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Regulación de la formina INF2 normal y patogénica: papel del extremo amino terminal
Get PDFTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 20-05-2022Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 21-03-2025Las forminas constituyen una familia de quince proteínas cuya función principal es
la polimerización de actina monomérica en filamentos lineales de actina (F-actina).
La mutación de siete de estas forminas es la causa primaria de distintas
enfermedades
hereditarias. Mutaciones en la formina INF2 pueden producir dos tipos
de patologías degenerativas: la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, que es
una patología renal, y la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, que es un trastorno
neurológico que afecta a los nervios periféricos. La activación de algunas forminas
es mediada por Rho GTPasas específicas que se unen a una superficie
bipartita
en el extremo N-terminal formada por los dominios G y DID de la formina, de forma
que libera el DID de su interacción con el dominio DAD, presente en la región
C-terminal. INF2 carece del dominio G y, por lo tanto, su activación parece depender
de otros mecanismos reguladores. En su lugar, INF2 posee una secuencia de
treinta y cinco aminoácidos que están ausentes en el resto de las forminas. En el
presente trabajo hemos investigado el papel de esta secuencia en la regulación de
INF2, el posible efecto de las mutaciones patogénicas en la estructura del DID y el
mecanismo por el que podrían causar degeneración celular.
La predicción de la estructura de la extensión N-terminal de INF2 sugiere que
está organizado
en dos hélices alfa. Mediante la expresión de formas de INF2 truncadas
hemos establecido que la primera hélice es necesaria para el mantenimiento
del contenido citoplasmático y el anillo perinuclear de F-actina de células en
estado estacionario. Además, hemos encontrado que esta hélice interacciona con
calmodulina en presencia de calcio, activando a INF2. La unión es dependiente del
residuo W11 de INF2, siendo también importantes los residuos L14 y L18, formando
juntos un motivo 1-4-8, distinto a los motivos de unión a calmodulina descritos.
El aumento de los niveles de calcio intracelular produjo un mayor contenido de
F-actina de una forma dependiente del sitio de unión de INF2 a calmodulina. Este
cambio en el citoesqueleto de actina indujo la translocación al núcleo de MRTF,
cofactor que cuando se asocia con el factor transcripcional SRF es capaz de activar
la transcripción de casi un millar de genes, muchos relacionados con la citoarquitectura,
contribuyendo a una extensa remodelación de la célula.
Las mutaciones patogénicas de INF2 se localizan en el DID y dan lugar a variantes
constitutivamente activas. Esta activación parece deberse a una alteración en
la estructura del DID y no a cambios en la unión de calmodulina. La expresión de
estas variantes produjo la aparición de aberraciones nucleares en células epiteliales
MDCK debido a una perturbación de la mitosis, produciendo errores en la
segregación cromosómica y en la formación del núcleo. La aparición progresiva de
células con un fenotipo nuclear aberrante podría ser la responsable de la naturaleza
degenerativa de las enfermedades asociadas a las variantes patogénicas de INF
Synthetic data for face recognition: Current state and future prospects
No full textOver the past years, deep learning capabilities and the availability of large-scale training datasets advanced rapidly, leading to breakthroughs in face recognition accuracy. However, these technologies are foreseen to face a major challenge in the next years due to the legal and ethical concerns about using authentic biometric data in AI model training and evaluation along with increasingly utilizing data-hungry state-of-the-art deep learning models. With the recent advances in deep generative models and their success in generating realistic and high-resolution synthetic image data, privacy-friendly synthetic data has been recently proposed as an alternative to privacy-sensitive authentic data to overcome the challenges of using authentic data in face recognition development. This work aims at providing a clear and structured picture of the use-cases taxonomy of synthetic face data in face recognition along with the recent emerging advances of face recognition models developed on the bases of synthetic data. We also discuss the challenges facing the use of synthetic data in face recognition development and several future prospects of synthetic data in the domain of face recognitionThis research work has been funded by the German
Federal Ministry of Education and Research and
the Hessian Ministry of Higher Education, Research,
Science and the Arts within their joint support of
the National Research Center for Applied Cybersecurity
ATHENE and the ARRS research program P2-
0250 (B) Metrology and Biometrics Systems. This
work has been partially funded by the German Federal
Ministry of Education and Research (BMBF)
through the Software Campus Projec
Hepatocyte-derived small extracellular vesicles in the intrahepatic and liver-pancreas interactome in the context of non-alcoholic fatty liver disease
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 14-07-2023Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 14-01-2025Introduction and aims: The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and type 2 diabetes mellitus (T2DM) are increasing rapidly worldwide, reaching epidemic proportions. Therapeutic strategies can address both diseases simultaneously, as they share pathophysiological mechanisms. Lipotoxicity increases the secretion of hepatocytederived small extracellular vesicles (Hep-sEV) that act locally and contribute to NAFLD progression (intrahepatic interactome) or reach the circulation and target other metabolic tissues involved in the control of whole-body glucose homeostasis such as the pancreas (liver-pancreas interactome), likely driving T2DM development. In this Doctoral Thesis, we have investigated whether Hep-sEV released under lipotoxic conditions cause liver and pancreas inflammation and the subsequent effects on insulin action and secretion.
Materials and methods: Primary hepatocyte-released sEV (PH-sEV) from mice were purified by differential ultracentrifugation. In vitro and in vivo approaches were used to decipher the role of PH-sEV in inflammation-associated insulin resistance in the liver or βcell dysfunction in pancreatic islets. TLR4 contribution to PH-sEV-mediated effects in liver and pancreas was achieved by genetic deletion or pharmacological inhibition.
Results: The lipotoxic NAFLD environment increased the release of PH-sEV enriched in saturated fatty acids (SFAs), highly proinflammatory lipid species. By combining in vitro and in vivo approaches we demonstrated the following: (1) Lipotoxic PH-sEV targeted tissueresident macrophages in the liver (Kupffer cells, KCs) and pancreatic islets (islet macrophages) inducing TLR4/NFκB-mediated inflammation. (2) The subsequent inflammatory secretome attenuated insulin signaling in hepatocytes and impaired β-cell insulin secretion in pancreatic islets. (3) Macrophage inflammation and subsequent hepatocyte insulin resistance were also induced by circulating sEV from mice and humans with NAFLD. (4) Chronic i.v. administration of lipotoxic PH-sEV in lean mice aggravated liver and pancreas inflammation through the recruitment of circulating immune cells and further induced fibrotic damage and hepatocyte injury in the liver, accompanied by other detrimental systemic effects such as dyslipidemia and inflammation. (5) Chronic i.v. administration of lipotoxic PH-sEV in lean mice induced hepatocyte insulin resistance without alterations in glucose tolerance due to compensatory insulin secretion by β-cells. (6) Pharmacological inhibition of TLR4 or its specific deletion in macrophages ameliorated PHsEV-mediated effects in the liver and pancreatic islets.
Conclusions: We have identified Hep-sEV as transporters of SFAs targeting KCs in the liver and macrophages in pancreatic islets causing inflammation. These effects were mediated by TLR4 resulting in insulin resistance in hepatocytes and impaired insulin secretion by β-cells. Targeting TLR4-mediated effects of lipotoxic Hep-sEV would open new therapeutic opportunities for the early treatment of NAFLD and prevention of T2DM developmentEsta Tesis Doctoral ha sido realizada gracias a la financiación enmarcada en el proyecto PID2021-122766OB-I00 financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación/Agencia Estatal de Investigación/10.13039/501100011033, EFSD/Boehringer Ingelheim European Research Programme en “Multi-System Challenges in Diabetes” de la Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes, P2022/BMD-7227 (Comunidad de Madrid, España), Fundación Ramón Areces (España), CIBERdem (ISCIII, España
Evaluación de la vía de señalización de interferón tipo I en adenocarcinoma de pulmón inducido por KRAS y su potencial sinergia con inmunoterapia
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 06-07-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 06-01-2025Lung cancer is the leading cause of cancer-related death worldwide, with lung adenocarcinoma (LUAD) being the main subtype. Importantly, alveolar type II cells (AT2) are considered the cells of origin of LUAD. KRAS appears mutated in up to 30% of the cases of LUAD and serves as an oncogenic driver promoting tumor progression. In addition to the mutations in KRAS, cooccurring mutations in the TRP53 or STK11 genes lead to more aggressive tumors due to the lossof-function of the p53 and LKB1 tumor suppressors, respectively. Furthermore, it is common the coexistence of different subpopulations of tumor cells within the tumor mass, referred to as intratumor heterogeneity. This adds a layer of complexity for LUAD treatment and is responsible of poorer overall survival and therapeutic failure. Importantly, driver alterations that occur during early stages of LUAD development are likely to persist in tumor cells over time. Thus, researchers have developed genetically engineered mouse models that faithfully recapitulate the disease.
In order to identify early alterations that could be therapeutically utilized, we performed singlecell RNAseq of AT2 cells only 4 weeks post-induction of KRASG12V oncogenic expression, and wild type AT2 control cells. Bioinformatic analyses showed that the type I interferon (IFN) pathway is impaired in KRAS mutant AT2 cells compared to wild type cells. Moreover, these findings can be extrapolated to more advanced tumors lacking the p53 or LKB1 tumor suppressors, as well as KRAS-driven human LUAD. Next, we investigated whether stimulation of the type I INF pathway could result in a therapeutic benefit. We found that expression of IFN-β and a constitutively active mutant version of STING, reduced the ability of KRAS mutant lung tumor cell lines to form colonies in vitro. Additionally, in vivo studies inducing the expression of both proteins in subcutaneous tumors raised in immunocompetent mice resulted in significant intratumor immune cell population changes, especially in CD8 pos T cells. Since PD-L1 expression is induced upon type I IFN pathway stimulation, we combined expression of IFN-β or mutant STING with an anti-PD-1 treatment. Stimulation of type I IFN pathway reduced tumor growth and this effect was enhanced in the combined treatment. Finally, we treated mice bearing endogenous KRAS driven lung tumors with poly(I:C) to stimulate the type I IFN pathway, observing a delay in tumor growth when combining with anti-PD-1 treatment.
In conclusion, we demonstrated that impairment of the type I IFN pathway is a general feature of KRAS-driven LUAD that constitutes a therapeutically exploitable vulnerability. Indeed, several clinical trials in non-small cell lung cancer patients are currently being conducted to study the benefit of using IFN-based therapies in combination with immune checkpoint inhibitor
El pensamiento educativo de José Ortega y Gasset y su recepción en China
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Antropología Social y Pensamiento Filosófico Español. Fecha de Lectura: 05-07-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 05-01-202
Investigación del efecto de KRAS y STAT3 como dianas terapéuticas contra el adenocarcinoma ductal de páncreas
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 14-07-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 14-01-2025Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) is one of the cancer types with higher mortality mainly caused by its late diagnosis and the lack of effective treatment. Therefore, there is an urgent need to develop novel and more efficacious strategies against PDAC. In this thesis we have studied the therapeutic effect and derived toxicities of the systemic elimination of two potential therapeutic targets: KRAS and STAT3.
After decades of considering KRAS undruggable, specific inhibitors of KRASG12C and KRASG12D have been recently developed. However, not all the patients answer to these inhibitors and for the ones that respond, resistance has arisen in clinical trials. Furthermore, there are no inhibitors to target all the KRAS oncogenic mutations. Pan-KRAS inhibitors are currently under development, but it is necessary to anticipate potential secondary effects of inhibiting total KRAS as well as resistance mechanisms that might arise. In this thesis, we have observed that systemic genetic elimination of KRAS in adulthood results in development of myelomonocytic metaplasia. However, we could conclude that mice seem to be healthy up to 12 months of KRAS elimination, opening the door to the safe use of pan-KRAS inhibitors.
In order to identify other mechanisms of resistance to oncogenic KRAS inhibition, we have performed therapeutic studies with a genetically engineered mouse model of PDAC. Genetic ablation of KRASG12V resulted in most of the tumors showing stabilization or regression, followed by tumor relapse caused by the presence of tumor cells that escape the oncogene elimination thanks to the accumulation of several copies of the allele, and of KRAS-independent cells. Additionally, a single KRAS-independent subclone was isolated in vitro. In both cases, these cells bypass KRAS addiction by adopting a more aggressive behavior, that includes changes in morphology and cell adhesion (more mesenchymal-like) and rewiring of proliferative, metabolic and survival pathways. Some proteins involved in these changes could be candidates for combined treatment with KRAS inhibitors.
An alternative strategy to directly inhibiting KRAS has been the targeting of different members of the RAS signaling pathways. Previous work has demonstrated that half of the PDACs regress upon elimination of Egfr and Raf1. However, we have observed that this proportion is reduced in bigger tumors, showing that intratumor heterogeneity increases with tumor progression and highlighting the need to identify the mechanism of resistance to the ablation of these two genes. By characterization of molecular signaling, STAT3 was identified as the key mediator of the resistance to the elimination of Egfr and Raf1. Although we have observed that the systemic genetic elimination of STAT3 results in lethality due to the breakdown of the epithelial intestinal barrier, its pharmacological elimination with a PROTAC is not toxic. Therefore, STAT3 inhibition can still be considered as a therapeutic target. Several new engineered Stat3 alleles have been designed as part of this thesis in order to perform genetic in vivo studies without the toxicity derived from the elimination of STAT3. Interestingly, these models showed that overexpression of STAT3 is also toxic due to systemic inflammation, so the levels of STAT3 must be carefully controlled in order to maintain the homeostasi
Cuerpo abolido: la desaparición del cuerpo en las autofiguraciones de Alejandra Pizarnik, Francesca Woodman y Ana Mendieta
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Historia y Teoría del Arte. Fecha de Lectura: 07-06-2023Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 07-12-202
“Deportes” con armas entre la Grecia arcaica y helenística: algunas observaciones sobre el àγών
No full textTrabajo realizado en el marco del Proyecto de Investigación del Plan Nacional HAR2017-82806-
De la teoría a la práctica: principales factores de riesgo en el perfil del agresor contra la mujer desde el modelo biopsicosocial. Una revisión sistemática y un estudio empírico
Get PDFTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Psicología, Departamento de Psicología Biologíca y de la Salud. Fecha de Lectura: 31-01-2025Este trabajo tiene un doble objetivo. En primer lugar, pretende realizar una búsqueda de evidencias basadas en referencias a trabajos similares en esta línea de investigación que se conviertan en el punto de partida del estado del arte sobre lo que se ha hecho, y lo que aún falta por hacer, en relación con esta temática. En esta tesis se ha revisado y analizado documentación actual de los últimos cinco años (desde 2018 a 2023) sobre los principales factores de riesgo en violencia de género asociados al agresor de violencia de género desde el marco del modelo biopsicosocial de la salud, en el ámbito de la violencia, que atiende variables biológicas, psicológicas y sociales. También se han investigado otros factores de riesgo clásicos en violencia de género tales como el abuso de alcohol y drogas, psicopatologías, trastornos de personalidad y la eficacia de los programas de intervención de agresores. Para ello, se han investigado factores biológicos relacionados con la anatomía y la biología de agresores mediante estudios neurocognitivos y neuroendocrinos. También factores psicológicos, primero relacionados con la psicología del desarrollo del maltratador: desarrollo del apego, percepción de rechazo o aceptación parental de niños, exposición precoz a la violencia, en especial a la de género, etc. Se incluyeron también otros factores de su psicología que engloban sus pensamientos, emociones, comportamientos, procesos cognitivos, atención, estilos de afrontamiento, personalidad, empatía, distorsiones cognitivas y habilidades interpersonales. Por otra parte, se analizan los factores sociales de riesgo de violencia de género y que son determinantes en el desarrollo y afrontamiento de determinados procesos cognitivos, entre ellos, el estrés, la situación económica, la situación de desempleo o precariedad laboral, la percepción de la carga diaria familiar o laboral, sexismo, percepciones socioculturales de la masculinidad. En segundo lugar, en esta tesis se ha realizado un estudio empírico con metodología cualitativa y cuantitativa, con la finalidad de explorar la relación entre la calidad de los lazos afectivos del padre y de la madre en la infancia de los agresores
y las manifestaciones violentas, así como con variables de ajuste psicológico en la edad adulta de un grupo de 107 varones condenados por violencia contra la mujer. Tras la aplicación de diferentes instrumentos, que miden las variables usualmente asociadas a hombres violentos contra su pareja, los resultados mostraron la presencia de dos grupos significativos con base a la aceptación y el rechazo autopercibido en la infancia, el grupo de percepción de rechazo tenía un perfil significativo de baja autoestima y elevado consumo de alcohol en comparación con el grupo de percepción de aceptación. De este modo, la combinación de la investigación de fuentes documentales con una revisión sistemática y el análisis de un estudio empírico permite una comprensión profunda y multidimensional de los factores que contribuyen a la violencia de géner