Tmt+ en ganglios linfáticos mesentéricos, bazo, intestino y piel, así como una infiltración mieloide atenuada en el colon. La deleción de SLC7A5 condujo a una reducción de la proliferación celular y a un aumento de la muerte celular de las células T αβ del donante, lo que sugiere que SLC7A5 desempeña un papel en la expansión y supervivencia de las células T en el modelo. Las células T deficientes en SLC7A5 también mostraron una diferenciación Th1 alterada, con una expresión reducida de Tbet e IFNγ, mientras que la expresión de FoxP3 estaba aumentada. Por último, la privación nutricional del sustrato L-Leu atenuó la gravedad de la EICH. Los resultados demuestran el potencial inmunosupresor de la modulación de SLC7A5 para controlar la respuesta inflamatoria que subyace a la respuesta de células T alorreactivas en la EICHThis work has been funded by the Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities and by 09-PIN1-00015.6/2022 (Investigo Program) from the Comunidad de Madrid funded by European Union NextGenerationEU/Plan de Recuperación, Transformación y Resiliencia (PRTR) de España.
This work was supported by:
• Grant SAF2014-55579-R funded by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness
• Grant SAF2017-82886-R funded by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness.
• Grant PID-2020-120412RB-I00 funded by the Spanish Ministry of Science and Innovation.
• Grant INFLAMUNE-CM B2017/BMD-3671 funded by the Comunidad de Madrid.
• CIBER Cardiovascular (CB16/11/00272, Fondo de Investigación Sanitaria del Instituto de Salud Carlos III and co-funding by Fondo Europeo de Desarrollo Regional FEDER).
• “La Caixa” Foundation, under agreement HR17-00016.
• Grant from the Ramón Areces Foundation “Ciencias de la Vida y la Salud” (XIX Concurso-2018).
• Ayudas Fundación BBVA a Equipos de Investigación Científica (BIOMEDICINA-2018).
The Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) is supported by the Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), the Ministerio de Ciencia e Innovación (MCIN) and the Pro CNIC Foundation), and is a Severo Ochoa Center of Excellence (grant CEX2020-001041-S funded by MICIN/AEI/10.13039/ 501100011033
Vitrocerámicos nanocristalinos luminiscentes de alta calidad óptica
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Inorgánica. Fecha de Lectura: 07-03-2024Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 07-09-202
Teatro e Inclusión Social. Cuando la experiencia teatral se convierte en práctica inclusiva
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Formación del Profesorado y Educación, Departamento de Educación Artística, Plástica y Visual. Fecha de Lectura: 04-10-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 04-04-2025Las personas con discapacidad tienen el acceso reducido a muchos de los ámbitos sociales habituales y no tienen oportunidades (o están muy limitadas) para participar en entornos donde se les pueda considerar de igual a igual.
El teatro puede ser una disciplina artística que facilite dichos entornos y no se han encontrado estudios previos en los que se haya sistematizado ninguna metodología teatral ni instrumentos que permitan observar cambios en cuanto al desarrollo personal e inclusión social trabajando con grupos diversos.
Esta investigación pretende analizar una propuesta de trabajo que se viene realizando durante tiempo, con el ánimo de desarrollar una metodología dramática, capaz de generar experiencias inclusivas cuando se trabaja con grupos mixtos (personas con y sin discapacidad).
Se emplea una metodología cualitativa de Investigación-Acción que se ha desarrollado en 3 experiencias, consistentes en desarrollar un taller de teatro con personas con y sin discapacidad y crear un espectáculo partiendo de la creación colectiva, entendida como resultado del trabajo de grupo. Han participado 65 personas de las cuales el 47% no tenían discapacidad y el 52% restante sí la tenían. 10 personas eran actores y actrices profesionales.
Como instrumentos de recogida de datos se han utilizado los cuestionarios, la observación y el registro directos junto con las parejas de discusión.
Los resultados muestran un aumento de la interacción y un desarrollo de la capacidad de adaptación de cada integrante surgiendo, en su amplia mayoría, por iniciativa propia. También se ha generalizado una respuesta colaborativa que manifiesta la cooperación como forma de comportamiento. Todas las personas se han sentido escuchadas y han tomado conciencia de la diversidad, así como se ha visto un progreso significativo en cuanto a su desarrollo personal y social
Se ha descrito una metodología de artes escénicas, que ha de contener unas pautas que se han denominado personales y dramáticas, capaz de transformar a las personas haciéndolas más inclusivas.
Se ha desarrollado una ficha de observación inédita que se considera un instrumento válido junto con los cuestionarios y testimonios de los participantes para poder analizar dicha inclusividad.
Se ha creado un recurso audiovisual (documental) que tiene vocación de convertirse en un material generador de inclusión.
Como conclusión, se ha conseguido desarrollar una actividad teatral que ha generado una experiencia inclusiva con un número de participantes que se considera extraordinario y que lo diferencia de cualquier otra experiencia previa. El espectáculo ha podido mostrarse en un Festival Internacional de Teatro Profesional en el Centro Dramático Nacional ante un público real no con familiares o personas “sensibles a la discapacidad” siendo el escenario la calle lo que ha supuesto un nuevo reto para los intérpretes y ha permitido dar más visibilidad al teatro inclusivo.
En resumen, se ha podido evidenciar que el teatro puede ser una disciplina donde todas las personas por igual han de crear en un espacio común en el que sus diferencias aportan al hecho teatral y se ha logrado diseñar una metodología de artes escénicas para conseguirl
Las isoformas de Akt y TLR5 en la función de la barrer intestinal y la enfermedad inflamatoria intestinal
Get PDFTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 06-10-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 06-04-2025The leakiness of the intestinal epithelial barrier plays a major role in the development of inflammatory bowel disease (IBD). We show that either Akt1 overexpression or Akt2 chemical inhibition have similar effects on intestinal epithelial cells, enhancing the permeability of the epithelial barrier and the expression and intracellular localization of the tight junctions’ proteins (TJP) whereas Akt1 inhibition or Akt2 overexpression show the opposite results. Akt1 overexpression or Akt2 inhibition also promotes activation of βCatenin. Moreover, mouse intestinal organoids treated ex vivo with Akt1 inhibitors present dissembled and disorganized structures that mimic IBD histological features. Importantly, in mice with IBD induced by DSS, Akt2 inhibition strongly ameliorates disease, with animals presenting healthy-like crypts, having tightened colon epithelial cells expressing TJP, and presenting an anti-inflammatory M2 macrophage phenotype. In contrast, treatment with Akt1 inhibitors enhances histological damage, TJP disorganization and promotes a more proinflammatory milieu further favoring the development of the disease. Those results suggest that a balance between Akt1 and Akt2 regulates the functionality of the intestinal epithelial barrier and inflammation and that Akt2 inhibition can be considered as a new therapy for IBD.
TLR5 is also relevant on intestinal homeostasis and mice with deletion of this receptor develop spontaneous colitis. In the study we demonstrate that FliC, agonist for TLR5 receptor, increases activation of Akt1 and increase the major TJP, ZO1, contrary to other TLRs ligands, being those effects prevented. by a TLR5 antagonist. Moreover, FliC increases anti-inflammatory mediator IL10. We studied un vivo the stimulation of TLR5 as a possible treatment against IBD development and we found that FliC increases in vivo M2 response, decreases the tissue damage and also increases LGR5 expression the main intestinal stem cell marke
Generación y fenotipación de modelos animales de Albinismo Ocular
Get PDFTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 06-10-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 06-04-2025El albinismo es una condición genética compleja, incluida dentro de las enfermedades raras
humanas, causada por mutaciones en al menos uno de los 21 genes diferentes relacionados
que se conocen. Existen varios tipos de albinismos que se dividen en dos grandes grupos. Por
un lado, se encuentran los albinismos sindrómicos, que afectan a otros tipos celulares además
de los melanocitos y las células del epitelio pigmentario de la retina, como el Síndrome de
Chediak-Higashi y los 11 tipos del síndrome de Hermansky-Pudlak. Y por otro lado están los
tipos de albinismo no sindrómicos, que afectan únicamente a los melanocitos y las células del
epitelio pigmentario de la retina. Este último grupo se divide en dos subgrupos dependiendo
de si presentan defectos en la hipopigmentación de la piel, pelo y ojos, como ocurre en los 8
tipos de albinismo oculocutaneo, o si la hipopigmentación se limita, en algunos casos, a los
ojos y presentan defectos visuales, como en el albinismo ocular tipo 1 y en FHONDA
(hipoplasia foveal, defectos de decusación del nervio óptico y disgenesia del segmento
anterior).
El rasgo distintivo común a todos los tipos de albinismo es un déficit visual grave y variable,
que presenta signos clínicos como reducción de la agudeza visual por hipoplasia foveal,
fotofobia, nistagmo y alteración de las conexiones del quiasma axonal entre la retina y el
cerebro. El albinismo ocular tipo 1 y de FHONDA, en los que sólo está afectado el sistema
visual, son menos frecuentes, sin embargo, su estudio puede ser la clave para entender la
relación entre la visión y las alteraciones de la pigmentación en el albinismo, que sigue sin
estar clara.
Durante esta tesis se han utilizado las herramientas CRISPR-Cas9 para generar dos nuevos
modelos de ratón, con mutaciones puntuales similares a las que presentan los pacientes, en el
gen GPR143, cuyas alteraciones se asocian al albinismo ocular tipo 1. Los modelos generados
portaban la mutación P300L y 360+1, en este último caso junto a una mutación adicional en el
intrón no deseada. Se analizó el patrón de empalme de exones en la mutación intrónica
(360+1) seleccionada en humanos y en el modelo de ratón, comprobando que presentaba la
misma alteración en la unión de exones, incluso en el caso del modelo de ratón que portaba la
mutación no deseada. En este estudio se incluyó el análisis de otra mutación intrónica (658+2)
en este mismo gen. Además, durante esta tesis se ha comenzado el fenotipado de estos
modelos y de un modelo de ratón de FHONDA, generado en el laboratorio previamente. Se ha
estudiado el efecto de estas mutaciones en la pigmentación de los ojos y en el sistema visual
mediante el uso de diferentes técnicas como la cuantificación de melanina, histología y
microscopía electrónica de la retina, marcaje anterógrado de tractos ópticos en embriones y
adultos, medida de la agudeza visual y electrorretinograma, entre otras.
Los resultados obtenidos indican que estos modelos son capaces de reproducir varios signos
clínicos patogénicos característicos del albinismo ocular tipo 1 y de FHONDA en humanos.
Estos modelos pueden contribuir al avance en el estudio de estas patologías y en la búsqueda
de la relación entre la pigmentación y el desarrollo visual. Además de ser fundamentales para
el desarrollo de nuevos tratamiento
La jota en la música para piano del siglo XIX y comienzos del XX: contexto, formas y rasgos estilísticos
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento Interfacultativo de Música. Fecha de Lectura: 27-11-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 27-05-2025Esta tesis realiza un estudio científico y artístico sobre el desarrollo de la jota en la
música para piano desde sus más tempranos vestigios hasta comienzos del siglo XXI
realizando una principal y mayor profundización en su evolución en el siglo XIX y
comienzos del XX.
Las fuentes utlizadas en esta investigación han sido principalmente un amplio
conjunto de partituras que reflejan rasgos característicos del estilo de la jota escritas
para piano, dos pianos y piano con letra incluyendo también obras procedentes de
recopilaciones de música popular tradicional escritas para piano y canto. Para la
comprensión y contextualización de estas partituras, he empleado además algunas
otras obras escritas para otras plantillas intrumentales.
También he realizado una amplia revisión del estado de la cuestión, así como
algunas consultas a músicos y bailadores muy vinculados al mundo de la jota
aragonesa y su folklore.
La tesis se estructura globalmente en dos partes, precedidas de una introducción y
finalizadas por unas conclusiones generales, las referencias bibliográficas, tres
apéndices y un anexo de partituras, borradores y bocetos.
En la primera parte, conformada de los tres primeros capítulos, contextualizo el
repertorio pianístico estudiado mediante un acercamiento a la dimensión universal del
género, así como a su concepto musicológico y elementos constitutivos.
La segunda parte consta de los capítulos cuatro y cinco, y está dedicada
principalmente a la presencia de la jota en la música para piano del siglo XIX y
comienzos del XX. En ella realizo una panorámica global del repertorio pianístico
objeto de estudio en este trabajo, tras lo cual analizo una selección de obras
relacionadas con la popular comedia de La pata de cabra de Juan Grimaldi, así como
creadas o recopiladas por quince autores de diversas nacionalidades.
A lo largo del estudio, los análisis musicales del repertorio musical van arrojando
luz sobre la extraordinaria diversidad formal y el variado tratamiento estructural y
estilístico que realizan dentro del ámbito pianístico, autores de procedencias y
nacionalidades diversas. Al mismo tiempo, presento conclusiones sobre paralelismos y
semejanzas, sobre todo a nivel de temática musical, de una considerable cantidad de
partituras que permiten, en determinados casos, aproximarnos a su verdadera autoría
o fuente de inspiración más allá de la partitura escrit
Estudio de fluctuaciones intracelulares estocásticas de células cancerosas con microscopía holográfica digital
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Física de la Materia Condensada. Fecha de Lectura: 14-11-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 14-05-2025Las dinámicas celulares se rigen por una gran cantidad de procesos
bioquímicos que ocurren simultáneamente. El efecto agregado de
todos estos procesos genera un ambiente intracelular con un fondo
ruidoso. Estos procesos se generan, bien debido a colisiones aleatorias
entre distintas especies moleculares, o bien son producidos activamente
por motores moleculares. Encriptadas dentro de las uctuaciones
incoherentes del movimiento intracelular se encuentra la información
completa de las dinámicas celulares.
En una célula sana hay una gran diversidad de procesos, los cuales
son necesarios para mantener su rol dentro del organismo. Durante
la carcinogénesis la célula pierde su rol y aumenta su capacidad de
proliferación y de invasibilidad. Para ello priman ciertos procesos que
fomentan estas capacidades, frente a los mecanismos responsables del
correcto cumplimiento de su rol. El metabolismo también se ve alterado.
En las células sanas existe un balance energético que regula los
procesos activos manteniendo siempre unas reservas de energía. En
las células cancerosas no existe este balance, haciendo que el único
limitante de consumo de energía sea su disponibilidad.
El objetivo principal de esta tesis es el estudio y la caracterización
de las distintas etapas del cáncer de mama mediante las uctuaciones
intracelulares. Para ello emplearemos un microscopio holográ co digital
comercial, que permite medir de una forma no invasiva, label-free y en condiciones siológicas. Para los modelos de las distintas etapas
del cáncer emplearemos las lineas celulares MCF-10A (no cancerosa),
MCF-7 (tumorales no metastásicas) y MDA-MB-231 (tumorales metast
ásicas).
A lo largo de esta tesis se ha hecho un trabajo exhaustivo de desarrollo
de distintos programas de análisis de imagen que nos permiten
acceder a las series temporales de las uctuaciones intracelulares. De
éstas se obtienen observables, que caracterizan la malignidad del cáncer.
Mediante un estudio espectral conseguimos identi car tres rangos
marcados de frecuencia dominados por distintos procesos celulares, los
cuales son distintos entre las células no cancerosas y cancerosas.
Para ahondar en el origen de estas uctuaciones se realizan medidas
con distintas drogas que inhiben comportamientos celulares y se
comparan los cambios. También se analizan las distribuciones espaciales
de movimiento intracelular. Combinando ambas se ha podido tener
información completa de las dinámicas celulares dominantes en cada
banda de frecuenciaEste trabajo ha sido apoyado mediante el programa de investigaci
ón e innovación de la Unión Europea Horizon 2020 a través del proyecto
Liquidmass (681275-LIQUIDMASS-ERC-CoG-2015) y mediante
el proyecto de investigación de la Comunidad de Madrid scCancer
(Y2020/BIO-65194scCancer-CM
Generación y caracterización de modelos preclínicos para el estudio del envejecimiento prematuro y enfermedad cardiovascular en progeria de Hutchinson-Gilford
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 17-11-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 17-05-2025Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is a rare genetic disease caused by the
expression of a mutant form of the nuclear protein lamin A called progerin, which is produced
as the result of a de novo point mutation in the LMNA gene. Patients look healthy at birth, and symptoms typically emerge from the first year of life. Children exhibit accelerated ageing and
severe cardiovascular alterations, which reduce their life expectancy to 14.6 years. Although
progeria patients also show extreme lipodystrophy, its causal role in HGPS-associated
cardiovascular pathology and reduced lifespan remains largely unexplored. Currently there is no
cure for HGPS and therefore it is urgent to understand HGPS-associated molecular, cellular, and
functional alterations to identify new therapeutic targets and develop novel treatments. Because patients are diagnosed when symptoms are already present, it is key to assess the reversibility of progerin-induced tissue damage and to establish the optimal time window for treatments.
Moreover, studying the relative contribution of specific cell types would facilitate the
development of more efficient and safer therapies.
In order to address these questions, in this Doctoral Thesis we used the HGPSrev HGPS mouse model, which ubiquitously expresses progerin and lacks lamin A and allows to eliminate progerin
and concomitantly restore lamin A expression in a time- and cell type-specific manner. We
crossed HGPSrev mice with adequate Cre transgenic lines to assess the effects of suppressing progerin ubiquitously at different disease stages (HGPSrev-Ubc-CreERT2), or specifically in different cell types, namely vascular smooth muscle cells (VSMCs) and cardiomyocytes
(HGPSrev-SM22αCre) or adipocytes (HGPSrev-FABP4Cre). We found ubiquitous progerin
suppression significantly extended lifespan when induced in mildly symptomatic mice.
Remarkably, progerin suppression restricted to VSMCs and cardiomyocytes prevented vascular alterations and normalised lifespan. Moreover, progerin suppression in adipocytes partially prevented fat loss and adipocyte morphological alterations and ameliorated vascular alterations and increased lifespan. Mechanistically, high-throughput transcriptomic and metabolomic studies showed that progerin suppression in adipocytes tended to normalise gene expression
in different fat depots and in aorta, and partially prevented the systemic imbalance of
arachidonic acid-derived metabolites in progeroid mice. Transplantation of wild-type adipose
tissue into HGPSrev mice ameliorated body weight loss and extended maximal lifespan. Collectively, our findings establish a link among HGPS-associated lipodystrophy, vascular alterations, and reduced lifespan, and open new avenues for the development of innovative
therapies targeting vascular cells and adipose tissue for more effective treatment of HGP
Proceso de neurogénesis hipocampal adulta en la especie humana. Alteración de la integración de las nuevas neuronas granulares en condiciones patológicas
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 16-11-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 16-05-2025La integración de nuevas neuronas funcionales en el hipocampo durante la etapa adulta constituye un reservorio de plasticidad estructural y cognitivo único en el sistema nervioso central. Este proceso, conocido como neurogénesis hipocampal adulta, ha sido descrito en más de 120 especies animales, incluyendo en seres humanos. La ocurrencia de dicho evento contribuye significativamente a las funciones de aprendizaje y memoria en las que está implicado el hipocampo.
El giro dentado del hipocampo alberga células madre neurales, que, tras activarse, generan neuroblastos, los cuales, posteriormente, dan origen a neuronas granulares inmaduras. Las nuevas neuronas atraviesan una serie de estadios madurativos hasta alcanzar propiedades funcionales equivalentes a las de las neuronas granulares maduras generadas durante el desarrollo y la etapa perinatal. Nuestros datos demuestran la presencia de cada una de las subpoblaciones celulares anteriormente mencionadas en el giro dentado de la especie humana al menos hasta la novena década de edad. No obstante, la capacidad de observación de estas poblaciones celulares depende de manera crítica de la metodología de procesamiento de tejido e inmunohistoquímica empleadas. Las células observadas exhiben una morfología, posición y expresión de marcadores diversa que concuerda con su grado de maduración. Estos resultados demuestran la ocurrencia y sugieren la naturaleza dinámica del proceso de neurogénesis adulta en nuestra especie. Este proceso se enmarca en el nicho neurogénico, un ambiente celular que alberga las características propicias para la integración de nuevas neuronas.
La integridad del proceso de neurogénesis adulta humana se encuentra alterada durante el envejecimiento fisiológico y patológico. En este sentido, durante el envejecimiento fisiológico, observamos una disminución del número de nuevas neuronas, así como una reducción de la capacidad fagocítica de la microglía. En pacientes con enfermedad de Alzheimer, observamos un abrupto declive en el número de neuronas inmaduras desde el primer estadio neuropatológico de la enfermedad, el cual se acentúa a lo largo de la progresión de la patología. Esta disminución se acompaña de un bloqueo madurativo en dichas células. Por otra parte, pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, α-sinucleinopatías y demencia frontotemporal exhiben alteraciones en el número de células de tipo glía radial, células proliferativas y neuronas inmaduras. Esta última subpoblación celular exhibe, además, una morfología aberrante. La observación adicional de un aumento de células picnóticas, astrogliosis y disfunción microglial muestra la afección concomitante del nicho neurogénico. Nuestros datos apuntan a una vulnerabilidad selectiva del proceso de neurogénesis adulta a cada una de las patologías anteriores, pudiendo estas alteraciones contribuir a la existencia de los déficits cognitivos y alteraciones del estado del ánimo presentados por algunos de estos pacientes.
El desarrollo madurativo de las nuevas neuronas granulares, implica modificaciones en la morfología y propiedades electrofisiológicas de dichas células. Con el fin de estudiar el establecimiento y maduración estructural de la conectividad inhibitoria que reciben las neuronas inmaduras, hemos empleado un conjunto de novedosas herramientas retrovirales en modelos animales. Adicionalmente, hemos investigado las alteraciones en la dinámica madurativa de la conectividad inhibitoria sobre dichas células en un modelo animal de la enfermedad de Alzheimer que sobreexpresa la quinasa Glycogen synthase kinase-3β. Estos resultados ponen de manifiesto la relevante actuación de dicha quinasa en la integración de las nuevas neuronas granulares en el circuito del giro dentadoLos experimentos incluidos en la presente tesis doctoral han sido financiados gracias a los siguientes proyectos: The European Research Council (ERC) (ERC-CoG-2020-101001916), Ministerio de Economía y Competitividad (PID2020-113007RB-I00, SAF-2017-82185-R, The Alzheimer ́s Association (2015-NIRG-340709, AARG-17-528125, and AARG-17-528125-RAPID), The Association for Frontotemporal Degeneration (2016 Basic Science Pilot Grant Award); y Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED, ISCIII
The belt and road initiative and corporate social responsibility development in China
Get PDF"This is an Accepted Manuscript of a book chapter published by Routledge/CRC Press in China and international norms: Evidence from the belt and road initiative on 21 July 2023, available online: https://www.routledge.com/China-and-International-Norms-Evidence-from-the-Belt-and-Road-Initiative/Esteban-Lin/p/book/9781003299387”Chinese multinationals carrying large-scale projects abroad have been considered flag bearers of the Belt and Road Initiative. Concerned about its image as a “responsible investor”, the Chinese government has promoted a specific overseas Corporate Social Responsibility (CSR) framework that is relatively more congruent with international norms. Nevertheless, the normative congruence has not translated into a systematic and holistic improvement at the implementation level. Operating under a dual yet disparate CSR regime, Chinese companies lack the motivation and the capability to integrate CSR into their long-term development strategy. This implementation gap highlights the limitations of China’s CSR progress following a state-led top-down approach, which is characterized by the state’s leading role in picking specific CSR aspects as political priorities, such as environmental issues, as evidenced by the development of relevant initiatives under the Belt and Road Initiative (BRI). Without full involvement of multi-stakeholders at home and abroad, we argue that China would remain as a qualifying actor of international CSR standard