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DIE ZYTOKINE INTERFERON-γ UND INTERLEUKIN-2 ALS SURROGATMARKER FÜR DIE LYMPHOZYTENPROLIFERATION
No full textIn Deutschland wird statistisch jeden Tag ein Kind mit einem primären Immundefekt (PID) geboren. Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF) fordert in ihrer Leitlinie „Diagnostik auf Vorliegen eines primären Immundefekts – Abklärung von Infektionsanfälligkeit, Immundysregulation und weiteren Symptomen von primären Immundefekten“ eine sofortige Immundiagnostik und Therapieeinleitung, um Komplikationen zuvorzukommen. Unerlässlich für diesen Anspruch ist eine schnelle und sichere Bestimmung des genetischen Defektes oder die Bestimmung von Immunparametern. Funktionelle Untersuchungen werden unter anderem mit Lymphozytenproliferationstests durchgeführt, die zwischen drei und fünf Tage in Anspruch nehmen.
Um den zeitlichen Aufwand zu reduzieren, war es Ziel der vorliegenden Arbeit, Methoden zur Zytokinbestimmung bei T-Zellstimulierung als Grundlage für optimierte Funktionsuntersuchungen zu prüfen.
Für die Untersuchungen wurden elf gesunden Probanden Blut entnommen, PBMC isoliert, mit PHA (Phytohämagglutinin) stimuliert und anschließend in vitro inkubiert. Grundstimulierte Zellen lieferten Leerwert-korrigierte Ergebnisse. Eine Besonderheit stellen die aus
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Vorversuchen ermittelten und danach ausgewählten Untersuchungszeitpunkte nach Inkubation dar. Mit 12 h, 24 h, 48 h und 72 h wird ein Zeitfenster abgedeckt, welches vor der zu erwartenden Lymphozytenproliferation nach frühestens drei Tagen steht und damit von diagnostischem Interesse ist. Exemplarisch wurden die beiden Zytokine Interferon-γ (IFN-γ) und Interleukin-2 (IL-2) gewählt. Anschließend sollte eine Korrelationsanalyse die Abhängigkeiten zwischen der Produktion dieser Zytokine und einer T-Lymphozyten- proliferation prüfen. Der prozentuale Anteil der zytokinsynthetisierenden T-Zellen wurde mittels Durchflusszytometer nachgewiesen. Um den Labortest zu erweitern, wurde eine extrazelluläre Zytokinmessung mittels ELISA (enzyme-linked immunosorbant assay) ergänzend durchgeführt. Eine weitere Korrelationsanalyse sollte mögliche Zusammenhänge zwischen intra- und extrazellulärem Zytokinnachweis prüfen. Die Versuchskontrolle des Zellansatzes PHA+CsA diente der Inhibition der Zytokine, wodurch die positiven Ergebnisse nach ausschließlicher Stimulation mit PHA bestätigt wurden. Abschließend wurde die klinische Relevanz des Labortests diskutiert.
Die Ergebnisse zeigen, dass intrazelluläres IFN-γ bereits nach 12 h nachweisbar, nach 24 h signifikant gegenüber der Grundstimulation ca. 3-fach erhöht war, nach einer Inkubationszeit von 48 h konstant blieb, um nach 72 h leicht abzufallen. Extrazellulär zeigte die IFN-γ Konzentration im Überstand einen signifikant stetig wachsenden Wert bis 48 h, um danach wieder zu sinken. Die IFN-γ Konzentration verdoppelte sich jeweils zwischen den Untersuchungszeitpunkten 12-24 h und 24-48 h. Nach Zugabe des Inhibitors CsA konnte die intra- und extrazelluläre Hemmung des IFN-γ nachgewiesen werden.
Bei der Korrelation zwischen dem intrazellulären 12 h- und dem extrazellulären 24 h-IFN-γ Wert fiel ein deutlicher Zusammenhang auf. Dieser lässt erkennen, dass der Prozess der Zytokinsynthese, welcher intrazellulär durch Stimulation induziert wurde, auch extrazellulär weiter verfolgbar ist. Somit deutet sich ein intrazellulärer 12 h-Marker an, der extrazellulär nach 24 h bestätigt wird. Die Kombination der beiden Nachweismethoden, der Durchflusszytometrie und des ELISA, dient der Validierung dieses Testverfahrens zu diesem früheren Zeitpunkt von 12 h - 24 h nach Inkubation. Für die praktische Umsetzung im Labor wäre eine Kosten-Nutzen- Analyse notwendig.
Zusätzlich gab es einen korrelativen Zusammenhang zwischen der intrazellulären IFN-γ Produktion und der T-Zellproliferation. Schlussfolgernd bedeutet dies eine zeitlich versetzte Abhängigkeit, beginnend mit der intrazellulären IFN-γ Synthese nach 12h, dem extrazellulären IFN-γ nach 24 h und abschließender T-Zellproliferation nach 72 h.
Intrazelluläres IL-2 erhöht sich nach Stimulation größtenteils signifikant kontinuierlich bis 72 h. Zwischen 12 h und 24 h verdoppelt sich der Anteil an CD3+IL-2+-Zellen. Extrazellulär ist bereits
Zusammenfassung der Arbeit
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nach 12 h eine signifikante IL-2 Konzentration nachweisbar. Ein sinusartiger Kurvenverlauf der Zytokinproduktion zu den verschiedenen Zeitpunkten zeichnet sich ebenfalls wie beim IFN-γ ab. Zellansätze, mit CsA inhibiert, zeigen über den gesamten Untersuchungszeitraum sowohl intra- als auch extrazellulär konstant niedrigere Werte.
Auch hier ist ebenfalls eine zeitlich versetzte Abhängigkeit beginnend mit der intrazellulären IL-2 Synthese nach 24 h, extrazellulärer IL-2 Konzentration nach 48 h und abschließend der T-Zellproliferation nach 72 h erkennbar. Korrelative Zusammenhänge bestehen zwischen der extrazellulären Zytokinkonzentration von IL-2 nach einer 48- und 72-stündigen Kultivierung und der T-Zellproliferationsmessung nach drei Tagen.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit zur Entwicklung eines verkürzten Labortests zur Überprüfung der T-Zellfunktion wurde erreicht. Die Zytokinmessungen von IFN-γ und IL-2 bestätigen, dass zu verschiedenen Zeitpunkten (12 h, 24 h und 48 h) eine Abhängigkeit mit den 72-stündigen T-Zellproliferationswerten vorliegt.
Besonders geeignete korrelative Zeitpunkte der frühdiagnostischen Zytokinmessung zur T-Lymphozytenproliferation sind:
1. der nach 12 h Inkubation gemessene Anteil der CD3+IFN-γ+-Zellen,
2. die nach 24 h Inkubation extrazellulär gemessene IFN-γ Konzentration und
3. die nach 48 h Inkubation extrazellulär gemessene IL-2 Konzentration.
Der verkürzte Labortest besteht in der Bestimmung der nach 12 h Inkubation gemessenen Anteile der CD3+IFN-γ+-Zellen mittels Durchflusszytometer. Sind die Untersuchungsergebnisse nicht eindeutig oder nur schwach positiv, so können die IFN-γ Konzentrationen nach 24 h und die IL-2 Konzentrationen nach 48 h mittels ELISA bestimmt werden.
Damit ist nach verschiedenen Inkubationszeiten das Proliferationsverhalten der T-Lymphozyten vorherzusagen, was dazu dient, das Entzündungsgeschehen besser einzuschätzen sowie notwendige Therapien anzupassen. Bei einer Diagnosestellung müssen sämtliche Parameter, wie die Anamnese, der klinische Krankheitsverlauf und andere Laborergebnisse einbezogen werden.
Der entwickelte Labortest kann Hinweise für immunologische Auffälligkeiten liefern. Dazu zählen beispielsweise schwere kombinierte Immundefekte (Severe Combined Immunodeficiency – SCID), CARMIL2-Mutationen, eine fehlerhafte Expression des T-Zell- Rezeptor-CD3-Komplexes, die IL-2Rα-Defizienz und die STAT1-Mutationen. Eine
Zusammenfassung der Arbeit
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Fehlproduktion des Zytokins IL-2 und ein Defekt am IL-2-Rezeptor können gleichermaßen ein Hinweis auf SCID sein. Hilfreich bei der Diagnostik wäre die Ermittlung des frühestmöglichen Zeitpunktes einer nachweisbaren IL-2 Produktion. Dieser konnte intrazellulär in den eigenen in vitro Untersuchungen auf 24 h nach Stimulation festgelegt werden. Bestätigt werden kann die fehlerhafte IL-2 Bildung durch Detektion der extrazellulären Konzentration nach 48 h Inkubation.
Abschließend ist festzustellen, dass die Bestimmung von IFN-γ und IL-2 als Surrogatmarker für die T-Zellproliferation eingesetzt werden kann. In der vorliegenden Arbeit wurde aufgezeigt, dass korrelative Zusammenhänge innerhalb der Signalkaskade beginnend von der intrazellulären IFN-γ Produktion, über die extrazelluläre Zytokinkonzentration bis hin zur T-Zellproliferation bestehen. Diese Zusammenhänge treten ebenfalls tendenziell bei IL-2 auf.
Der in vitro Labortest mit verkürztem Diagnostikintervall durch Zytokinbestimmung nach 12 h bzw. 24 h Inkubation zeigt eine Verbesserung gegenüber der Proliferationsmessung nach 72 h und kann ein Indikator für eine sicherere, schnellere und effizientere Therapie sein.:Abkürzungsverzeichnis...................................................................................5 1. Einleitung ....................................................................................................1
1.1 Das Immunsystem des Menschen ....................................................... 1
1.1.1 T-Lymphozyten.........................................................................2
1.1.2 Zytokine und ihre Eigenschaften .............................................. 8
1.1.2.1 Interferon-γ .................................................................8
1.1.2.2 Interleukin-2 und die Wirkung von Cyclosporin A.....10
1.2 Primäre Immundefekte ....................................................................... 13
2. Zielstellung................................................................................................16 3. Durchführung und Methoden..................................................................17
3.1 Blutprobengewinnung ........................................................................ 17
3.2 Labormethoden .................................................................................. 18
3.2.1 Isolation der mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) ................................................................................... 18
3.2.2 Bestimmung der Zellzahl ........................................................ 20
3.2.3 Zellmarkierung mit VPD 450 zur Untersuchung des Proliferationsverhaltens .......................................................... 21
3.2.4 Zellstimulation und -inkubation der PBMC ............................. 22
II
Inhaltsverzeichnis
4. Ergebnisse ................................................................................................42
4.1 Intrazelluläre Zytokinmessung der Grundstimulation der
CD3+IFN-γ+ -Zellen mittels Durchflusszytometrie...............................42
4.2 Intrazelluläre Zytokinmessung der CD3+IFN-γ+ -Zellen nach Stimulierung mit PHA und CsA-Hemmung ........................................43
4.3 Intrazelluläre Zytokinmessung der Grundstimulation der
CD3+IL-2+ -Zellen................................................................................45
4.4 Intrazelluläre Zytokinmessung der CD3+IL-2+ -Zellen nach Stimulierung mit PHA und CsA-Hemmung ........................................46
4.5 Extrazelluläre Konzentrationsmessung von IFN-γ nach Zell- stimulation mit PHA und CsA-Hemmung mittels ELISA.....................48
4.6 Extrazelluläre Konzentrationsmessung von IL-2 nach Zell-
stimulation mit PHA und CsA-Hemmung ........................................... 50
4.7 Messung der Proliferation nach Stimulierung mit PHA und CsA-Hemmung ................................................................................... 52
4.8 Korrelationsanalysen..........................................................................54
4.8.1 Korrelation zwischen intrazellulärer IFN-γ / IL-2 Bildung
und der Proliferation ............................................................... 54
4.8.2 Korrelation zwischen extrazellulärer IFN-γ / IL-2
Konzentration und der Proliferation........................................58
4.8.3 Korrelation zwischen intrazellulärer IFN-γ Produktion
und extrazellulärer IFN-γ Konzentration.................................61
4.8.4 Korrelation zwischen intrazellulärer IL-2 Produktion
und extrazellulärer IL-2 Konzentration ...................................64
5. Diskussion ................................................................................................67
5.1 Untersuchung der Proliferation von T-Lymphozyten nach PHA-Stimulation und CsA-Hemmung mittels
Durchflusszytometrie nach 3 Tagen...................................................68
5.2 Untersuchung der intrazellulären Zytokinmessung der
CD3+IFN-γ+ -Zellen nach Stimulierung mit PHA und
CsA-Hemmung mittels Durchflusszytometrie.....................................72
5.3 Untersuchung der intrazellulären Zytokinmessung der CD3+IL-2+-Zellen nach Stimulierung mit PHA und
CsA-Hemmung mittels Durchflusszytometrie.....................................74
5.4 Untersuchung der extrazellulären Konzentrationsmessung
von IFN-γ nach Zellstimulation mit PHA und
CsA-Hemmung mittels ELISA ............................................................ 76
5.5 Untersuchung der extrazellulären Konzentrationsmessung
von IL-2 nach Zellstimulation mit PHA und
CsA-Hemmung mittels ELISA ............................................................ 79
III
5.6 Diskussion der Ergebnisse im Hinblick auf die diagnostische
Relevanz bei Primären Immundefekten.............................................82
6. Zusammenfassung der Arbeit.................................................................88
7. Literaturverzeichnis .................................................................................92
8. Abbildungsverzeichnis .......................................................................... 106
9. Tabellenverzeichnis ...............................................................................111
10.Anhänge..................................................................................................114
10.1 Publikation........................................................................................118 10.2 Eigenständigkeitserklärung................................................... 11
Untersuchung der menschlichen Kaukraft - Zahnmedizinische Leitgruppen und prothetischer Zahnstatus im Vergleich
No full textDissertation zur Erlangung des akademischen Grades
Dr. med. dent.
Untersuchung der menschlichen Kaukraft: Zahnmedizinische Leitgruppen und prothetischer Zahnstatus im Vergleich
eingereicht von: Celine Moede
angefertigt am: Universitätsklinikum Leipzig, Poliklinik für Zahnärztliche Prothetik und Werkstoffkunde, Direktor: Prof. Dr. Daniel R. Reißmann
betreut von:Prof. Dr. Ina Nitschke, MPH
Juli 2025
Einleitung
Die Kaukraft, die beim maximalen Zusammenbeißen der Kiefer entsteht, beeinflusst den Kauvorgang und damit die Nahrungsaufnahme. Die Kaukraft wird von vielen Faktoren wie Geschlecht, Alter, Mundgesundheit, oralem Status und Anzahl der Stützzonen beeinflusst. Daher stellt sich die Frage, ob der Ersatz fehlender Zähne durch Zahnersatz zu einer Verbesserung der Kaukraft führt. Ziel dieser Studie war es, die maximale Kaukraft in Abhängigkeit von der Art des Zahnersatzes zu untersuchen. Es wurden Normwerte der Kaukraft bei Patienten mit unterschiedlichen prothetischen Versorgungen ermittelt und die Zuverlässigkeit eines neuen Messgeräts getestet.
Material und Methode
Von November 2021 bis Mai 2023 wurden 198 Probanden aus 3 verschiedenen Zentren untersucht (Alter: Median 72 Jahre, Range 18–95 Jahre). Eingeschlossen wurden Probanden (m/w) ab dem 18. Lebensjahr mit mindestens einer vorhandenen Stützzone (inkl. Zahnersatz). Ausgeschlossen wurden Craniomandibuläre Dysfunktionen, akute Schmerzzustände und Paralysen im Mund-, Kiefer-, Gesichtsbereich.
Analytische Querschnittsstudie mit:
P: Population aus 3 veschiedenen Standorten
I: unterschiedlicher Zahnersatz
C: natürliche Vollbezahnung
O: Messung der Kaukraft in Newton
Die intraorale Messung der maximalen Kaukraft erfolgte an insgesamt acht Stellen durch maximales Zubeißen (drei Messwerte pro Messstelle) mit zwei Messgeräten.
Zur Überprüfung der Messgenauigkeit wurden die Geräte im Labor mit einer Universalprüfmaschine mit Messverstärker, (Retroline Z010 mit MGCplus, Zwick GmbH & Co. KG und HBM GmbH) verglichen. Statistische Auswertungen umfassten die Intraklassen-Korrelation, das Konfidenzintervall, Bland-Altman-Plots und eine Varianzanalyse.
Resultate
Beide Geräte weichen von den Referenzwerten der Universalprüfmaschine ab, wobei der Prototyp höhere und das OFM niedrigere Werte anzeigt. Beide Geräte wurden mit der Nutzungsdauer genauer und zuverlässiger. Auch bei den klinischen Messungen gibt es Unterschiede zwischen den Mittelwerten der beiden Messgeräte, die von der intraoralen Ausrichtung der Geräte abhängen.
Für den Vergleich der Kaukräfte zwischen den 7 Studiengruppen mit unterschiedlicher prothetischer Versorgung wurden nur die mit dem OFM gemessenen Werte verwendet. Es zeigte sich, dass die Kaukraft mit abnehmender Zahnzahl und mit dem Wechsel von festsitzendem zu abnehmbarem Zahnersatz abnimmt.
Die höchste Kaukraft wurde bei Vollbezahnten ohne Zahnersatz gemessen (547 ± 240 N) und ist signifikant größer als die Kaukraft aller anderen Gruppen. Bei festsitzendem Zahnersatz (294 ± 164 N) war die Kaukraft nicht signifikant größer als bei Probanden mit unversorgter Teilbezahnung (203 ± 142 N). Die Versorgung einer Teilbezahnung mit einer abnehmbaren Prothese geht mit einer nicht signifikanten Verringerung der Kaukraft einher (125 ± 111 N). Totalprothesen (75 ± 69 N in einem Kiefer, 55 ± 45 N in beiden Kiefern) führten zu den geringsten Kaukräften. Implantatgetragene Totalprothesen verbesserten die Kaukraft bei Zahnlosigkeit nicht signifikant (86 ± 40 N).
Diskussion
Für die zahnärztliche Routinediagnostik gibt es derzeit kein Gerät zur standardisierten Untersuchung und Messung der Kaukraft am Patienten. Die untersuchten Geräte unterscheiden sich in Handhabung und Messwerten. Die korrekte intraorale Ausrichtung ist entscheidend für zuverlässige Ergebnisse. Der Prototyp zeigte bei natürlichen Zähnen höhere Werte als das Vergleichsgerät; bei Prothesen niedrigere, was auf die unterschiedlichen Oberflächen der Geräte zurückzuführen ist. Die weiche und komfortable Oberfläche des Prototyps führt dazu, dass mit natürlichen Zähnen höhere Kaukräfte erreicht werden. So ergaben die Messungen bei vollbezahnten Probanden Mittelwerte zwischen 457,9 ± 235,7 N (OFM) und 555,2 ± 423,8 N (Prototyp) und bestätigen damit bereits aus der Literatur bekannte Mittelwerte.
Die Kaukraft wird durch viele Faktoren beeinflusst. Geschlechtsspezifische Unterschiede konnten in dieser Studie nicht bestätigt werden. Die Abnahme mit steigendem Alter wird auf den Zahnverlust zurückgeführt. Unsere Hypothese, dass die Kaukraft mit dem Wechsel von festsitzendem zu abnehmbarem Zahnersatz abnimmt, konnte bestätigt werden. Überraschend war, dass die Kaukraft bei verschiedenen Arten von abnehmbaren Prothesen nicht signifikant unterschiedlich war. Die Auswertung der OHIP-Fragebögen steht noch aus und wird zeigen, ob diese Ergebnisse mit der subjektiven Kaufähigkeit übereinstimmen.
Schlussfolgerung
Die Messung der Kaukraft dient als objektiver Parameter zur Beurteilung der Kaufunktion und kann Behandlern bei der Optimierung der oralen Rehabilitation unterstützen. Die Kaukraft wird maßgeblich durch den Zahnstatus und die Art der prothetischen Versorgung beeinflusst. Der Wechsel von abnehmbarem zu festsitzendem Zahnersatz verbessert sich die Kaukraft signifikant. Es konnte jedoch kein signifikanter Unterschied der Kaukraft zwischen den verschiedenen Prothesen festgestellt werden.
Beide Messgeräte sind zuverlässig; allerdings schwanken die Messwerte stark, weshalb die Geräte nur für Verlaufsmessungen geeignet sind. Für genaue Ergebnisse ist die intraorale Ausrichtung der Geräte entscheidend.
Insgesamt zeigt die Studie, dass die Kaukraft stark vom Zahnstatus beeinflusst wird. Die Ergebnisse unterstreichen insbesondere die Bedeutung einer Evaluierung der Kaufunktion im Vergleich zu den objektiven Kaukräften. Im nächsten Schritt werden die bereits erhobenen Fragebögen zur subjektiven Kaufähigkeit und Lebensqualität ausgewertet.
A Long-Term Comparative Analysis of Endovascular Coiling and Clipping for Ruptured Cerebral Aneurysms: An Individual Patient-Level Meta-Analysis Assessing Rerupture Rates
No full textBackground: Although the initial functional outcome findings of the International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) study favored coiling at one year after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH), concerns arose regarding limited long-term rerupture data. This meta-analysis is the first to analyze longitudinal individual patient data (IPD) of target aneurysm rerupture in terms of treatment modality. Methods: The present meta-analysis included studies that compared clipping with coiling of ruptured aneurysms regarding long-term rerupture. Rerupture rates’ individual patient data (IPD) were extracted from published Kaplan–Meier curves utilizing the R package IPDfromKM in R Version 4.3.1. Results: A total of 3153 patients from two studies were included. The clipping arm included 1755 patients, whereas the coiling arm included 1398 patients. Median reconstructed follow-up was 6.1 years (IQR = 0.5–11.7). The rerupture rates in the clipping arm and the coiling arm were 0.5% and 1.5%, respectively (p = 0.002). Kaplan–Meier chart analysis of the 3153 patients revealed a shortened time to rerupture in the coiling arm (log-rank test: p = 0.01). The hazard ratio (HR) for coiling compared with clipping regarding rerupture was 3.62 (95% CI:1.21–10.86, p = 0.02). Conclusion: Target aneurysm rerupture was rare beyond the initial year. Pooled long-term IPD from the 3153 patients revealed that reruptures of target aneurysms are more common after coiling and might be considered in the pretherapeutic decision-making process for aSAH
Cognitive and Neural Mechanisms of Perspective Taking: Characterizing Altercentric Influences in Infants and Adults
No full textEveryday social interactions require us to consider other person’s mental states,
referred to as Theory of Mind (ToM). The ability to appreciate that other people
can not only have different, but also false representations about the world has
been thought to develop in preschoolers around the age of 4 years. Novel paradigms,
however, revealed that even infants seemed to form correct action predictions
of how someone holding a false belief will act. Several theoretical
frameworks have tried to consolidate the empirical discrepancy and to resolve
the debate about the onset of ToM abilities. A recent theory suggests that human
cognition is strongly influenced by other people. This account predicts that infants
in particular are heavily biased by others’ attention to the extent that they
might even misremember certain parts of their environment when observed by
themselves. Potentially, this might provide them with a way of predicting others’
actions successfully. Critically, also adults have been demonstrated to be influenced
by others’ perspective in their processing and behavior. However, the developmental
trajectory of proposed memory biases in early infancy and how the
brain supports such modulations are unknown. The present thesis tackles these
questions in two studies. The first study tests for altercentric memory errors in
infants’ object memory in the first two years of life. Indeed, our results indicate
that 9-month-olds seem to misremember an object’s position when someone else has a false belief about its location. This effect progressed into correct object
memory in the second year of life, pointing to an early and receding altercentric
memory error. In the second study, we examined the underlying neural mechanism
of such biases in infants and adults. To test whether and how others’ perspective
modulates participants’ own object processing on the neural level, we
presented 12-14-months-old infants and adults with objects flickering at 4 Hz,
evoking neural oscillations at the same frequency. Strikingly, both infants and
adults showed these oscillations not only when they could see the flickering object,
but also when it was only visible for another person, indicating that they
processed what others saw like their own perception. Taken together, these results
speak for altercentric effects in both infants’ and adults’ perceptual and
cognitive processing of their environment. These modulations might serve as a
beneficial learning mechanism in early infancy and might provide a way of how
adults could consider other people’s viewpoint effortlessly in real-time. We discuss
processes that might drive infants’ early behavior in implicit false belief
tasks and speculate about the developmental trajectory of altercentric biases
from infancy to adulthood.:Acknowledgements vii
Summary xxi
Deutsche Zusammenfassung xxix
Chapter 1 - General Introduction 1
1.1 Theory of Mind: Concepts, Development, and Precursors ............... 3
1.2 Visual Perspective Taking ................................................................. 4
1.2.1 Developmental Trajectory of Visual Perspective Taking .... 5
1.3 False Belief Understanding ............................................................... 8
1.3.1 Developmental Trajectory of False Belief Understanding 11
1.3.2 Implicit Theory of Mind, Tasks & (Non-) Replications .... 12
1.3.3 Theoretical Accounts of Infant ToM ................................. 15
1.4 Altercentric Cognition ..................................................................... 21
1.4.1 Altercentric Effects in Infants ............................................ 22
1.4.2 Altercentric Effects in Adults ............................................ 24
1.4.3 Altercentric Theory ............................................................ 25
1.5 Research Questions, Experimental Approach, and Hypotheses ...... 31
1.6 Scope of Thesis and Study Overview .............................................. 36
Chapter 2 - Study 1. Altercentric memory error at 9 months but correct
object memory by 18 months revealed in infants’ pupil ............................. 43
Chapter 3 - Study 2. Infants and adults neurally represent the
perspective of others like their own perception ........................................... 76
Chapter 4 - General Discussion ................................................................. 105
4.1 Summary of Experimental Approach & Findings ........................ 106
4.2 Developmental Trajectory and Advantages of Altercentric
Influences ............................................................................................. 108
4.3 Processes Underlying (Implicit) False Belief Understanding ....... 117
4.4 Open Questions and Future Directions .......................................... 124
4.5 Conclusion ..................................................................................... 132
Bibliography .................................................................................................. 135
A Supplements Study 1 187
B Supplements Study 2 237
Abbreviations 251
List of Figures 253
List of Tables 25
Selective vulnerability of hippocampal CA1 and CA3 pyramidal cells: What are possible pathomechanisms and should more attention be paid to the CA3 region in future studies?
No full textTransient ischemia and reperfusion selectively damage neurons in brain, with hippocampal pyramidal cells being particularly vulnerable. Even within hippocampus, heterogeneous susceptibility is evident, with higher vulnerability of CA1 versus CA3 neurons described for several decades. Therefore, numerous studies have focused exclusively on CA1. Pediatric cardiac surgery is increasingly focusing on studies of hippocampal structures, and a negative impact of cardiopulmonary bypass on the hippocampus cannot be denied. Recent studies show a shift in selective vulnerability from neurons of CA1 to CA3. This review shows that cell damage is increased in CA3, sometimes stronger than in CA1, depending on several factors (method, species, age, observation period). Despite a highly variable pattern, several markers illustrate greater damage to CA3 neurons than previously assumed. Nevertheless, the underlying cellular mechanisms have not been fully deciphered to date. The complexity is reflected in possible pathomechanisms discussed here, with numerous factors (NMDA, kainate and AMPA receptors, intrinsic oxidative stress potential and various radicals, AKT isoforms, differences in vascular architecture, ratio of pro- and anti-apoptotic Bcl-2 factors, vulnerability of interneurons, mitochondrial dysregulation) contributing to either enhanced CA1 or CA3 vulnerability. Furthermore, differences in expressed genome, proteome, metabolome, and transcriptome in CA1 and CA3 appear to influence differential behavior after damaging stimuli, thus metabolomics-, transcriptomics-, and proteomics-based analyses represent a viable option to identify pathways of selective vulnerability in hippocampal neurons. These results emphasize that future studies should focus on the CA3 field in addition to CA1, especially with regard to improving therapeutic strategies after ischemic/hypoxic brain injury
Effects of climate on the distribution and conservation of commonly observed European earthworms
No full textBelowground biodiversity distribution does not necessarily reflect aboveground biodiversity patterns, but maps of soil biodiversity remain scarce because of limited data availability. Earthworms belong to the most thoroughly studied soil organisms and—in their role as ecosystem engineers—have a significant impact on ecosystem functioning. We used species distribution modeling (SDMs) and available data sets to map the spatial distribution of commonly observed (i.e., frequently recorded) earthworm species (Annelida, Oligochaeta) across Europe under current and future climate conditions. First, we predicted potential species distributions with commonly used models (i.e., MaxEnt and Biomod) and estimated total species richness (i.e., number of species in a 5 × 5 km grid cell). Second, we determined how much the different types of protected areas covered predicted earthworm richness and species ranges (i.e., distributions) by estimating the respective proportion of the range area. Earthworm species richness was high in central western Europe and low in northeastern Europe. This pattern was mainly associated with annual mean temperature and precipitation seasonality, but the importance of predictor variables to species occurrences varied among species. The geographical ranges of the majority of the earthworm species were predicted to shift to eastern Europe and partly decrease under future climate scenarios. Predicted current and future ranges were only poorly covered by protected areas, such as national parks. More than 80% of future earthworm ranges were on average not protected at all (mean [SD] = 82.6% [0.04]). Overall, our results emphasize the urgency of considering especially vulnerable earthworm species, as well as other soil organisms, in the design of nature conservation measures.Efectos del clima sobre la distribución y conservación de la lombriz de tierra europea
Resumen: La distribución de la biodiversidad del subsuelo no refleja necesariamente los
patrones de biodiversidad, pero los mapas de la biodiversidad del suelo aún son escasos
debido a la disponibilidad limitada de datos. Las lombrices son uno de los organismos
del suelo más estudiados a detalle—en su papel de ingenieros del ecosistema—y tienen
un impacto significativo sobre el funcionamiento de ecosistema. Usamos modelos de dis-
tribución de especies (MDE) y conjuntos de datos disponibles para mapear la distribución
espacial de las especies (Annelida, Oligochaeta) de lombrices más observadas (es decir,
registradas con frecuencia) en toda Europa bajo el clima actual y el futuro. Primero pronos-
ticamos la distribución potencial de las especies con modelos de uso común (MaxEnt y
Biomod) y estimamos la riqueza total de especies (número de especies en una cuadrícula
de 5 × 5 km). Después determinamos cuánto pronosticaban los diferentes tipos de áreas
protegidas contempladas la riqueza de lombrices y la distribución de las especies mediante
la estimación de la proporción respectiva del rango del área. La riqueza de especies fue alta
en el occidente central y baja en el noreste de Europa. Este patrón estuvo asociado prin-
cipalmente con la temperatura media anual y la estacionalidad de la precipitación, aunque
la importancia de las variables de pronóstico para la presencia de la especie varió entre
especies. Se pronosticó que la distribución geográfica de la mayoría de las especies cam-
biaría al este de Europa y disminuiría parcialmente bajo los escenarios climáticos futuros.
El pronóstico de la distribución actual y futura contaba con una cobertura deficiente de
las áreas protegidas, como los parques nacionales. En promedio, más del 80% de la dis-
tribución futura de las lombrices no estaba protegido (promedio [SD] = 82.6% [0.04]).
En general, nuestros resultados destacan la urgencia por considerar a las especies vulner-
ables de lombrices, así como a otros organismos del suelo, en el diseño de las medidas de
conservación
BRIDGING THE EMPLOYABILITY DISCREPANCY IN THE NIGERIAN LABOUR MARKET: EVALUATING THE ALIGNMENT OF GRADUATE SOFT SKILLS WITH EMPLOYER REQUIREMENTS AND EQUALITY IN ASSESSMENT PRACTICES
No full textThis study examines the persistent misalignment between the soft skills possessed by Nigerian university graduates and the expectations of employers and investigates how assessment practices during recruitment shape employability and gender equality in Nigeria’s labour market. Drawing on human capital theory, affective labour theory, and emotional labour theory, the research conceptualises employability as a multidimensional process shaped not only by skills acquisition but also by emotional labour, cultural norms, and structural inequalities.
Using a mixed-methods design, the study combines survey data from private-sector employers and final-year students in Southwest Nigeria with in-depth interviews involving employers, recruiting firms, and female graduate employees. Findings show that employers prioritise soft skills such as communication, teamwork, emotional composure, and problem-solving, yet their evaluation remains inconsistent, subjective, and influenced by implicit gendered expectations. Graduates often struggle to articulate or demonstrate these competencies due to limited experiential learning opportunities, inadequate university–industry linkages, and theoretical curricula that underemphasise behavioural competence.
The study reveals that women face additional barriers, as emotional labour expectations and culturally coded norms shape how their soft skills are judged during recruitment. Employers frequently rely on informal and affective cues, such as perceived confidence, warmth, or “fit”, which reinforce gender biases and contribute to unequal employment outcomes. These dynamics help explain why female graduates, despite comparable qualifications, disproportionately experience unemployment or are pushed into informal work.
The research proposes a stakeholder-integrated model for soft-skills assessment, emphasising structured interviews, clearer evaluation criteria, and stronger alignment between university training and labour-market needs. It concludes that addressing Nigeria’s employability challenges requires systemic reforms that integrate pedagogical innovation, equitable assessment practices, and greater recognition of the gendered, emotional, and relational dimensions of employability
Evaluation of Prehospital Undertriage in Relation to Trauma Team Activation: Results from a Prospective Study in 12 Level one German Trauma Centers
No full textBackground/Objective: This prospective, multicenter observational cohort study was carried out in 12 trauma centers in Germany and Switzerland. Its purpose was to evaluate the rate of undertriage, as well as potential consequences, and relate these with different Trauma Team Activation Protocols (TTA-Protocols), as this has not been done before in Germany. Methods: Each trauma center collected the data during a three-month period between December 2019 and February 2021. All 12 participating hospitals are certified as supra-regional trauma centers. Here, we report a subgroup analysis of undertriaged patients. Those included in the study were all consecutive adult patients (age ≥ 18 years) with acute trauma admitted to the emergency department of one of the participating hospitals by the prehospital emergency medical service (EMS) within 6 h after trauma. The data contained information on age, sex, trauma mechanism, pre- and in-hospital physiology, emergency interventions, emergency surgical interventions, intensive care unit (ICU) stay, and death within 48 h. Trauma team activation (TTA) was initiated by the emergency medical services. This should follow the national guidelines for severe trauma using established field triage criteria. We used various denominators, such as ISS, and criteria for the appropriateness of TTA to evaluate the undertriage in four groups. Results: This study included a total of 3754 patients. The average injury severity score was 5.1 points, and 7.0% of cases (n = 261) presented with an injury severity score (ISS) of 16+. TTA was initiated for a total of 974 (26%) patients. In group 1, we evaluated how successful the actual practice in the EMS was in identifying patients with ISS 16+. The undertriage rate was 15.3%, but mortality was lower in the undertriage cohort compared to those with a TTA (5% vs. 10%). In group 2, we evaluated the actual practice of EMS in terms of identifying patients meeting the appropriateness of TTA criteria; this showed a higher undertriage rate of 35.9%, but as seen in group 1, the mortality was lower (5.9% vs. 3.3%). In group 3, we showed that, if the EMS were to strictly follow guideline criteria, the rate of undertriage would be even higher (26.2%) regarding ISS 16+. Using the appropriateness of TTA criteria to define the gold standard for TTA (group 4), 764 cases (20.4%) fulfilled at least one condition for retrospective definition of TTA requirement. Conclusions: Regarding ISS 16+, the rate of undertriage in actual practice was 15.3%, but those patients did not have a higher mortality
Extracellular Matrix Cues Regulate Mechanosensing and Mechanotransduction of Cancer Cells
No full textExtracellular biophysical properties have particular implications for a wide spectrum of
cellular behaviors and functions, including growth, motility, differentiation, apoptosis, gene expres-
sion, cell–matrix and cell–cell adhesion, and signal transduction including mechanotransduction.
Cells not only react to unambiguously mechanical cues from the extracellular matrix (ECM), but can
occasionally manipulate the mechanical features of the matrix in parallel with biological character-
istics, thus interfering with downstream matrix-based cues in both physiological and pathological
processes. Bidirectional interactions between cells and (bio)materials in vitro can alter cell phenotype
and mechanotransduction, as well as ECM structure, intentionally or unintentionally. Interactions
between cell and matrix mechanics in vivo are of particular importance in a variety of diseases,
including primarily cancer. Stiffness values between normal and cancerous tissue can range between
500 Pa (soft) and 48 kPa (stiff), respectively. Even the shear flow can increase from 0.1–1 dyn/cm2
(normal tissue) to 1–10 dyn/cm2 (cancerous tissue). There are currently many new areas of activity in
tumor research on various biological length scales, which are highlighted in this review. Moreover, the
complexity of interactions between ECM and cancer cells is reduced to common features of different
tumors and the characteristics are highlighted to identify the main pathways of interaction. This all
contributes to the standardization of mechanotransduction models and approaches, which, ultimately,
increases the understanding of the complex interaction. Finally, both the in vitro and in vivo effects
of this mechanics–biology pairing have key insights and implications for clinical practice in tumor
treatment and, consequently, clinical translation
Immunological Quantitation of the Glycation Site Lysine-414 in Serum Albumin in Human Plasma Samples by Indirect ELISA Using Highly Specific Monoclonal Antibodies
No full textDiabetes mellitus, a metabolic disorder that is characterized by elevated blood glucose levels, is common throughout the world and its prevalence is steadily increasing. Early diagnosis and treatment are important to prevent acute complications and life-threatening long-term organ damage. Glycation sites in human serum albumin (HSA) are considered to be promising biomarkers of systemic glycemic status. This work aimed to develop a sensitive and clinically applicable ELISA for the quantification of glycation site Lys414 in HSA (HSAK414). The monoclonal antibodies (mAbs) were generated by immunizing mice with a glycated peptide. The established indirect ELISA based on mAb 50D8 (IgG1 isotype) yielded a limit of detection of 0.39 nmol/g HSA for HSAK414 with a linear dynamic range from 0.50 to 6.25 nmol/g glycated HSA. The inter- and intra-day assays with coefficients of variation less than 20 % indicated good assay performance and precision. Assay evaluation was based on plasma samples from diabetic and non-diabetic subjects with known HSAK414 glycation levels previously determined by LC–MS. Both data sets correlated very well. In conclusion, the generated mAb 50D8 and the established ELISA could be a valuable tool for the rapid quantitation of glycation site HSAK414 in plasma samples to evaluate its clinical relevance