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Association between TGFβ1 Levels in Cord Blood and Weight Progress in the First Year of Life
No full textTransforming growth factor beta-1 (TGFβ1) is an adipokine secreted by adipose tissue, placental tissue, and immune cells, playing a role in cell proliferation, apoptosis, and angiogenesis. However, its role in pregnancy and child growth, as well as the primary source of cord TGFβ1, remains unclear. This study aimed to investigate the relationship between TGFβ1 levels and intrauterine growth parameters, as well as child growth during the first year of life, while also determining whether its primary origin is fetal or maternal.
Serum samples and anthropometric measurements were collected from 79 healthy mother–child pairs within the LIFE Child cohort. TGFβ1 concentrations were measured using enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA), and statistical analyses—including the Mann–Whitney U-test, correlation analyses, and linear regression—were performed using GraphPad Prism and R.
Results showed that TGFβ1 levels were significantly higher in cord serum compared to maternal serum, suggesting a predominantly fetal origin. Multivariate regression analyses identified a strong positive association between cord TGFβ1 levels at birth and child weight at U6. Additionally, cord TGFβ1 levels were significantly correlated with child weight at approximately one year of age. An increase of 10,000 pg/mL in cord TGFβ1 at birth was associated with a 201 g higher body weight at one year, after adjusting for sex.:Introduction
Paper Manuscript
Manuscript Summary
References
Supplementary Materials
Presentation of own Contributions
Appendice
Intermittent Convex Integration for Partial Differential Equations describing Fluid Flows
No full textIntermittent Convex Integration is a technique for constructing weak solutions to non-linear partial differential equations. It originates from Buckmaster and Vicol's celebrated result about non-uniqueness of distributional solutions to the three-dimensional Navier-Stokes equation. Their construction uses highly concentrated functions as building blocks in a recursively defined infinite series. The recursive definition stems from the method De Lellis and Székelyhidi developed for the Euler equation which later led to the proof of Onsager's conjecture by Isett.
Using methods from but other building blocks, Modena and Székelyhidi proved the non-uniqueness of solutions to the transport equation with incompressible velocity fields with Sobolev regularity, relying on a much simpler construction than in the first instance of Intermittent Convex Integration mentioned above. In a similar manner Luo proved the existence of stationary solutions to the Navier-Stokes equation in dimension 4.
Another step in the development was the introduction of temporal intermittency by Cheskidov and Luo - earlier constructions were highly concentrated in the spatial variable but homogeneous in time. This innovation admitted results on the two-dimensional Navier-Stokes equation as well as the transport equation with almost Lipschitz velocity field and almost smooth density.
In a series of works which combine the iterative ansatz from the proof of Onsager's conjecture with methods and building blocks from Intermittent Convex Integration Novack et al. were able to prove an intermittent analog of the conjecture.
The contrary approach, in some sense, was taken by the author of this thesis and Székelyhidi by showing that in most results which use Intermittent Convex Integration, iterations are unnecessary and can be replaced by a simple perturbation argument and applying the Baire category theorem. This allows for stronger results since not only existence but also genericity (in the Baire category sense) of solutions can be concluded.
In this work all these developments are presented in an accessible and transparent manner; to this end we will not follow the historically correct order (which is outlined above) but the didactically optimal one: starting from the proof of Onsager's conjecture (which can be considered classical by now) we introduce 'concentrated Mikado flows' and show how they can be applied to the transport equation and the Navier-Stokes equation.
In the next step we present building blocks which are entirely localised in space and therefore feature optimal concentration properties, and showcase their use in the transport equation.
Then we introduce temporal intermittency as described in and show that it can be used in convex integration independently from spatial intermittency in order to give an elementary proof for non-uniqueness of solutions to the hypodissipative Navier-Stokes equation.
The final step is the introduction of the 'Baire category method' and its application to transport and Navier-Stokes equations.:Contents
Chapter I. Introduction
Chapter II. Turbulent Energy Cascade and Onsager’s Conjecture
1. Observations and Heuristics: Richardson and Kolmogorov
2. Onsager’s conjecture on dissipation of energy
3. Proof of Conservation of energy and why it fails for low regularity
4. A proof of Onsager’s Conjecture by Convex Integration
Chapter III. Intermittency in Turbulence and Intermittent Onsager Conjecture
5. Deviation from Homogeneity in Experiments and Modelling
6. Excursion into dyadic energy cascade models
7. Intermittent Energy Cascade and Onsager’s Conjecture
Chapter IV. Concentrated Mikado Flows and Applications
8. Technical Prerequisites
9. Transport equation with Sobolev fields
10. Navier Stokes equation in dimension four and higher
11. Convex Integration for the Intermittent Onsager Conjecture
Chapter V. Full Dimensional Concentration
12. Building blocks and methods
13. Transport equation with Sobolev fields
14. Three-dimensional Navier-Stokes equation
Chapter VI. Temporal Intermittency
15. Hypodissipative Navier-Stokes equations
16. Two-dimensional Navier-Stokes equation and sharp non-uniqueness
17. Transport with almost Lipschitz fields and almost smooth density
Chapter VII. Baire Category Method for Intermittent Convex Integration
18. Outline of the Baire category method
19. Genericity of three-dimensional Navier-Stokes solutions
20. Genericity of solutions to the transport equation with Sobolev fields
Bibliograph
GPR115/ADGRF4 reguliert die epidermale Differenzierung und assoziiert mit Keratin 1
No full textAdhäsions-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (aGPCRs), eine Familie der GPCRs, sind an einer Vielzahl unterschiedlicher Prozesse wie der Immunregulation, der Entwicklung des Gehirns, der Zell-Zell-Interaktion, dem Stoffwechsel und der Tumorgenese beteiligt.
Sie bestehen aus einer großen N-terminalen extrazellulären Domäne (ECD), die mit den Sieben-Transmembranhelices (7TM) verbunden ist, gefolgt von der intrazellulären Domäne (ICD). Die ECD enthält Adhäsion-vermittelnde Subdomänen, sowie die GPCR autoproteolysis-inducing (GAIN)-Domäne, die die GPCR proteolysis site (GPS) beherbergt und reguliert. Die Spaltung der meisten aGPCRs in zwei nicht-kovalent verbundene Fragmente an dieser Stelle ist in der Regel Voraussetzung für ihre Aktivität. Eine beeinträchtigte Autoproteolyse wird auf Veränderungen in der GPS-Konsensus-Sequenz zurückgeführt.
Unter den humanen aGPCRs ist GPR115, das von ADGRF4 kodiert wird, einzigartig, da es ein deutlich für die Haut selektives Transkriptionsprofil aufweist.
So gehört ADGRF4 zu den 100 Genen (Platz 39) mit der höchsten mRNA-Expression in der Haut. Allerdings existieren zu GPR115 keine Daten auf Proteinebene; die Lokalisation und Funktion von GPR115 in humanen Geweben, insbesondere der Haut, sind weitgehend unbekannt. Ursächlich hierfür sind unter anderem fehlende evaluierte spezifische GPR115-Antikörper.
Die Epidermis ist ein mehrschichtiges verhorntes Plattenepithel, welches die oberste Hautschicht bildet. Sie erneuert sich kontinuierlich aus epidermalen Stammzellen, die im Stratum basale lokalisiert sind, und die differenzierten Keratinozyten der suprabasalen Strata spinosum, granulosum und corneum hervorbringen.
In der gesunden Epidermis unterliegen Proliferation und Differenzierung der Keratinozyten einer strengen Regulierung, um die epidermale Homöostase aufrechtzuerhalten. Die Störung der zugrundeliegenden Regelkreise trägt zu Dermatosen wie der Psoriasis bei.
Die epidermale Architektur und der Zusammenhalt der Keratinozyten in der Epidermis hängen von der Expression von Keratinen (KRT), Intermediärfilamenten in Epithelien, ab. Sie schützen die Epidermis vor mechanischer Belastung, dienen der Zelladhäsion und sind über vielfältige Proteininteraktionen an intra- und interzellulären Signalwegen beteiligt. Keratinfilamente sind Heterodimere aus je einem Typ-I- und einem Typ-II-Keratin, die sich zu Polymeren zusammenlagern.
Innerhalb der Epidermis wird die Keratinexpression streng reguliert. Während die Keratinozyten des Stratum basale das Keratindimer 5 und 14 (KRT5/14) exprimieren, ersetzen differenzierte suprabasale Keratinozyten das Dimer durch KRT1/10, einen Hauptbestandteil des sogenannten cornified envelope (Kumar et al., 2015). Wie die epidermale Differenzierung und die Keratinexpression reguliert werden, ist noch nicht vollständig geklärt.:Abkürzungsverzeichnis I
1 Einführung 1
1.1 Adhäsions-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (aGPCRs) 1
1.2 GPR115/ADGRF4 3
1.3 Funktion und Aufbau der Epidermis 3
1.4 Zytoskelett, Intermediärfilamente, Keratine der Epidermis 6
1.5 Humane Keratinozytenzelllinie HaCaT 8
1.6 Rationale der publizierten Studie 8
2 Publikation 10
3 Zusammenfassung 27
4 Literaturverzeichnis 32
Anlagen I
Early pathologic amyloid induces hypersynchrony of BOLD resting-state networks in transgenic mice and provides an early therapeutic window before amyloid plaque deposition
No full textAgeing changes in retinal outer nuclear layer thickness and cone photoreceptor density using adaptive optics-free imaging
No full textPurpose: To investigate age-related changes of the outer nuclear layer (ONL) thickness and cone density, and their associations in healthy participants using a modified, narrow scan-angle Heidelberg Retina Angiograph (HRA2).
Methods: Retinal cones were imaged outside the fovea at 8.8° eccentricity and cone density was compared to ONL thickness measurements obtained by Spectral-Domain Optical Coherence Tomography (SD-OCT) at the same locations. Fifty-six eyes of 56 healthy participants with a median age (interquartile range, IQR) of 37 years (29-55) were included.
Results: Median (IQR) cone count was 7,472 (7,188, 7,746) cones/mm2 and median (IQR) ONL thickness was 56 (52, 60) µm for healthy participants. Both cone density and ONL thickness were negatively associated with age: cone density, R2 = 0.16 (F(1,54) = 10.41, P = 0.002); ONL thickness, R2 = 0.12 (F(1,54) = 7.41, P = 0.009). No significant association was seen between cone density and ONL thickness (R2 = 0.03; F(1,54) = 1.66, P = 0.20).
Conclusion: Cone density was lower, and ONL thinner, in older compared to younger participants, therefore, image-based structural measures should be compared to age-related data. However, cone density and ONL thickness were not strongly associated, indicating that determinants of ONL thickness measurements other than cone density measurements, and including measurement error, have a major influence
Untersuchungen zur Totallipidkonzentration und der qualitativen und quantitativen Zusammensetzung der Lipidfraktionen im Lebergewebe sowie zu Indikatoren der Lipomobilisation von Milchkühen im peripartalen Zeitraum
No full textEinleitung: Aufgrund der negativen Energiebilanz von hochleistenden Milchkühen im peripartalen Zeitraum werden enorme Mengen körpereigener Energiereserven vor allem in Form von freien Fettsäuren (FFS) mobilisiert, sodass der Energiebedarf gedeckt und die Milchproduktion aufrechterhalten werden können. Gelangen große Mengen an FFS in die Leber, wird deren Kapazität zur vollständigen und unvollständigen Oxidation überlastet und TAG akkumulieren im Lebergewebe. Die Fettleber ist von ethischer und ökonomischer Bedeutung, da sie zu Produktionsverlusten, Behandlungskosten und vorzeitigen Tierabgängen führt. Treten neben Leberverfettungen noch Ketosen auf, spricht man vom Fettlebersyndrom. Ältere (multipare) Kühe haben ein erhöhtes Risiko für ein Fettlebersyndrom und sind empfänglicher für peripartale Erkrankungen und Festliegen. Für die Bestimmung der Totallipidkonzentration (TL-Konzentration) im Lebergewebe wird meist nur die Triacylglycerol- (TAG-) Konzentration gemessen, da die peripartale Zunahme in der TL-Konzentration vor allem auf eine Zunahme in der TAG-Konzentration zurückgeht und diese das Ausmaß der Leberverfettung repräsentativ wieder-gibt. Ergebnisse humanmedizinischer Studien deuten darauf hin, dass die verschiedenen Lip-idfraktionen im Lebergewebe bei der Fettlebererkrankung des Menschen eine Rolle spielen. Zum einen wird mit zunehmender Lipidakkumulation die Leberfunktion immer mehr gestört, zum anderen gelten manche Lipidfraktionen und Fettsäuren als lipotoxisch. Bei Milchkühen ist wenig über die Zusammensetzung des in der Leber gespeicherten Lipids bekannt.
Ziele der Untersuchung: Die Dissertationsschrift hatte das Ziel, die qualitativen und quantitativen Veränderungen der Lipidfraktionen des Lebergewebes im peripartalen Zeitraum bei Deutschen Holstein Kühen unterschiedlichen Alters bezogen auf die Laktationsklasse und unterschiedlicher TL-Konzentration in der Leber zu untersuchen. Weiterhin sollten Lipomobilisationsindikatoren (Body Condition Score (BCS), Lebendmasse, FFS und Betahydroxybutyrat (BHB)) auf ihre Eignung als solche überprüft und Parallelen der Fettlebererkrankung der Milchkuh zur nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung des Menschen aufgezeigt werden.
Tiere, Material und Methoden: In die Studie wurden acht gesunde Kühe eines größeren Ge-samtprojekts einbezogen, drei Tiere der zweiten Laktation (Lakt 2) und fünf Tiere der dritten oder höheren Laktation (Lakt ≥3). Zu vier Zeitpunkten peripartal wurden Leberbioptate und Blutproben entnommen sowie der BCS und die Lebendmasse ermittelt (14 Tage ante partum, 7, 28 und 42 Tage post partum). Täglich wurden die Tiere klinisch überwacht und deren Milchleistung erfasst. Die Leberbioptate wurden auf ihre TL-, TAG-, Phospholipid- (PL-), FFS- und Cholesterinesterkonzentrationen untersucht. Aus den Blutproben wurden die Konzentra-tionen der FFS, des BHB und des Cholesterins bestimmt. Alle Daten wurden mit einem linea-ren gemischten Modell ausgewertet, mit Ausnahme der Lebendmasse, für die eine Ranganalyse durchgeführt wurde.
Ergebnisse: Im Lebergewebe stiegen die Konzentrationen von TL, TAG, FFS und Choleste-rinestern peripartal an sowie die Konzentrationen der FFS im Blut. Die älteren Kühe (Lakt ≥3) wiesen höhere absolute TL-, TAG- und PL-Konzentrationen im Lebergewebe, höhere relative TAG- und niedrigere relative PL-Konzentrationen im TL, höhere Konzentrationen an FFS im Blut, eine größere Abnahme im BCS post partum sowie höhere Milchleistungen zwischen 9 und 40 Tagen post partum im Vergleich zu den jüngeren Kühen (Lakt 2) auf. Sie verloren zudem mehr an Lebendmasse als die jüngeren Kühe (Lakt 2). Die jüngeren Kühe (Lakt 2) wiesen numerisch höhere BHB-Konzentrationen im Blut als die älteren Kühe (Lakt ≥3) auf.
Schlussfolgerungen: Es konnten qualitative und quantitative Veränderungen der Lipidfrakti-onen des Lebergewebes im peripartalen Zeitraum bei Deutschen Holstein Kühen unterschied-lichen Alters bezogen auf die Laktationsklasse und unterschiedlicher TL-Konzentration in der Leber gezeigt werden. Die erhobenen Daten zum BCS, zur Lebendmasse und den FFS spiegeln den Grad der Lipomobilisation über den untersuchten Zeitraum wider. Sie eignen sich somit als Indikatoren zur Beurteilung des Ausmaßes der Lipomobilisation. Die BHB-Konzent-rationen eignen sich allein betrachtet nicht als Lipomobilisationsindikator, da sie den Grad der Lipomobilisation nicht in jedem Fall ausreichend wiedergeben. Möglicherweise eignen sich diese besser als Indikator zur Beurteilung der Leberfunktion. Zusammen mit der Konzentration der FFS im Blut könnten sie Hinweise über die Fähigkeit der Leber zur Ketogenese geben und somit über den aktuellen Status der Leberfunktion. Mögliche Zusammenhänge bedürfen aber noch weiterer Untersuchungen. Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung des Menschen und die Fettleber der Milchkuh im peripartalen Zeitraum weisen Ähnlichkeiten auf. Daher bietet die Milchkuh Chancen für ein geeignetes Tiermodell. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse von der Milchkuh auf den Menschen müsste aufgrund der Unterschiede im Stoffwechsel und der Ätiologie noch in weiteren wissenschaftlichen Studien geprüft werden.:1 EINLEITUNG .......................................................................................................... 1
2 LITERATURÜBERSICHT ....................................................................................... 3
2.1 Definition und allgemeine Einteilung von Lipiden ............................................ 3
2.1.1 Präambel ........................................................................................................ 3
2.1.2 Einteilung von Lipiden nach ihrer biologischen Funktion im Organismus ........ 3
2.1.3 Charakterisierung von Lipidfraktionen ............................................................. 5
2.1.4 Klassifizierung und Nomenklatur von Fettsäuren ............................................ 5
2.2 Lipidaufnahme über das Futter ......................................................................... 6
2.2.1 Präambel .......................................................................................................... 6
2.2.2 Lipidarten in der Ration..................................................................................... 7
2.2.3 Anteil und Zusatz von Lipiden in der Ration .................................................... 8
2.3 Passage von Lipiden durch den Verdauungstrakt ............................................. 9
2.3.1 Präambel .......................................................................................................... 9
2.3.2 Lipolyse von Lipiden und Biohydrierung von Fettsäuren im Pansen ............... 9
2.3.3 De novo Synthese von Fettsäuren im Pansen .............................................. 10
2.3.4 Absorption von Fettsäuren durch das Epithel des mehrhöhligen Magens ..... 11
2.3.5 Absorption von Fettsäuren durch das Epithel des Darms ............................. 11
2.4 Transport von Lipiden im Organismus ............................................................ 12
2.4.1 Präambel ...................................................................................................... 12
2.4.2 Transportmöglichkeiten von Lipiden über Albumin und Lipoproteine ............ 12
2.4.3 Transportwege und Zielorgane von Lipoproteinen und Albumin .................. 14
2.5 Die Leber im Fokus des Lipidstoffwechsels .................................................... 15
2.5.1 Präambel ...................................................................................................... 15
2.5.2 Die Leberverfettung der Milchkuh ................................................................. 15
2.5.3 Die Leberverfettung des Menschen .............................................................. 16
2.5.4 Lipotoxizität in Bezug zur Leberverfettung .................................................... 17
2.6 Synthese, Speicherung und Mobilisation von Lipiden ..................................... 18
2.6.1 Präambel ....................................................................................................... 18
2.6.2 Steuerung der Lipogenese und Lipolyse ....................................................... 19
2.6.3 Fettdepots ...................................................................................................... 20
2.7 Das Alter als Einfluss auf die Leberverfettung ................................................ 21
II
2.7.1 Präambel ........................................................................................................ 21
2.7.2 Milchleistung und Body Condition Score ........................................................22
2.7.3 Freie Fettsäuren und Betahydroxybutyrat im Blut .......................................... 23
2.8 Schlussfolgerung aus der Literaturrecherche und Arbeitshypothesen............. 25
3 PUBLIKATION ...................................................................................................... 28
4 DISKUSSION ....................................................................................................... 43
4.1 Präambel ........................................................................................................ 43
4.2 Eignung der erhobenen Merkmale als Indikatoren für Lipomobilisation bei Milchkühen ..................................................................................................... 43
4.2.1 Body Condition Score ................................................................................... 43
4.2.2 Lebendmasse ............................................................................................... 45
4.2.3 Freie Fettsäuren ........................................................................................... 47
4.2.4 Betahydroxybutyrat ....................................................................................... 49
4.3 Vergleich der Fettlebererkrankung der Milchkuh mit der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung des Menschen................................................................ 53
4.4 Gesamtfazit .................................................................................................... 57
5 ZUSAMMENFASSUNG .......................................................................................... 59
6 SUMMARY............................................................................................................... 61
7 LITERATURVERZEICHNIS .................................................................................... 63
8 DANKSAGUNG ...................................................................................................... 9
ANCIENT ADMIXTURE: DETECTING, DATING AND CHARACTERISING NEANDERTAL ADMIXTURE IN MODERN HUMAN GENOMES
No full textThe sequencing of archaic genomes over the past decade revealed that all present-day modern
humans outside of Sub-Saharan Africa share 1 - 2 % of their genome with Neandertals. The
date of this interbreeding was estimated from present-day genomes to be somewhere around
50 thousand years ago. However, the duration of the interaction between modern humans and
Neandertals remains unknown. Recently genomes from early modern humans from Europe
were sequenced and showed that some of them had received additional Neandertal ancestry.
This highlights that the interbreeding could have been a more complex process instead of a
short, one time event.
In chapter one of this thesis describes a statistical method that can not only infer the time of
the introgression event but also its duration. The method is tested using simulations and
applied to present-day genomes. The estimates of the duration are very imprecise due to
biasing factors when using present-day genomes. However, the simulations showed that
power is gained to estimate the duration when sampling closer to the introgression event.
The second chapter of the thesis presents a catalog of Neandertal ancestry segments inferred
from 59 ancient and 275 present-day individuals. This catalog enables a more detailed
characterization of the introgression event and its genetic consequences. The introgression
time is found to be one shared period of gene flow between Neandertals and all non-African
modern humans that lasted for around 7,000 years and peaked 47,000 years ago. It was
shown that most of the landscape of Neandertal ancestry observed in present day individuals
formed rapidly after the introgression event