Alberto Sols Biomedical Research Institute
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Uso alogénico de células T reguladoras derivadas del timo (thyTreg) como terapia celular en patologías del sistema inmunitario
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 17-07-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 17-01-2026La capacidad inmunosupresora de las células T reguladoras (Treg) ha permitido el desarrollo de terapias celulares adoptivas basadas en la transferencia de Treg en múltiples indicaciones clínicas: rechazo a trasplantes, enfermedad injerto contra receptor o enfermedades autoinmunes, entre otras. Hasta ahora, esta aproximación, basada principalmente en Treg obtenidas de sangre periférica de adultos (pbTreg) o de cordón umbilical (ucbTreg) expandidas, no ha dado resultados clínicos concluyentes, probablemente por limitaciones inherentes a las células empleadas. En el Laboratorio de Inmuno-Regulación (LIR) se ha desarrollado una terapia Treg basada en una fuente alternativa, el timo (thyTreg). El protocolo desarrollado genera grandes cantidades de células thyTreg de elevada pureza y funcionalidad, que se están empleando con éxito como terapia celular autóloga en un ensayo clínico en niños trasplantados de corazón. En este trabajo de Tesis Doctoral se ha querido profundizar en el conocimiento y potencial de la terapia thyTreg. Para ello, se ha realizado una comparativa exhaustiva con células obtenidas de las otras fuentes ya empleadas en clínica (pbTreg y ucbTreg). Además, se han llevado a cabo estudios preclínicos para evaluar el potencial uso alogénico de esta terapia. Las thyTreg presentaron características ventajosas frente a ucbTreg y pbTreg en cuanto a rendimiento, fenotipo y/o estabilidad. Además, resultados obtenidos in vitro demostraron que las thyTreg son poco inmunogénicas y, a su vez, eficaces en la inhibición de la proliferación de células T alogénicas; por tanto, podrían emplearse de forma alogénica ejerciendo su función adecuadamente sin ser destruidas por el receptor. Estos datos han sido la base para la aprobación del primer ensayo clínico basado en el uso alogénico de las thyTreg, concretamente para el tratamiento de pacientes con síndrome de distrés respiratorio agudo. Para aumentar la disponibilidad y el alcance de la terapia se han explorado cambios en el cultivo, expansión y formulación del protocolo original, cuyos resultados preliminares obtenidos sugieren que es posible incrementar el número de dosis terapéuticas de las thyTreg y criopreservarlas, manteniendo un fenotipo y funcionalidad adecuados. De confirmarse la seguridad y eficacia de una terapia alogénica basada en thyTreg, junto a la implementación de mejoras en el protocolo de manufactura que permitiera generar a partir de un único timo numerosas dosis de thyTreg, esta estrategia se posicionaría como una atractiva alternativa terapéutica, “ready to use”, cuya administración podría mejorar el estado clínico de un amplio abanico de paciente
Role and functions of MCRS1 in liver disease
No full textTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 14-12-2020Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 10-06-2027The liver is one of the major metabolic organs in the body. Among its functions,
we find detoxification of compounds, production of enzymes and metabolites
important for digestion and nutrient processing, and energy metabolism. It is a quiescent
organ during homeostasis, however, its regenerative capacity increases during
injury. Different factors can trigger damage in the liver, including hepatitis B and
C virus infection, alcohol abuse and toxin poisoning. During liver injury, fibrotic and
regenerative responses of the tissue play an essential role in the recovery of homeostasis.
When the damage gets chronic, fibrosis progresses to cirrhosis, which leads
to impairment of liver function. Cirrhosis is clinically considered a risk factor for the
development of hepatocellular carcinoma (HCC). However, only 1-3% of patients
with cirrhotic liver undergo into HCC development. Due to the lack of genetic mouse
models of cirrhosis recapitulating features of the human disease, mechanisms of
this disease and its contribution to liver cancer are still poorly understood.
In this thesis project, we generated the first genetic mouse model of liver
cirrhosis by depleting MCRS1 protein specifically in hepatocytes. Using this unique
genetic tool, we dissected the events that lead to cirrhosis and cancer. In particular,
we described that MCRS1 is an essential regulator of liver homeostasis that binds
to chromatin to modulate gene expression through histone acetylation. MCRS1 loss
increases histone acetylation in regulatory regions of bile acid transporter genes,
altering their expression and causing bile acid accumulation in the liver, cell injury
and fibrosis. Moreover, MCRS1 depletion downregulates the urea cycle, impairing
the detoxification of ammonia and causing toxic hyperammonemia. Finally, we described
that MCRS1 loss protects from tumorigenesis, whereas MCRS1 overexpression
increases tumor burden in mice. MCRS1 is also expressed in human HCC samples
and correlated with proliferative capacity.
These findings shed light into the relationship between cirrhosis and HCC,
suggesting that cirrhosis might be a protective mechanism during tumor progression.
The usage of compounds that modulate MCRS1 expression may represent a
new therapeutic approach in the treatment of cirrhosis and HCC, impacting patients’
quality of life and survivalEl hígado es uno de los principales órganos metabólicos. Entre sus funciones
destacan la detoxificación de compuestos, la producción de enzimas para la digestión
y el procesamiento de nutrientes, y el metabolismo energético. Es un órgano
quiescente en homeostasis, pero su capacidad regenerativa aumenta en caso de
daño. Distintos factores causan daño hepático, incluyendo la infección por virus de
la hepatitis B y C, el abuso de alcohol o el envenenamiento por toxinas. Las respuestas
fibrótica y regenerativa juegan un papel esencial en la recuperación de la homeostasis.
Cuando el daño se cronifica, la fibrosis evoluciona a cirrosis, que da lugar
al incorrecto funcionamiento del hígado. La cirrosis es considerada clínicamente un
factor de riesgo en el desarrollo de carcinoma hepatocelular (HCC). Sin embargo,
sólo el 1-3% de los pacientes con cirrosis desarrolla HCC. Debido a la falta de modelos
genéticos de cirrosis en ratón que recapitulen la enfermedad humana, los mecanismos
de esta enfermedad y su progresión a HCC son vastamente desconocidos.
En esta tesis, hemos generado el primer modelo genético de cirrosis en ratón
a través de la depleción de MCRS1 en los hepatocitos. Utilizando esta herramienta
genética única, hemos diseccionado los eventos que dan lugar a cirrosis y
cáncer. Hemos descrito cómo MCRS1 regula la homeostasis del hígado uniéndose
a la cromatina y modula la expresión genética a través de la acetilación de histonas.
La pérdida de MCRS1 aumenta la acetilación de histonas en regiones reguladoras
de genes de transportadores de ácidos biliares, causando su acumulación en el hígado,
daño celular y fibrosis. Además, disminuye la actividad del ciclo de la urea,
impidiendo la detoxificación de amonio y causando hiperamonemia. Finalmente, la
pérdida de MCRS1 protege frente al desarrollo de tumores, mientras que su sobreexpresión
incrementa la aparición de tumores en ratones. MCRS1 también se expresa
en muestras de HCC humanas y correlaciona con su capacidad proliferativa.
Estos hallazgos arrojan luz a la relación entre cirrosis y HCC, y sugieren que
la cirrosis puede ser un mecanismo protector durante la progresión tumoral. El uso
de compuestos que modulen la expresión de MCRS1 puede representar un nuevo
enfoque terapéutico en el tratamiento de cirrosis y HCC, impactando en la calidad
de vida y la supervivencia de los paciente
Nuevas estrategias para prevenir el daño por isquemia/reperfusión a través de antagonistas de TLR4
No full textTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 02-02-2021Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 02-02-2027Despite advances in the study of cardiovascular diseases, these remain the leading cause of death
and morbidity in the world. Controlling the inflammatory component and trying to minimize
cardiac dysfunction stands out as the most hopeful strategy. When signs of cellular damage are
present, sterile inflammation is initiated by the activation of pattern recognition receptors
(PRRs), among which toll-like receptor (TLR)-4 is the most studied. TLR4 is present in
numerous cell types, mainly in monocytes and macrophages, and TLR4 is considered one of the
therapeutic targets with greater projection towards the clinic. In this regard, aptamers are
projected as a pharmacological tool with several advantages over immunotherapy regulating
these receptors.
The main objective was the study of the therapeutic potential of ApTLR#4FT, an aptamer
designed as a specific and selective antagonist of human TLR4, in different animal models of
cardiac pathology, specifically atherosclerosis and myocardial infarction (MI).
Thus, first, the binding kinetics, functionality and toxicity of ApTLR#4FT to TLR4 in
macrophages and cardiomyocytes of different species (human, simian, rat and mouse) were
analyzed in vitro. On the one hand, in the in vivo study of ApTLR#4FT and ApTLR#4F for
atherosclerosis a murine model was used. On the other hand, myocardial infarction analysis was
studied with two different experimental models: permanent occlusion and ischemia/reperfusion
(I/R). Data not shown due to confidentiality guidelines.
In summary, this work presents an approximation using the aptamer ApTLR#4FT as a possible
therapeutic alternative in the case of a complex pathology as MI. Additionally, regarding the
results obtained, it seems appropriate to perform new studies to complete the characterization
of the protective effect of the aptamer (including administration of several doses) in these animal
models in order to prevent the phase of tissue damage after the I/
La cuestionable utilización de los datos de identificación biométrica civil a fines de investigación penal. El acceso consentido a la reseña genética en bases de datos de ancestralidad. La genealogía genética de investigación
No full textEn el campo de la identificación genética, los nuevos avances científicos permiten conocer las características físicas de las personas e incluso sus orígenes biogeográficos.Con el fin de encontrar vínculos familiares entre personas y conocer la ancestralidad, han proliferado una serie de aplicaciones en la sociedad civil, cuyo potencial individualizador no ha pasado desapercibido para los investigadores forenses, quienes aprovechan la laguna legal en esta materia para acceder a datos biométricos ofrecidos a fines civiles para la investigaciónde los delitosIn the field of genetic identification, new scientific advances allow us to know the physical characteristics of individuals and even their biogeographical origins. In order to find familia! Connections between people and understand ancestry, sorne applications have proliferated in civil society, whose individualizing potential has not gone unnoticed by forensic researchers, who take advantage of the legal gap in this area to access biometric data collected for civil purposes for criminal investigation
Bank takeovers: an approach to the current regime and the recent European reform
No full textLos bancos participan con frecuencia en operaciones de adquisición, tales como la fusión, la escisión, la compraventa de acciones y la de activos y pasivos, que pueden llegar a plantear serios problemas prudenciales. Por ello, es necesario que estas operaciones sean adecuadamente supervisadas. Sin embargo, el supervisor bancario no ha contado hasta la fecha con facultades específicas para controlar estas operaciones. La aprobación de la Directiva (UE) 2024/1619, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de mayo de 2024, por la que se modifica la Directiva 2013/36/UE en lo referente a las facultades de supervisión, las sanciones, las sucursales de terceros países y los riesgos ambientales, sociales y de gobernanza (la llamada CRD VI), ha venido a subsanar esta laguna regulatoria al otorgar al supervisor herramientas para controlar preventivamente operaciones con posibles impactos prudenciales. En particular, las operaciones que han suscitado mayor atención desde la perspectiva de la supervisión prudencial de las entidades de crédito son, junto a la fusión y la escisión, la adquisición o cesión de participaciones significativas, así como las transferencias relevantes de activos y pasivos, cuyo régimen jurídico es objeto de estudio en el presente trabajoBanks frequently engage in acquisition operations, such as mergers, demergers, share purchases and sales, and transfers of assets and liabilities, which may give rise to serious prudential concerns. Therefore, it is essential that such operations be properly supervised. However, until now, the banking supervisor has not had specific powers to oversee these transactions. The adoption of Directive (EU) 2024/1619 of the European Parliament and of the Council of 31 May 2024 amending Directive 2013/36/EU as regards supervisory powers, sanctions, third‐country branches, and environmental, social and governance risks (the so‐called CRD VI), has addressed this regulatory gap by granting supervisors the necessary tools to exercise preventive control over operations that may have prudential implications. In particular, the transactions that have drawn the greatest attention from a prudential supervision perspective include, in addition to mergers and divisions, the acquisition or divestiture of a material holding, as well as material transfers of assets and liabilities, the legal framework of which is the subject of this stud
La ejecución del aumento del capital de las sociedades cotizadas tras la Ley 5/2021, de 12 de abril
No full textEl presente trabajo analiza las modificaciones introducidas por la Ley 5/2021, de 12 de abril, en el régimen jurídico del aumento del capital de las sociedades cotizadas. Aunque se trata de una reforma parcial, ya que afecta principalmente a la fase de ejecución de las ampliaciones de capital, su impacto se ve acrecentado por la extensión de su ámbito de aplicación (junto con el del resto de las especialidades de los aumentos de capital de las sociedades cotizadas) a las sociedades cuyas acciones se negocian en los Sistemas Multilaterales de Negociación, así como a las que realizan un aumento de capital para ser admitidas a negociación en alguno de dichos sistemas. En particular, el trabajo analiza la racionalidad –y compatibilidad con el Derecho comunitario– de la nueva norma referida al fracaso de la operación de aumento por suscripción incompleta de la emisión, así como los cambios introducidos en los actos de formalización de la ampliación (otorgamiento de la escritura de ejecución e inscripción en el Registro Mercantil). Adicionalmente, se examinan las novedades que afectan al momento de la entrega y puesta en circulación de las nuevas acciones emitidas, que, adelantamos, ponen en tela de juicio los dogmas que han servido para fundamentar la prohibición de entrega y transmisión contenida en el artículo 34 de la Ley de Sociedades de Capita
La folla en los teatros del Madrid del siglo XVIII
No full textTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento Interfacultativo de Música. Fecha de lectura: 13-09-2019Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 10-06-2027La folla es una de las manifestaciones teatrales más desconocidas del teatro español. Se
tiene noticia de su existencia ya en el siglo XVII como espectáculo de Corte, y en la
centuria posterior pasó a representarse en los teatros públicos. Hasta el momento se
conocían algunos textos de follas, procedentes de los archivos de los coliseos madrileños
(del teatro del Príncipe y de la Cruz), pero el estudio de su historia y la elaboración de
un corpus de obras lo suficientemente amplio como para poder caracterizarla eran tareas
que la investigación aún no había abordado.
La presente tesis doctoral tratará de cubrir este vacío, limitando el objeto de estudio a la
presencia de la folla en los teatros públicos madrileños en el siglo XVIII. Se propone, en
primer lugar, una historia de la folla, fundamentalmente a partir de la consulta la
documentación conservada en el Archivo de la Villa de Madrid y el Archivo General de
Palacio; seguidamente se caracteriza esta modalidad de espectáculo y se plantea un
modelo de estudio y una clasificación de las follas, gracias a la previa localización y
consulta de sus textos literarios y musicales conservados en instituciones como la
Biblioteca Histórica Municipal de Madrid y la Biblioteca Nacional de España. Culmina
el trabajo con la transcripción de nueve follas para facilitar su lectura y estudio, y para
hacer posible su futura puesta en escenaThe folla is a type of theatre show, within Spanish theatre, that is largely unknown. Its
existence is known, since the seventeenth century, as a private Palace show. During the
following century, it was performed in public theaters. Up until now, some folla texts
were known, from the archives of the coliseums in Madrid (Príncipe theater, and De la
Cruz theater). However, the study of its history, and the compilation of a body of plays
that is sufficiently ample so as to allow for its characterisation, are tasks that had not yet
been undertaken.
The present doctoral thesis seeks to fill that void. The study object is limited to the
presence of the folla in the public theatres of Madrid in the eighteenth century. The first
objective is to establish the history of the folla, mainly from documentation kept in the
Madrid local archive (Archivo de la Villa de Madrid), and the general archive of the
Royal Palace (Archivo General de Palacio). Thereafter, this form of theatre is
characterized, and a model for classification and study of the follas is proposed. This is
made possible by first tracking, and then consulting, the folla literary and musical texts
that are kept in institutions such as the local Historical Library of Madrid (Biblioteca
Histórica Municipal de Madrid), and the National Spanish Library (Biblioteca Nacional
de España). Finally, the thesis concludes with the transcription and editing of nine folla
manuscripts, with the aim of facilitating its present-day reading and study, and to make
its staging possible in the future.Esta tesis ha sido realizada gracias a un contrato de Formación del Profesorado
Universitario del Ministerio de Educación, Cultura y Deporte (FPU2014/02627),
concedida por Resolución de 20 de agosto de 2015, (BOE-28-08-2015) de la Secretaría de
Estado de Educación, Formación Profesional y Universidade
La educación cívica en EE. UU.: participación y “freedom of speach” en la escuela. Una visión desde el art. 27.2 CE
No full textLa molécula de RNA en diagnóstico y terapia de precisión
No full textTesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 10-03-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 31-12-2027Las enfermedades metabólicas hereditarias (EMH) forman parte de uno de los grupos más extenso de enfermedades raras (ER). En este grupo, al igual que en el resto de las ER, los dos retos a nivel mundial están dirigidos a mejorar el diagnóstico, incluyendo aquellos pacientes no resueltos en la práctica clínica en proyectos de investigación, y al desarrollo de terapias. Estos objetivos constituyen el eje central de este proyecto.
En relación con el primer objetivo es de destacar que, aunque la secuenciación masiva ha mejorado sustancialmente la caracterización genética de pacientes con EMH, más del 30 % de los casos con sospecha de padecer una de estas patologías permanecen sin un diagnóstico genético molecular concluyente. Esto se debe por una parte a que las metodologías con validez analítica que se usan en la práctica clínica no permiten la detección de todos los tipos de variantes y, por otra, a que un gran número de variantes que se identifican son de significado clínico incierto impidiendo llegar a un diagnóstico certero. Así, para reducir la brecha diagnostica, hemos empleado una combinación tecnológica de capas ómicas (fenómica, genética bioquímica, transcriptómica, metilómica y genómica) junto a una estrategia de genómica funcional. Con esta aproximación hemos abordado el estudio de 29 pacientes. Hemos podido completar el estudio de transcriptoma en 16 casos detectando un defecto de expresión en 14 de ellos (87.5 %), guiando los estudios genómicos y confirmando la condición de portador de dos de ellos. Las pruebas genéticas aplicadas de secuenciación dirigida de regiones no codificantes, secuenciación del genoma completo o secuenciación mediante lecturas largas en 27 de los casos ha permitido detectar en 23 de ellos (85 %) un espectro mutacional variado que incluye 8 variantes patogénicas o probablemente patogénicas y 16 de significado clínico incierto, entre las que se incluyen variantes puntuales en regiones no codificantes, variantes estructurales e inserciones de elementos transponibles, así como un defecto de metilación. Los estudios de genómica funcional diseñados ad hoc de 13 de las variantes ha permitido confirmar el efecto funcional de 11 de ellas (84.61 %) reclasificándolas como patogénicas y descartando el efecto predicho de 2 de ellas.
Asimismo, hemos abordado el desarrollo de terapias avanzadas para dos enfermedades que actualmente no disponen de tratamiento específico, o no es efectivo. Hemos diseñado un oligonucleótido antisentido dirigido a la secuencia 3´ de un pseudoexón que se inserta en el mRNA de ASS1 causando citrulinemia clásica. Hemos demostrado su capacidad de bloquear la inserción del pseudoexón, lo que culmina en la traducción de una proteína activa. Esta molécula podría ser empleada en un futuro como aproximación terapéutica para la citrulinemi
De la monarquía católica a la Europa legitimista: Una historia transnacional del primer carlismo
No full textTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Historia Contemporánea. Fecha de lectura: 14-10-2019Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 19-03-2027Esta tesis tiene como objeto de estudio la cultura política del primer carlismo desde un punto de vista transnacional. Su punto de partida es la consideración de la Primera Guerra Carlista como el último capítulo de la crisis atlántica de la Monarquía Católica, a continuación trata de exponer los vínculos del carlismo con la cultura del legitimismo europeo. A lo largo de siete capítulos trata de analizar la construcción del primer carlismo en relación a amplios fenómenos globales como la expansión del capitalismo financiero, la cultura del Romanticismo, el exilio o la adaptación de la Iglesia Católica al horizonte cultural y político del liberalismo. La práctica totalidad de las fuentes que se han utilizado en este estudio consisten en documentación conservada en archivos de varios países, prensa y legislación de la época, así como, obras de diversa índole publicadas o escritas en la época que se estudiaThis thesis focuses on the political culture of early Carlism from a transnational perspective. The starting premise is the consideration of the First Carlist War as the last chapter of the Atlantic crisis of the Catholic Monarchy. In the second place, this essay discusses the links between Carlism and the culture of European Legitimism. Throughout seven chapters, it tries to analyse the construction of the early Carlism in the context of broad global phenomena such as the expansion of financial capitalism, the culture of Romanticism, the exile and the adaptation of the Catholic Church to the political and cultural frame of Liberalism. Most of the sources that have been used in this research consist on documentation preserved in archives from several countries, historical press and legislation and diverse printed works published or written in the period covered by the doctoral thesi