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Contribution expérimentale à l'étude énergétique des phénomènes d'imbibition
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Investigating the pathomechanisms underlying the selective involvement of skeletal muscle in X-linked Myopathy with Excessive Autophagy (XMEA)
No full textX-linked myopathy with excessive autophagy (XMEA) is a rare neuromuscular disorder characterized by muscle atrophy and weakness. Mutations in the gene VMA21 have been identified as the genetic cause of the disease in 2013. Since then, the number of XMEA patients with VMA21 mutations has increased, along with varying ages of onset and disease severity. Intriguingly, mutations in VMA21 have also been recently linked to a liver disease. VMA21 is a crucial chaperone protein that regulates the v-ATPase proton pump, which ensures the acidification of lysosomes and other organelles. Proper acidification is required for processes like autophagy, which are vital for muscle cell homeostasis. While autophagy defects have been described in cells from XMEA patients, the molecular mechanisms underlying muscle pathology in XMEA and the distinct clinical manifestations associated with VMA21 mutations remain largely unknown.
During my PhD, I explored the expression pattern and pathophysiological roles of VMA21. In a first study, I uncovered that VMA21 is expressed as two main isoforms in humans and mice: the previously known, ubiquitous VMA21-101 isoform and a yet unknown isoform, VMA21-120. I demonstrated that VMA21-120 is expressed specifically in skeletal muscle cells after their differentiation. Notably, both isoforms were absent in cells from two XMEA patients, opening new insights into the potent pathogenic role of VMA21-120 in XMEA-associated muscle alterations. In a second study, I characterized the consequences of VMA21 depletion in skeletal muscle using a mouse model newly generated in the lab. While 50% reduction in the expression of VMA21 did not perturb muscle homeostasis, the loss of the two VMA21 isoforms in skeletal muscle (Vma21mKO mice) resulted in early lethality and profound muscle degeneration. Importantly, VMA21 depletion caused a blockage in the autophagic flux at the degradation step, prior muscle degeneration. In parallel, RNA sequencing analysis revealed perturbations in several key pathways, such as endocytosis, as well as processes previously associated with VMA21- related disorders, including ER stress and lipid metabolism. Consistently, there was a dramatic extrusion of vesicles resembling autophagic vesicles and/or multivesicular bodies in Vma21mKO muscles before their degeneration. The combined disruption of lysosomal, autophagic and endocytic pathways may precipitate muscle fibres to death and trigger the extremely severe phenotype observed in Vma21mKO mice.
Overall, my research projects highlight the crucial physiological role of VMA21 in maintaining muscle cell homeostasis. My work confirmed that VMA21 deficiency leads to autophagy impairment in muscle fibres, and unveiled alterations in other processes, such as the endocytic pathway, expanding our understanding of XMEA pathogenesis. These discoveries open new avenues for future translational investigations on VMA21-related disorders and the development of therapeutic strategies. </p
Recherches sur l'origine des hydrocarbures de la région de Lovagny : détermination de la viscosité au moyen de la porosité d'une roche
No full textSur les conseils de M. le professeur Duparc, nous avons entrepris l'étude de la région asphaltifère de Lovagny, près d'Annecy. Il s'agissait, principalement par des procédés analytiques, d'apporter une contribution au problème de l'origine de ces hydrocarbures. Le résultat de nos analyses étant en relation étroite avec la tectonique et la stratigraphie de ce terrain, il nous a paru bon de donner tout d'abord un court exposé géologique de cette région. Puis la partie analytique de ce travail nous amènera naturellement aux conclusions, quant à l'origine de ces hydrocarbures. En deuxième partie, nous donnerons une nouvelle application pratique d'une formule de physique, tirée de faits observés sur ce terrain, formule émise théoriquement en 1925 par M. le professeur Ch.-Eug. Guye et vérifiée cette année simultanément, indépendamment et par des méthodes différentes, par la thèse de M. Saini et par ce travail.</p
New Pannexin1 channel inhibitors to target inflammation in cardiovascular disease
No full textIschemic heart disease is the leading cause of death worldwide, primarily driven by atherosclerosis – a chronic inflammatory disease of medium and large arteries. Atherosclerotic plaque rupture can lead to myocardial infarction, and the necessary reperfusion often worsens injury by promoting inflammation and cell death. The NOD like receptor protein 3 inflammasome, pro-inflammatory cytokines and leukocyte infiltration play key roles in both atherosclerosis and ischemia/reperfusion injury. Pannexin1 (Panx1) channels are critical in these inflammatory processes occurring in both diseases. Studies show that Panx1 deletion offers cardio- and atheroprotection, suggesting that Panx1 channel inhibition may be a promising therapeutic strategy. However, current Panx1 channel inhibitors lack selectivity or plasma stability. Peptidomimetics – structurally modified peptide-based inhibitors mimicking natural peptides or proteins with improved selectivity and stability – might offer a potential solution. The aim of my PhD thesis work was to examine the anti-inflammatory capacities and related cardio- and atheroprotective effects of new stable and selective Panx1 peptidomimetics.</p
Serious violations of human rights: the emergence of a new special regime?
No full textThis research aims to demonstrate that a special legal regime on serious violations of human rights has gradually been formed at international level. For the purposes of this research, a regime is understood as a set of rules, decision-making procedures and consequences that revolve around a specific issue-area. It is maintained hence that the special regime around serious violations of human rights includes all of the above: it is substantively limited to a specific category of human rights violations; there are a series of institutional practices and procedures that aim predominantly at addressing such violations; and there are certain legal consequences that arise only when serious violations of human rights occur. This special regime is still in its infancy; it is fragmented and not devoid of weaknesses, and it continues to evolve. Nonetheless, failing to recognise its gradual formation risks missing its future potential. This research constitutes a first step towards the recognition of the existence of this regime allowing for its future more constructive and coherent elaboration
L'engagement en formation continue : le cas des professionnels de la santé
No full textPour quelles raisons et dans quelles circonstances, des adultes actifs professionnellement décident-ils de reprendre le chemin de la formation ? Quels objectifs visent-ils et comment cette démarche s'inscrit-elle dans leur parcours et au sein des institutions qui les emploient ? Dans des contextes professionnels en mutation, les tensions identitaires constituent un facteur important d'engagement en formation. Cet ouvrage explore la question dans le domaine des soins infirmiers. Pour les infirmières interviewées, la formation continue représente un moyen privilégié de réguler ces tensions identitaires. Il s'agit pour elles de restaurer et de se réapproprier une identité professionnelle qui corresponde à leurs valeurs. Toutefois, cette restauration ne perdure que le temps de la formation. De retour sur le terrain, de nouvelles tensions se font jour, le contexte institutionnel actuel des soins offrant peu ou pas d'opportunités d'intégrer les compétences nouvellement construites. On peut parler d'une forme « d'emprunt identitaire », qui s'exerce en formation mais qui ne trouve pas à se stabiliser sur le terrain. Ces expériences de formation ne sont pas pour autant des échecs. On peut au contraire considérer les infirmières interviewées comme des pionnières, dans le sens d'une quête de compétences et de rôles nouveaux. Par leur engagement, elles contribuent, avec les acteurs clés de la formation continue, à une redéfinition de leur profession et à la construction d'une identité collective innovante. Dans cette perspective, la formation continue constitue un lieu privilégié de réflexion et de développement identitaire. C'est aussi un outil commun aux professionnels et aux institutions de formation pour réfléchir et travailler ensemble aux aspirations et aux compétences qui définiront les professionnels de la santé de demain
Etude bactériologique d'une vinaigrerie employant le procédé allemand
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Simone Weil. La pensée à l'épreuve du mal
No full textPeut-on penser le sens ou la finalité ultime du mal qui touche les êtres humains ? Ou en termes théologiques, est-il possible de démontrer qu’il n’y a pas de contradiction logique entre l’affirmation de l’existence d’un Dieu bon, créateur et tout-puissant et l’existence du mal ? L’objectif de cette recherche est de montrer comment Simone Weil, à l'orée et au cœur de la Seconde Guerre mondiale, a proposé un traitement original d'une question qui hante depuis longtemps l'histoire de la philosophie, celle de la théodicée. La première partie analyse la façon dont la philosophe se confronte au problème du mal – celui de son absence de sens ou de finalité – à partir d’une réflexion sociale et politique sur les conditions permettant d’envisager la disparition de l’oppression en société. Elle éclaire, ensuite, l'itinéraire de pensée qui conduit Weil de l'épreuve de l'oppression à la première personne en usine, à la certitude de la possibilité d'un contact réel avec Dieu. La deuxième partie examine comment la philosophe, en ayant franchi un seuil mystique, cherche alors à « penser ensemble dans la vérité le malheur des hommes, la perfection de Dieu, et le lien entre les deux », paradoxalement en actant d'abord l'immoralité et la fausseté du projet philosophique d'une justification du mal. Le malheur n'a pas de finalité pour l'être humain qui en fait l'épreuve. Et cependant, s'il persévère dans l'amour en dépit du malheur, celui-ci devient une condition d'existence de l'amour pur, parfaitement désintéressé, qui est en définitive surnaturel pour Weil. Ainsi, pour celui ou celle qui est passé·e par une telle expérience – que la philosophe pense avoir faite elle-même – le mal est finalement justifié : il est une des conditions du contact avec le bien absolu. Mais cette réponse n'est valable que dans une telle expérience mystique, en admettant que celle-ci soit possible. Au bout du compte, si la thèse permet d'évaluer les faiblesses de la réponse de Simone Weil, elle en met également en évidence l'apport significatif dans l'histoire de la théodicée : la philosophe pense le problème du mal et sa réponse à partir de l'expérience de celles et ceux qui souffrent, et non pas à distance d'eux, et sans renoncer à la lutte éthique et politique contre l'oppression tout au long de son itinéraire de pensée