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"iSi a la vida, no a la mina!" The criminalization of socio-environmental defenders in Latin America
No full textLatin American communities affected by mining projects have repeatedly taken the streets to challenge harmful practices for the environment, and demand the respect of the rights to consultation and consent. Far from taking measures to respect or even listen to these claims, states have developed a wide range of strategies to neutralize the resistance and proceed the exploitation of natural resources. Because anti-extractivist movements challenge powerful political and economic powers, states have usually taken the side of the mining companies. Only between 2014 and 2016, 322 socio-environmental activists have been murdered across the continent, making Latin America the most dangerous place to defend nature. As such, strategies to limit dissent include murders, repression, physical abuses, forced displacements, but also less visible and less direct forms of social control. In fact, to avoid the costs of the use of force, states have increasingly answered to anti-extractivist mobilization by criminalizing the protesters. The criminalization of dissent aims at portraying and treating challengers as a social threat, and therefore as legitimate objects of state punitive powers. This disturbing pattern poses a challenge to democracy as it entails the restriction of citizen's basic rights and consider peaceful gatherings to express an opinion as a criminal activity. The goal of this thesis is precisely to capture state strategies of criminalization by going beyond the evidence of direct and visible forms of repression. In that sense, it seeks to analyze how states criminalize socio-environmental movements. By focusing on the conservative regime of Mexico and the so-called progressive regime of Ecuador, I argue that states have sought to make anti-mining mobilization socially and legally unacceptable by discursively and judicially treating challengers as criminals.Les communautés d'Amérique Latine affectées par des projets miniers se sont mobilisées de nombreuses fois pour dénoncer des pratiques nuisibles pour l'environnement et pour demander le respect du droit à la consultation et au consentement. Loin de prendre des dispositions pour respecter ou écouter ces demandes, les États ont cherché à neutraliser les mobilisations sociales pour pouvoir poursuivre l'exploitation des ressources naturelles. En effet, parce que les mouvements anti-extractivistes remettent en cause de puissants pouvoirs politiques et économiques, les régimes Latino-Américains soutiennent générale-ment les compagnies minières. Entre 2014 et 2016, 322 défenseurs environnementaux ont été assassinés sur le continent, faisant de l'Amérique Latine l'endroit le plus dangereux pour défendre la nature. Ainsi, les stratégies pour limiter les protestations ont été particulièrement violentes : meurtres, répression, abus physiques, déplacements forcés. Mais les États ont aussi utilisé des stratégies de contrôle social moins directes et moins visibles. En effet pour éviter les contrecoups liés à l'utilisation de la force, les gouvernements Latino-Américains ont de plus en plus recours à la criminalisation afin de contenir les mobilisations anti-extractivistes. En limitant les droits fondamentaux des citoyens tel que le droit de protester et d'exprimer son désaccord, ce phénomène, qui considère des manifestations pacifiques comme des actes criminels, représente un véritable défi pour la démocratie. L'objectif de ce mémoire est de saisir ces stratégies de criminalisation en allant au-delà des manifestations directes et violentes de la répression. En ce sens, je cherche à analyser comment l'État criminalise les mouvements socio-environnementaux. En me concentrant sur le régime conservateur du Mexique, et le régime soi-disant progressiste de l'Équateur, je démontre que ces États ont cherché à rendre les mobilisations anti-minières socialement et légalement inacceptables en traitant judiciairement et discursivement les manifestants comme des criminels
Infrastructure Provisioning and Health Service Utilization in Africa: Does Governance Explain the Gap?
No full textAlthough the positive developmental effects of infrastructure provisioning are well documented, research on the potential role of governance in the improvement of infrastructure performance and individual-level service utilization is lacking. I explore the effect of infrastructure provisioning on individual-level health service utilization, paying close attention to whether governance at different levels shapes people's access to health care. The different geographical levels of infrastructure provisioning, governance, and health service utilization require a multilevel analysis, which I perform using Afrobarometer Round 5 survey data on 34 African countries in a three-stage mixed-effects modeling. Results show that the presence of health infrastructure is crucial for enhancing people's health service utilization. However, people encounter certain problems when receiving services at their local health clinics or hospitals, and these problems are directly linked with governance in the health sector as well as overall governance at the country level. Improvements in people's health service utilization therefore require both better infrastructure provisioning and better governance at different levels, as the former does not guarantee the latter. Development scholars need to widen their focus beyond national-level governance and help policy makers identify at which level state interventions are most needed for removing barriers to development
Facilitating Working Mothers’ Ability to Breastfeed: Global Trends in Guaranteeing Breastfeeding Breaks at Work
No full textMothers who work away from home tend to stop breastfeeding earlier than their nonworking counterparts due to workplace barriers. Barriers to breastfeeding discriminate against women and may lead to inequities in children's health outcomes. Guaranteeing paid breastfeeding breaks at work is 1 mechanism that can improve mothers' opportunity to breastfeed in the workplace.OBJECTIVE:This study aimed to assess the trends in the share of countries guaranteeing breastfeeding breaks in the workplace and paid maternal leave that lasts until the infant is 6 months old (the World Health Organization recommended duration for exclusive breastfeeding), between 1995 and 2014.METHODS:Legislation and secondary source data were collected and reviewed for 193 United Nations member states. Legislation was analyzed for content on breastfeeding breaks and maternal leave guarantees.RESULTS:Fifty-one countries (26.7%) in 2014 did not guarantee breastfeeding breaks in any form and 4 countries provided only unpaid breaks or breaks that did not cover the first 6 months of life; since 1995, around 15 countries (10.2%) legislated for such a policy. In 2014, out of 55 countries that did not guarantee paid breastfeeding breaks for the first 6 months after birth, 7 countries guaranteed paid maternal leave for the same duration; 48 countries (25.1%) provided neither paid maternal leave nor paid breastfeeding breaks.CONCLUSION:Progress in the number of countries guaranteeing breastfeeding breaks at work is modest. Adopting measures to facilitate breastfeeding at work can be a critical opportunity for countries to increase breastfeeding rates among the growing number of women in the labor force
Home parenteral nutrition: The Quebec patient profile and systematic review of antimicrobial locks in the prevention of catheter related blood stream infections
No full textBackground: Home parenteral nutrition (HPN) is a life-sustaining treatment for patients with chronic intestinal failure. Chronic intestinal failure is a rare condition with an estimated prevalence of 5 to 20 per million population (1). Patients with intestinal failure have insufficient bowel function to meet their nutritional needs with sole oral or enteral intake. On HPN, patients self-administer nutrients and fluids intravenously via central venous access, a complex process that is costly and puts patients at risk for several complications. One major complication is catheter related blood stream infection (CRBSI), which is associated with significant morbidity and mortality. No data currently exist on HPN patients in Quebec with little information available on local complications such as CRBSI and hospitalization rates.Objectives: Our objectives were to establish a patient cohort to define the profile of HPN patients in Quebec and to review CRBSI in HPN. We aimed to evaluate CRBSI associated risk factors and prevention methods, namely antimicrobial lock use as prophylaxis. Methods: We conducted a prospective cohort study enrolling active HPN patients in Quebec as part of the Canadian HPN Registry. We collected data on demographics, comorbidities, PN prescription and complication rates. After reviewing risk factors for CRBSI, we performed a systematic review on the use of antimicrobial locks as prophylaxis for catheter infection in the HPN population.Results: The prevalence and incidence of HPN is 13 per million and 0.6 per million population in 2016 in Quebec. Demographics were comparable with the rest of Canada with the exception of greater proportion of short bowel syndrome and motility disorders in the PN population. Hospitalization rate was 1.05 ± 1.21 (range 0-6) per patient per year and mean CRBSI rate was 0.65 per 1000 catheter-year. Antimicrobial locks were not routinely used in Quebec. Our systematic review on the topic retrieved 23 studies (3 randomized controlled trials (RCT) and 20 observational studies) featuring important clinical and methodological heterogeneity and limited by moderate to high risk of bias. Our results are insufficient to establish the benefits of antimicrobial lock use.Conclusion: HPN is rare in Quebec where there was a higher prevalence of short bowel syndrome and motility disorders, the latter driven by the presence of regional genetic dysmotility condition. Local CRBSI rate was low and comparable to national and international reports. While our systematic review was inconclusive, we identified key methodological and study design characteristics useful to inform future studies on antimicrobial locks.Contexte clinique : La nutrition parentérale (NP) à domicile est un traitement pouvant prolonger la vie chez les patients atteints d'insuffisance intestinale. Il s'agit d'une condition rare avec une prévalence estimée de 5 à 20 cas par million de population(1). Les patients souffrant d'insuffisance intestinale ne peuvent répondre à leur apport nutritionnel par voie orale ou entérale due à une incapacité absorptive de leur tube digestif. Ainsi, en NP à domicile, les patients administrent eux-mêmes les nutriments et fluides par voie intraveineuse via un cathéter central. La NP est un processus complexe engendrant d'importants coûts et plusieurs complications, dont l'infection sur cathéter veineux central (ICC). Il n'existe cependant pas de données pour les patients sous NP à domicile au Québec, ni d'information sur les taux de complications. Objectifs : Nos objectifs étaient de définir le profil provincial des patients sous NP, d'établir les taux de complications au Québec et d'évaluer l'une des complications les plus importantes de la NP, soient les ICC. Nous avons cherché à réviser les facteurs de risque et les méthodes de prévention des ICC, notamment avec les verrous antimicrobiens. Méthodes : Nous avons effectué une étude prospective de la cohorte québécoise de patients sous NP dans le contexte du Registre Canadien de NP à domicile qui nous a permis d'obtenir des données sur la démographie, les comorbidités, les prescriptions de NP, ainsi que les complications au Québec. Après un survol des facteurs de risque pour les ICC, nous avons effectué une revue systématique de la littérature sur les verrous antimicrobiens en prophylaxie pour les ICC.Résultats : La prévalence de NP à domicile était de 13 par million de population au Québec, avec une incidence de 0.6 par million en 2016. Le profil démographique était comparable au reste du Canada, avec cependant un plus haut taux de patients avec un syndrome de grêle court et de trouble de motilité intestinale. Le taux d'hospitalisation était de 1.05 ± 1.21 (écart 0-6) par patient par année et le taux d'ICC moyen était de 0.65 par 1000 cathéter-années. Les verrous antimicrobiens n'étaient que rarement utilisés au Québec. Notre revue systématique sur les verrous a inclus 23 études (3 études randomisées et 20 études observationnelles) avec une importante hétérogénéité clinique et méthodologique, et comprenant des risques de biais considérables (modérés à élevés). L'ensemble des résultats était donc insuffisant pour définir l'efficacité des verrous.Conclusion : La NP à domicile était peu prévalente au Québec où on y retrouvait une plus grande proportion de patients avec un grêle court ou une dysmotilité intestinale, cette dernière étant expliquée par la présence d'une maladie génétique régionale affectant la motilité intestinale. Le taux d' ICC était faible et comparable aux taux canadiens et internationaux. Bien que notre revue systématique sur les verrous antimicrobiens en prévention des ICC n'était pas concluante, cette synthèse nous a permis d'identifier des éléments relatifs à la méthodologie qui pourront informer des études futures
Design and study of highly luminescent pyrrole-based near-lR dyes
No full textNear-infrared (NIR) emissive dyes are in high demand within the fields of biomedical science, military technology and materials science. Luminescent dyes invariably experience a precipitous drop in photoluminescence as their operational wavelengths extend to the red. This thesis describes the synthesis and functionalization of novel pyrrole and isoindole-based dyes with a focus on mitigating loss of NIR emissivity to non-radiative decay. Specifically, highly soluble platinum (II) tetraaryltetrabenzoporphyrins (PtAr4TBIP, Ar = Ph, Ph-d5) and π-extended benzo-annulated BODIPYs were prepared and characterized. Structure-property relationships were gleaned from their photophysical study. The effects of discrete structural differences in a photophysical context are discussed for each class of dye.Les colorants émissifs proche infrarouge (PIR) sont très demandés dans les domaines de la science biomédicale, la technologie militaire et la science des matériaux. Les colorants luminescents subissent invariablement une baisse abrupte de leur photoluminescence lorsque leurs longueurs d'onde opérationnelles s'étendent vers le rouge. Cette thèse détaille la synthèse et la modification de nouveaux matériaux à base de pyrrole et isoindole en mettant l'accent sur l'atténuation de la perte de l'émissivité PIR. Plus précisément, une famille de tétraaryltétrabenzoporphyrines de platine (II) de haute solubilité (PtAr4TBIP, Ar = Ph, Ph-d5, C6F5) et de BODIPY benzo-annulées/π-étendues ont été préparées. Les relations structure-propriété ont été glanées à partir de leur études en photophysique. Les résultats de la modification structurelle discrète sont discutés dans un contexte photophysique pour chaque classe de colorant
Characterizing the role of epigenetic component ADA2 in «Brachypodium distachyon»
No full textThe SAGA complex is an important chromatin modification complex and activates nearly 10% of the Saccharomyces cerevisiae genome. SAGA (SPT-ADA2-GCN5-acetyltransferase) is a 1.8 mDa conglomeration of proteins composed of four separate but cooperative modules: the DUB (deubiquitination) module, the TAF module, the SPT module, and the HAT (histone acetyltransferase) module, all of which promote gene expression. Understanding the roles of SAGA is a monumental task, and so for my PhD work I elected to determine the function of one component of the HAT module, the transcriptional adaptor ADA2 (ADAPTOR2). While the function of many of the components of SAGA are known, there has been little revealed regarding the transcription factors that recruit the HAT module to the chromatin. My PhD project focused on characterizing ADA2 in the monocot model Brachypodium distachyon, a plant in which no work had yet been done regarding SAGA. The major hypotheses were laid out as follows: due to the conservation of SAGA across organisms, this complex also exists in B. distachyon; because ADA2 regulates a large portion of genes in other organisms, overexpressing ADA2 would alter the development of B. distachyon and provide clues regarding its function; and that these phenotypes would be related to the regulation of meristems in tillering and flowering in B. distachyon, as has been demonstrated in model dicot Arabidopsis thaliana by other researchers. In CHAPTER 3, I generated and characterized three independently transformed transgenic lines (UBI:ADA2-eGFP) that significantly overexpress ADA2 and express the recombinant protein, which we immunoblotted with an antibody raised against ADA2 that the lab designed and validated. CHAPTER 4 examines the tillering phenotype observed in the UBI:ADA2-eGFP lines, in which higher numbers of secondary branches were observed. ADA2 protein accumulation and SAGA-targeted histone modifications correlated with the development of primary tillers in B. distachyon plants. Several genes involved in tiller regulation exhibited altered expression in the UBI:ADA2-eGFP lines, and ChIP-qPCR analysis revealed that ADA2 binds to the promoters of genes involved in axillary meristem development, such as KN1 (KNOTTED1) and FON1 (FLORAL ORGAN NUMBER1). Based on this data I proposed a mechanism of action, whereby ADA2 forms a negative feedback loop between FON1 and KN1. CHAPTER 5 examines the delayed flowering phenotype observed in UBI:ADA2-eGFP lines. Immunoblot analysis revealed that ADA2 protein accumulated in the inflorescence structures prior to grain development, and, strikingly, flowering time was significantly delayed in the UBI:ADA2-eGFP lines under both vernalized and non-vernalized conditions. Emergence of the flag leaf was delayed in the UBI:ADA2-eGFP lines, suggesting that the delay in flowering results from delayed pseudostem development. Plants collected at this stage also demonstrated binding of ADA2 to the promoters of FON1 and KN1. Overall these observations suggest that there is a common mechanism regulating both tiller development and flowering in B. distachyon, and that regulation of these processeses is facilitated by ADA2. This study contributes to the knowledge of the role of the SAGA complex in monocots, and provides a foundation for future work into SAGA and the mechanisms of branching and flowering.Le complexe SAGA est un important complexe de modification de la chromatine et active près de 10% du génome de Saccharomyces cerevisiae. SAGA (SPT-ADA2-GCN5-acétyltransférase) est un conglomérat de protéines de 1,8 mDa composé de quatre modules distincts mais coopératifs: le module DUB (deubiquitination), le module TAF, le module SPT et le module HAT (histone acétyltransférase), le tout dont favorisent l'expression des gènes. Comprendre les rôles de SAGA est une tâche monumentale. Pour mon travail de doctorat, j'ai donc choisi de déterminer la fonction d'un composant du module HAT, l'adaptateur de transcription ADA2 (ADAPTOR2). Mon projet de thèse portait sur la caractérisation de l'ADA2 dans le modèle à monocotyle Brachypodium distachyon, une plante dans laquelle aucun travail n'avait encore été accompli concernant SAGA. Les principales hypothèses ont été formulées comme suit: en raison de la conservation de SAGA entre organismes, ce complexe existe également chez B. distachyon; étant donné que l'ADA2 régule une grande partie des gènes d'autres organismes, une surexpression de l'ADA2 modifierait le développement de B. distachyon et fournirait des indices sur son fonctionnement; et que ces phénotypes seraient liés à la régulation des méristèmes dans le tallage et la floraison chez B. distachyon, comme cela a été démontré par d'autres chercheurs dans le modèle Arabidopsis thaliana. Au CHAPITRE 3, j'ai généré et caractérisé trois lignées transgéniques transformées indépendamment (UBI: ADA2-eGFP) qui surexprimaient de manière significative l'ADA2 et exprimaient la protéine recombinante, que nous avons immunoblotées avec un anticorps dirigé contre l'ADA2 conçu et validé par le laboratoire. Le chapitre 4 examine le phénotype de tallage observé dans les lignées UBI: ADA2-eGFP, dans lesquelles un nombre plus élevé de branches secondaires a été observé. L'accumulation de protéines ADA2 et les modifications d'histones ciblées par SAGA étaient corrélées au développement de talles primaires chez les plantes de B. distachyon. Plusieurs gènes impliqués dans la régulation du motoculteur présentaient une expression modifiée dans les lignées UBI: ADA2-eGFP, et une analyse par ChIP-qPCR a révélé que ADA2 se lie aux promoteurs de gènes impliqués dans le développement du méristème axillaire, tels que KN1 (KNOTTED1) et FON1 (FLORAL ORGAN NUMBER1 ). Sur la base de ces données, j'ai proposé un mécanisme d'action selon lequel ADA2 forme une boucle de rétroaction négative entre FON1 et KN1. Le chapitre 5 examine le phénotype de floraison retardée observé dans les lignées UBI: ADA2-eGFP. L'analyse par immunoblot a révélé que la protéine ADA2 s'était accumulée dans les structures d'inflorescence avant le développement du grain et que, de manière frappante, la période de floraison était considérablement retardée dans les lignées UBI: ADA2-eGFP dans des conditions vernalisées et non vernalisées. L'apparition de la feuille du drapeau a été retardée dans les lignées UBI: ADA2-eGFP, ce qui suggère que le retard dans la floraison résulte d'un retard de développement du pseudostem. Les plantes recueillies à ce stade ont également démontré la liaison de ADA2 aux promoteurs de FON1 et de KN1
Optimization of removable partial dentures
No full textRemovable partial dentures (RPDs) provide cost-effective treatment for millions of partially edentulous patients worldwide. However, RPDs often present several complications that result in treatment failure and patient dissatisfaction. The main reasons for these problems are the inadequate quality of the RPD framework and the lack of precise guidelines for designing retentive RPDs. We hypothesized that laser sintering/melting technology and advanced algorithms can improve the quality and design of removable partial denture treatments. Accordingly, the aim of this thesis is to optimize the quality and the design of removable partial dentures by using digital technology. Removable partial dentures (RPDs) are traditionally made using the casting technique, but recently, new additive manufacturing processes based on laser sintering/melting have been developed for the quick fabrication of RPDs metal frameworks at low cost. The objective of the first part of this thesis was to characterize and understand the mechanical, physical, and biocompatibility properties of RPD cobalt-chromium (Co-Cr) alloys produced by two laser-sintering/melting systems and compare them to those prepared using traditional casting methods. In this study, it was found that both laser-sintered/melted Co-Cr alloys fabricated by 2 different laser sintering/melting systems were more precise and showed higher hardness, yield strength, and fatigue resistance than the alloys prepared by the casting technique. This was due to the smaller grain size and higher microstructural homogeneity of the laser-sintered/melted alloys compare to the cast ones. In addition, both laser-sintered/melted and cast alloys had similar biocompatibility.Designing a retentive RPD is very challenging due to the lack of precise guidelines for designing RPDs, and there are no guidelines available to determine the optimal RPD design for each form of partial edentulism. Thus, the objective of the second part of the thesis was to determine the forces produced by food and clasps during mastication to develop an algorithm for predicting RPD retention and to help determine the optimal number of clasps. First, the forces that food exerts on acrylic resin teeth during simulated mastication and the retention forces provided by different clasps type (wrought wire, circumferential, and I-bar) were measured. The measured masticatory forces varied according to the type of tooth, occlusion, and food while the measured retentive forces varied according to the type of tooth and clasps. Using these measurements, an algorithm for predicting RPD retention and determining the optimal number of clasps was developed and validated experimentally with a sensitivity of 96%, a specificity of 100%, and an accuracy of 97%.In order to clinically validate the new model for predicting the retention of RPDs and to improve the guidelines for RPD design, the objective of the third part of the thesis was to investigate factors related to the retention of RPDs that affect patient satisfaction. In a population of 75 patients treated with 107 RPDs, 67% of them were satisfied with their RPDs. Patients were more satisfied with RPDs in the maxillary arch, tooth-bounded, or retained by >2 clasps than with RPDs in mandibular arch, free-end saddle, or retained by ≤2 clasps. Patients were significantly more satisfied with RPD designs that were predicted by our algorithm to have sufficient retention. The mathematical model for predicting the RPDs retention showed a clinical specificity of 83% in predicting patient satisfaction that may help design better RPDs with more predictable treatment outcome.In conclusion, digital technologies such as laser sintering/melting technology and advanced algorithms can improve the design, accuracy, and clinical performance of removable partial denture treatments.Les prothèses partielles amovibles (PPA) constituent un traitement rentable pour des millions de patients partiellement édentés dans le monde. Cependant, les PPA présentent souvent plusieurs complications qui entraînent un échec du traitement et l'insatisfaction du patient. Les principales raisons de ces problèmes sont la qualité inadéquate du cadre de la PPA et l'absence de lignes directrices précises pour la conception de PPA rémanentes. L'objectif de cette thèse est d'optimiser la qualité et la conception des prothèses partielles amovibles en utilisant la technologie numérique.Les prothèses partielles amovibles (PPA) sont traditionnellement fabriquées à l'aide de la technique de coulée, mais récemment, de nouveaux procédés de fabrication additive basés sur le frittage au laser ont été développés pour la fabrication rapide de structures métalliques à faible coût. L'objectif de la première partie de cette thèse était de caractériser et de comprendre les propriétés mécaniques, physiques et de biocompatibilité des alliages PPA de chrome-cobalt produits par deux systèmes de frittage laser et de les comparer à ceux préparés à l'aide de méthodes de coulée traditionnelles. Dans cette étude, il a été constaté que les deux alliages de chrome-cobalt frittés au laser fabriqués par 2 systèmes de frittage au laser différents étaient plus précis et montraient une dureté, une limite d'élasticité et une résistance à fatigue supérieures à celles des alliages préparés par la technique de coulée. Cela était dû à la plus petite taille de grain et à la plus grande homogénéité microstructure des alliages frittés au laser par rapport aux alliages coulés. En outre, les alliages frittés au laser et coulés avaient une biocompatibilité similaire.Concevoir une PPA rémanente est très difficile en raison de l'absence de directives précises pour la conception des PPA. De plus, il n'existe aucune directive permettant de déterminer la conception optimale de la PPA pour chaque forme d'édentement partiel. Ainsi, l'objectif de la deuxième partie de la thèse était de déterminer les forces produites par les aliments et les agrafes lors de la mastication afin de développer un algorithme permettant de prédire la rétention de la PPR et d'aider à déterminer le nombre optimal d'agrafes.Premièrement, les forces que les aliments exercent sur les dents en résine acrylique lors de la mastication simulée et les forces de rétention fournies par différents types de crochet (fil forgé, circonférentiel et barre en I) ont été mesurées. Les forces de mastication mesurées variaient selon le type de dent, l'occlusion et la nourriture, tandis que les forces de rétention mesurées variaient selon le type de dent et de fermetures. À l'aide de ces mesures, un algorithme permettant de prédire la rétention de la PPA et de déterminer le nombre optimal de crochets a été développé et validé expérimentalement.L'objectif de la troisième partie de la thèse était d'examiner les facteurs liés à la rétention des PPA qui affectent la satisfaction du patient. Dans une population de 75 patients traités avec 107 PPA. Les patients étaient plus satisfaits des PPA de l'arcade maxillaire, des dents attachées ou retenus par> 2 crochets que des PPA de l'arc mandibulaire, de la selle libre ou de ≤2 crochets. Les patients étaient significativement plus satisfaits des concepts de RPD prévus par notre algorithme pour une rétention suffisante. Le modèle mathématique permettant de prédire la rétention des PPA a montré une spécificité clinique de 83% dans la prédiction de la satisfaction des patients, ce qui pourrait aider à concevoir de meilleures PPA avec des résultats de traitement plus prévisibles.En conclusion, les technologies numériques telles que la technologie de frittage laser et des algorithmes avancés peuvent améliorer la conception, la précision et les performances cliniques des traitements de prothèses partielles amovibles
Molecular mechanisms underlying the pathogenesis of Leigh Syndrome French Canadian
No full textFunctional mitochondria are required for cellular fitness and for generating ATP through oxidative phosphorylation (OXPHOS) pathway. Impaired mitochondrial function is associated with neurodegenerative disorders such as Leigh Syndrome French Canadian (LSFC), an early-onset autosomal recessive disease common in a small northern region of Quebec, Saguenay Lac Saint Jean. The causative gene is located on chromosome 2 and encodes Leucine Rich Pentatricopeptide Repeat containing protein (LRPPRC), a Pentatricopeptide Repeat (PPR) protein localized in mitochondria. The exact function of LRPPRC remains to be elucidated, but in vivo studies have revealed that LRPPRC forms a complex with Steroid Receptor RNA activator stem loop interacting RNA binding protein (SLIRP), and this complex is required for mitochondrial mRNA stability. Biochemically, an LSFC subject carrying the founder missense mutation in LRPPRC (p. A354V) demonstrated a very heterogenous phenotype in different tissues.The work presented in this thesis first elaborates the impact of LRPPRC deficiency on mitochondrial function in liver-specific LRPPRC knock-out mice. We showed that the loss of LRPPRC caused a generalized growth delay and typical histological features of mitochondrial hepatopathy. At the molecular level, LRPPRC deficiency caused destabilization of a number of polyadenylated mitochondrial mRNAs and a severe complex IV and complex V (ATP synthase) assembly defect. The impact of LRPPRC deficiency was not limited to OXPHOS, but also included the impairment of long-chain fatty acid oxidation, a striking dysregulation of the mitochondrial permeability transition pore, and an alteration of trans-membrane H2O2 diffusion, which could result from the ATP synthase assembly defect and changes in the lipid composition of mitochondrial membranes.Secondly, we showed that the poly A tail length of a selected number of mitochondrial mRNAs varies in human tissues. We further established the role of LRPPRC in polyadenylation of mt-mRNAs in LSFC subject tissues, and we concluded that LRPPRC is involved in polyadenylation and stabilization of a subset of mitochondrial mRNAs in a tissue-specific manner. To further investigate the pathogenic mechanism of LRPPRC in LSFC, we generated HEK293 cell lines expressing FLAG-BirA tagged wild-type (wt) and LRPPRC variants (p. A354V and p. Y172C) and tested whether the pathogenic variants altered the LRPPRC interactome using BioID, a proximity labeling technique. Pathogenic amino acid substitutions in LRPPRC shortened the half-life of the protein, which accumulated in distinct foci in the HEK cells. Although the tagged proteins were properly localized in the mitochondrial matrix and formed a complex with SLIRP, the BioID analysis showed that the pathogenic variants specifically interacted with caseinolytic peptidase B protein homologue (CLPB), a mitochondrial AAA ATPase chaperonin that localizes to the mitochondrial intermembrane space. These findings suggest that missense mutations in LRPPRC result in the production of unstable proteins that require the activity of a refoldase to properly target the mitochondrial matrix, providing an explanation for the reduced steady-state levels of LRPPRC in LSFC patient tissues.Des mitochondries pleinement fonctionnelles sont essentielles au maintien de la physiologie cellulaire, notamment grâce à la génération d'ATP par la voie de la phosphorylation oxydative. Une dysfonction mitochondriale peut être à l'origine de certaines maladies neurodégénératives telles que le syndrome de Leigh franco-canadien (LSFC), un trouble précoce autosomique récessif répandu dans une région du nord du Québec, le Saguenay Lac-Saint-Jean. Le gène responsable, situé sur le chromosome 2, code pour la protéine mitochondriale LRPPRC, riche en leucine et motif pentatricopeptide (PPR). La fonction exacte de LRPPRC reste à être élucidée. Cependant, des études in vivo révèlent que LRPPRC forme un complexe avec la protéine de liaison à l'ARN SLIRP, et que ce complexe est nécessaire à la stabilité de l'ARNm mitochondrial. Il est intéressant de constater qu'il existe une forte hétérogénéité du déficit mitochondrial selon les tissus, c'est ce que nous avons observé chez un patient porteur de la mutation de novo (p. A354V).Cette thèse porte sur l'étude de la fonction mitochondriale chez des souris invalidées pour le gène LRPPRC au niveau hépatique. Nous avons démontré que la perte de LRPPRC entraîne un retard de croissance généralisé et des caractéristiques histologiques typiques d'une l'hépato-pathie mitochondriale. Au niveau moléculaire, l'absence LRPPRC entraîne la déstabilisation d'un certain nombre d'ARNm mitochondriaux polyadénylés et un défaut d'assemblage des complexes IV et V de la chaine respiratoire. On observe également une altération de l'oxydation des acides gras à longue chaîne, une dérégulation de la perméabilité mitochondriale et une altération de la diffusion transmembranaire de H2O2. Ceci pouvant être due à un défaut d'assemblage du complexe V et/ou des modifications de la composition lipidique des membranes mitochondriales. Deuxièmement, nous avons montré que la longueur des extensions de polyA de certains ARNm mitochondriaux varie dans les tissus humains et que LRPPRC joue un rôle important dans leur stabilisation. Afin d'étudier les mécanismes physiopathologiques en jeu dans le LSFC et les partenaires fonctionnels de LRPPRC, nous avons généré des lignées cellulaires HEK293 sur-exprimant les formes sauvage ou mutées (p. A354V et p. Y172C) de LRPPRC, en fusion avec l'enzyme biotin ligase BirA. Tout d'abord, les variantes pathogènes de LRPPRC ont une demi-vie réduite et s'accumulent sous forme de foci au sein des mitochondries. Ils sont correctement localisés dans la matrice mitochondriale et forment un complexe avec SLIRP. Cependant, l'analyse de leurs partenaires en BioID montre que les variantes interagissent spécifiquement avec la protéine CLPB, une chaperonne mitochondriale AAA ATPase localisée dans l'espace inter-membranaire mitochondrial. Ces résultats suggèrent donc que des mutations faux-sens dans LRPPRC entraînent la production de protéines instables nécessitant l'activité d'une chaperonne pour les cibler correctement dans la matrice mitochondriale, expliquant les niveaux réduits de protéine LRPPRC dans les tissus des patients LSFC
The role of NOD1/CARD4 in colon cancer metastasis
No full textBACKGROUND: Strong clinical evidence demonstrates a link between acute bacterial infection and metastasis. While emerging data suggest nucleotide oligomerization domain receptor 1 (NOD1), a cytoplasmic pattern recognition receptor, may play an important and complementary role in the immune response to bacterial infection, its role in cancer metastasis is entirely unknown. Hence, we sought to determine the effects of NOD1 on metastasis.METHODS: NOD1 expression in paired human primary colon cancer and liver metastasis, human and murine colon cancer cells were determined using immunohistochemistry and immunoblotting (WB). Clinical significance of NOD1 was assessed using TCGA survival data. A series of in vitro and in vivo functional assays, including adhesion, migration, and metastasis, was conducted to assess the effect of NOD1. C12-iE-DAP (C12), a highly selective NOD1 ligand derived from gram-negative bacteria, was used to activate NOD1. ML130, a specific NOD1 inhibitor, was used to block C12-iE-DAP stimulation. Stable knockdown (KD) of NOD1 in human colon cancer cells (HT29) was constructed with shRNA lentiviral transduction and the functional assays were thus repeated. Lastly, the predominant signaling pathway of NOD1-activation was identified using WB and functional assays in the presence of specific kinase inhibitors.RESULTS: Our data demonstrate that NOD1 is highly expressed in human CRC and its liver metastasis, and its activation by the gram-negative bacterial wall component, C12, is important in augmenting CRC cell adhesion, migration and metastasis. These augmentations are predominantly mediated via the p38 mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway. Furthermore, cancer metastasis mediated via the NOD1-p38 axis can be blocked with NOD1, p38 inhibition or NOD1 KD. Correlating NOD1 expression with clinical data, increased NOD1 mRNA expression is associated with lower overall survival in patients with CRC.CONCLUSION: This is the first study implicating NOD1 in cancer metastasis, and thus identifying this receptor as a putative therapeutic target.CONTEXTE: Des preuves cliniques démontrent un lien entre une infection bactérienne aiguë et une métastase. Des données émergentes suggèrent que le récepteur de domaine d'oligomérisation nucléotidique 1 (NOD1), un récepteur de reconnaissance de motifs moléculaires, pourrait jouer un rôle important et complémentaire dans la réponse immunitaire à l'infection bactérienne, son rôle dans les métastases cancéreuses est totalement inconnu. Par conséquent, nous avons cherché à déterminer les effets de NOD1 sur la métastase.MÉTHODES: L'expression de NOD1 dans le cancer du côlon primaire humain et la métastase hépatique appariés, ainsi que des cellules de cancer du côlon humain et murin ont été déterminées en utilisant immunohistochimie et immunoblot (WB). La signification clinique de NOD1 a été évaluée en utilisant des données de survie TCGA. Une série de tests fonctionnels in vitro et in vivo, comprenant l'adhésion, la migration et la métastase, a été menée pour évaluer l'effet de NOD1. C12-iE-DAP (C12), un ligand sélectif de NOD1, dérivé de bactéries gram-négatives, a été utilisé pour activer NOD1. ML130, un inhibiteur spécifique de NOD1, a été utilisé pour bloquer la stimulation de C12-iE-DAP. Les cellules cancéreuses du côlon humain (HT29) sans NOD1 (knockdown, KD) ont été construit avec la transduction lentivirale shRNA et les tests fonctionnels ont été répétés. Enfin, la voie de signalisation prédominante de l'activation de NOD1 a été identifiée à l'aide de WB et tests fonctionnels en présence d'inhibiteurs de kinases spécifiques.RÉSULTATS: Nos données démontrent que NOD1 est fortement exprimée dans le CRC humain et ses métastases hépatiques, et son activation par le composant de la paroi bactérienne gram-négatif, C12, est importante pour augmenter l'adhésion, la migration et la métastase des CRC. Ces augmentations sont principalement médiées par l'intermédiaire de la voie p38-MAPK (mitogen activated protein kinase). En outre, les métastases cancéreuses médiées par l'axe NOD1-p38 peuvent être bloquées par NOD1, inhibition de p38 ou NOD1 KD. En corrélant l'expression de NOD1 avec les données cliniques, une expression accrue de mRNA de NOD1 est associée à une survie globale plus basse chez les patients atteints de CRC.CONCLUSION: Il s'agit de la première étude impliquant la NOD1 dans la métastase cancéreuse, et identifier ce récepteur comme une cible thérapeutique putatif
Towards a jurisdictional autonomy approach: rethinking state regulation of religious organizations in Taiwan
No full textThis thesis calls for a reorientation of Taiwan's approach to regulating religion towards a new paradigm that recognizes the jurisdictional autonomy of religious organizations. I argue that an essential element of Taiwan's tradition of regulating religious affairs is a discourse that characterizes religion as a problem that must be contained and controlled for the benefit of society as a whole. Such a "religion as a problem" discourse gave rise to a number of paternalistic policies and regulations aimed at religious organizations. In contrast to a state paternalistic approach to regulating religion, the jurisdictional conception of church autonomy holds that religious organizations enjoy an exclusive jurisdiction over some of their internal affairs immune from state interference. In this thesis I defend the legitimacy of this conception of religious autonomy and explore the proper scope of the exclusive jurisdiction of religious organizations. The thesis concludes by presenting some of the positive changes to Taiwan's current regulatory scheme for religious organizations that could be brought about as a result of the recognition of the jurisdictional conception of church autonomy.Cette thèse vise à une réorientation de l'approche taïwanaise en matière de réglementation de la religion vers un nouveau paradigme reconnaissant l'autonomie juridictionnelle des organisations religieuses. Je soutiens qu'un élément essentiel de la tradition taïwanaise de la réglementation des affaires religieuses constitue un débat public qui caractérise la religion comme un problème qui doit être restreint et contrôlé au profit de la société dans son ensemble. Un tel débat sur la "religion en tant que problème" a donné lieu à un certain nombre de politiques et de réglementations paternalistes visant des organisations religieuses. Contrairement à une approche paternaliste étatique de la réglementation religieuse, la conception juridictionnelle de l'autonomie de l'église présuppose que les organisations religieuses exercent une compétence exclusive sur certaines affaires intérieures, sans l'intervention de l'État. Dans cette thèse, je défends la légitimité de cette conception de l'autonomie religieuse et j'examine le champ d'application propre de la compétence exclusive des organisations religieuses. La thèse se termine en énumérant quelques changements positifs sur le système actuel de réglementation des organisations religieuses à Taiwan. Ces changements pourraient découler de la reconnaissance de la conception juridictionnelle de l'autonomie de l'église