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Flow-dependent Ekman theory
No full textClassic Ekman theory predicts a net horizontal transport in the surface boundary layer that is perpendicular to the applied wind stress, and is inversely proportional to the Coriolis parameter, f. This theory, however, neglects feedbacks of the surface currents on the Ekman dynamics and this neglect has led to the development of flow-dependent modifications to the classic theory. The earliest such corrections (Stern 1965 and Niiler 1969) give a transport that is instead inversely proportional to the absolute vertical vorticity, f + zeta. This modification can be justified for plane parallel flows (Niiler 1969) and circular vortices (Stern 1965). Wenegrat and Thomas (2017) recently extend these earlier theories to better account for strong balanced flows with arbitrary curvature. Their method, however, is not easily applicable to complicated flow fields, such as a turbulent ocean saturated with eddies. Here, we first extend the Ekman formulation of Wenegrat and Thomas by adding time dependence. Our new method reproduces transport structures similar to theirs in idealized setting, e.g., for a single balanced vortex. We then couple our flow-dependent Ekman layer to a two-layer shallow water model in which Ekman pumping enters the upper-layer mass equation. The entire system is forced by a combination of steady and high-frequency winds and we compare the kinetic energy response of this Ekman-interior coupled system with that of a standard two-layer model forced by applying the wind stress directly to the upper layer. For low Rossby number flows forced by steady winds, we do not find much difference between the two systems. Adding even a relatively weak high-frequency component to winds, however, leads to significantly different responses at high frequencies between the new and standard models.La théorie classique d'Ekman prédit un transport horizontal net dans la couche limite de surface qui est perpendiculaire à la contrainte de vent appliquée et est inversement proportionnelle au paramètre de Coriolis, f. Cette théorie, cependant, néglige les rétroactions des courants de surface sur la dynamique d'Ekman et cette négligence a conduit au développement de modifications dépendantes du flux à la théorie classique. Les premières corrections de ce type (Stern 1965 et Niiler 1969) donnent un transport inversement proportionnel au tourbillon vertical absolu, f + zeta. Cette modification peut être justifiée pour les écoulements parallèles plans (Niiler 1969) et les tourbillons circulaires (Stern 1965). Wenegrat et Thomas (2017) ont récemment étendu ces théories antérieures pour mieux tenir compte des flux équilibrés forts avec des courbures arbitraires. Leur méthode, cependant, n'est pas facilement applicable à des champs d'écoulement compliqués, tels qu'un océan turbulent saturé de tourbillons. Ici, nous étendons d'abord la formulation Ekman de Wenegrat et Thomas en ajoutant une dépendance du temps. Notre nouvelle méthode reproduit des structures de transport similaires aux leurs dans un cadre idéalisé, par exemple pour un seul vortex équilibré. Nous couplons ensuite notre couche d'Ekman dépendant du flux à un modèle à deux couches d'eau peu profonde dans lequel le pompage d'Ekman entre dans l'équation de masse de la couche supérieure. L'ensemble du système est forcé par une combinaison de vents constants et de vents haute fréquence et nous comparons la réponse en énergie cinétique de ce système couplé Ekman-intérieur à celle d'un modèle standard à deux couches forcé en appliquant le stress du vent directement sur la couche supérieure. Pour des flux de nombres de Rossby faibles forcés par des vents constants, nous ne trouvons pas beaucoup de différence entre les deux systèmes. L'ajout d'une composante haute fréquence relativement faible aux vents entraîne toutefois des réponses très différentes à haute fréquence entre les nouveaux modèles et les modèles standard
Resurrection of OpenPhylo
No full textIn this report, we analyzed the data collected during the last 8 years (2010-2018) through Phylo. Phylo is a game with a purpose (GWAP) designed for solving a fundamental problem in bioinformatics: the multiple sequence alignment problem (MSA). Based on the analysis, we propose an improved architecture for OpenPhylo. We start by evaluating various machine learning approaches to identify promising regions in MSA, regions that have not been perfectly aligned via machine. The learning model is trained by converting segments of MSA into images and feeding it to a convolutional neural network (CNN) based model. The validation accuracy achieved by the proposed model is 80.67\%. We then improve these alignments by crowdsourcing and collecting imroved solutions from the players through Phylo. While crowdsourcing these alignments/puzzles we also focus on certain aspects very crucial to any human computation system. For difficulty prediction of microtasks, we analysed both, feature based as well as deep learning models. Further, we define a novel routing algorithm which matches players' skill level against puzzle difficulty. Aggregation of solutions received via crowdsourcing is achieved using modified Needleman-Wunsch algorithm and position weight matrices. The feedback mechanism has been enhanced by introducing a user profile page which includes: achievement badges, ranking system, visual feedbacks, and a live messaging mechanism to notify when players contribute to science. Finally, we develop an enhanced teaching portal analysing the data received from the classical version with the primary purpose of helping students in understanding the problem of MSA.Dans ce rapport, nous avons analysé les données collectées au cours des 8 dernières années (2010-2018) à travers Phylo. Phylo est un jeu avec un but (GWAP) conçu pour résoudre un problème fondamental en bioinformatique: le problème d'alignement de séquences multiple (MSA). Sur la base de l'analyse, nous proposons une architecture améliorée pour OpenPhylo. Nous commençons par évaluer différentes approches d'apprentissage automatique pour identifier les régions prometteuses dans le MSA, régions qui n'ont pas été parfaitement alignées par la machine. Le modèle d'apprentissage est formé en convertissant des segments de MSA en images et en les alimentant sur un modèle convolutional neural network (CNN). La précision de la validation obtenue par le modèle CNN proposé est de 80,67 \%. Nous améliorons ensuite ces alignements en faisant du crowdsourcing sur ces segments de MSA et en collectant des solutions améliorées auprès des joueurs via Phylo. Tout en crowdsourcing ces alignements / puzzles, nous nous concentrons également sur certains aspects très cruciaux pour tout système de calcul humain. Pour la prédiction de la difficulté des microtâches, nous avons analysé, à la fois, les caractéristiques ainsi que des modèles d'apprentissage en profondeur. En outre, nous définissons un nouvel algorithme de routage qui assortit le niveau de compétence des joueurs contre la difficulté du puzzle. L'agrégation des solutions reçues par crowdsourcing est réalisée en utilisant l'algorithme de Needleman-Wunsch modifié et les matrices de poids de position. Le mécanisme de rétroaction a été amélioré en incluant une page de profil d'utilisateur qui comprend: des insignes de réussite, un système de classement, des rétroactions visuelles et un mécanisme de messagerie en direct à notifier lorsqu'ils contribuent au savoir science. Enfin, nous développons un portail d'enseignement amélioré analysant les données reçues de la version classique dans le but principal d'aider les étudiants à comprendre le problème de MSA
Induced pluripotent stem cell models of Kleefstra syndrome
No full textKleefstra Syndrome (KS) is a neurodevelopmental disorder mainly defined by intellectual disability, characteristic facial features and hypotonia. KS is caused by a microscopic deletion of the chromosomal region 9q34.3 or by mutations in the euchromatic histone methyltransferase 1 (EHMT1). A detailed phenotypic description of KS has been achieved through the study of animal models, allowing us to uncover various molecular mechanisms of the disease. Despite great progress in the study of KS and its underlying etiology, treatments remain restricted to targeting specific symptoms (i.e., seizures and speech) rather than the underlying disease pathology. Recently, human induced pluripotent stem cells (iPSCs) have been shown to be good models for drug discovery as well as the study of disease pathology since a patient's somatic cells can be reprogrammed for investigation. Here we characterized iPSC lines from two KS syndrome patients and the patients' sex-matched siblings as controls. For these lines, quality control experiments were performed to validate the purity and integrity of our iPSCs. We also used CRISPR/Cas9 to generate a heterozygous knockout (KO) of EHMT1 in one of our healthy sex-matched control siblings. Particularly, the first two exons of the EHMT1 SET-domain were deleted in this healthy iPSC line to generate an artificial disease model. Overall, our patient and KO iPSC lines meet all the characteristics and requirements for pluripotency and lack any observable gross chromosomal abnormalities. The iPSC models we present in this thesis may be employed for drug discovery initiatives and clinical translational research for KS. Ultimately, the potential of our iPSC lines to be genetically engineered and differentiated into an array of cell lineages opens the door for new approaches to study and treat KS.Le syndrome de Kleefstra (SK) est un trouble neuro-développemental principalement caractérisé par un déficit intellectuel, une dysmorphie faciale caractéristique et une hypotonie infantile. Le SK est causé soit par une délétion microscopique de la région chromosomique 9q34.3 ou par une mutation ponctuelle du gène "euchromatic histone methyltransferase 1" (EHMT1). Une description phénotypique détaillée du SK dans des modèles animaux nous a permis de découvrir différents mécanismes moléculaires de la maladie. Malgré de grands progrès dans l'étude du SK et de son étiologie, les traitements se limitent à soigner des symptômes spécifiques (par exemple: les convulsions et les problèmes du langage) plutôt que la pathologie sous-jacente. Puisque les cellules somatiques d'un patient peuvent être reprogrammées pour fin d'investigation, les cellules souches pluripotentes induites (CSPi) ont récemment été désignées comme étant de bons modèles dans le domaine de la découverte de médicaments et l'étude des pathologies. Ici, nous avons généré des lignées CSPi provenant de deux patients atteints du SK et d'autres provenant de frères et sœurs des patients, jumelées selon le sexe, utilisées comme contrôles. Plusieurs expériences de contrôle de qualité ont été réalisées pour valider la pureté et l'intégrité de nos CSPi. En outre, en utilisant la lignée cellulaire d'un individu contrôle, nous avons utilisé CRISPR/Cas9 pour générer un knock-out (KO) hétérozygote du gène EHMT1. De façon plus précise, pour générer un modèle de maladie artificielle, les deux premiers exons du domaine SET du gène EHMT1 ont été supprimés dans cette lignée. Dans l'ensemble, nos lignées CSPi des patients et du KO répondent à toutes les caractéristiques et exigences de la pluripotence et ne présentent aucune anomalie chromosomique observable. Les modèles CSPi que nous présentons dans ce mémoire peuvent être utilisés pour des initiatives de découverte de médicaments et de recherche translationnelle clinique pour le SK. Finalement, le potentiel de nos lignées CSPi à être modifiées et différenciées génétiquement dans une gamme de lignées cellulaires ouvre la porte à de nouvelles approches pour étudier et traiter le SK
Ethics and morality: an inquiry into Hannah Arendt's political thought of action
No full textArendt's concept of political action invites long-standing criticisms concerning its seemingly amorality on the one hand, and admiration regarding her aestheticism as a way to recover meaning in a disenchanted world on the other. Recent scholarship tends to ascribe an ethic of plurality to Arendt and I will join this trend. Drawing upon Paul Ricoeur's distinction between ethics and morality, this essay offers a new response to these worries about amorality by identifying Arendt's ethical and moral commitments about politics, while attempting to value Arendt's deep concern for plurality without sacrificing her emphasis on the revelatory character of action. From the perspective of political ethics, it does so by explicating Arendt's statement that action arises out of "the will to live together with others"; the inherent plurality underpinning Arendt's notion of narrative and "a web of relationships"; Arendtian principles characterized with affective components; and common sense understood in its Aristotelian heritage as a coordinating sense. I argue that Arendt's principled action refers to acting with others in a space of appearance constituted by individuality and distinctiveness. From the perspective of morality, flagging the identity-constitutive role of promising and the logic of forgiving, I contend that both address action. Without a personality underlying the deed, there is no forgiveness. Thus the redemptive power of forgiving is not morally problematic.Le concept d'action politique d'Arendt a fait l'objet de critiques en ce qui a trait à son apparente amoralité. Ce concept a aussi reçu de l'admiration en raison de son approche esthétique visant à retrouver le "sens" dans un monde désenchanté. Des travaux récents tendent à associer Arendt à une éthique de la pluralité, et je me rangerai à cette interprétation. En me servant de la distinction que propose Paul Ricoeur entre éthique et moralité, j'offre dans cet essai une nouvelle réponse aux critiques qui soutiennent que la théorie de l'action politique de Arendt est non éthique ou amorale. Cet essai vise également à mettre en valeur l'emphase arendtienne sur le caractère révélateur de l'action. Du point de vue de l'éthique politique, je m'y prendrai en expliquant l'énoncé d'Arendt selon lequel l'action émerge "de la volonté de vivre ensemble avec les autres", la pluralité inhérente à la base de sa notion de narratif et de "toile de relations", les principes arendtiens caractérisés par des composantes affectives ainsi que le sens commun tel qu'entendu dans l'héritage aristotélicien, soit comme un sens coordinateur. Je soutiens que l'action raisonnée renvoie à cet agir avec d'autres dans un espace d'apparence constitué à la fois par l'individualité et la spécificité. Du point de vue de la moralité, pour Arendt, la "personnalité" implique déjà une notion de qualité morale. L'acteur politique agirait moralement dans le sens où il fait et garde ses promesses, car il sait que le pouvoir émerge de l'action concertée, cette action étant basée sur la conscience de la pluralité de l'action et du respect des personnes. Le pouvoir rédempteur du pardon n'est pas moralement problématique, en ce sens qu'il n'y a pas de pardon s'il y a absence de personne
Development of quantitative techniques for lithium compounds for next generation batteries with focused ion beam scanning electron microscopy
No full textElectric vehicles have started to make their appearance in the transportation industry. At Quebec's scale especially, since electricity is already sustained by an extensive network of dams and reservoir, Hydro-Quebec puts a lot of focus towards green gas emission reduction via transportation electrification. To be widely accepted, batteries used in electric vehicles must have high ranges, long durability, be safe and an economical choice in the long run for its user to abandon gasoline-powered automobiles. In that matter, the company's Center of Excellence in Transportation Electrification and Energy Storage works tirelessly on the development of new generation battery materials using elements available in large quantities, with high performance chemistry. Materials characterization with Scanning Electron Microscopy is one of the most important steps in developing new materials, since it links the microstructure of the material to its fabrication process and properties down to the nanometer scale. This study focuses on the development of quantitative techniques for lithium in battery materials since this light element is the key element in the operation of a battery. In this work energy dispersive X-ray spectroscopy (EDS), electron energy-loss spectroscopy (EELS) and secondary ion mass spectrometry are evaluated in relation to their capabilities to both detect and quantify lithium atoms in battery materials. A portable time-of-flight secondary ion mass spectrometer (TOF-SIMS) that can attach to a standard dual beam microscope(FIB-SEM) was found to fulfill both aspects while allowing high resolution imaging andchemical analysis of the samples. An experimental calibration curve of lithium content in standard nickel cobalt manganese oxide cathodes was built using TOF-SIMS detector. The calibration curve allows identification of lithium content in cathodes with different state of charge and according to different charging rates. TOF-SIMS allows visualization of ionic distributions in material. Furthermore, it can help observe differences in crystallographic orientation with respect to the beam in between primary particles and permits identification of chemical hotspots of lithium.De plus en plus, les voitures électriques font leur apparition sur le marché de l'automobile. À l'échelle du Québec plus particulièrement, comme la majorité de l'électricité utilisée de façon domestique et industrielle provient d'un vaste réseaux hydroélectrique, le focus d'Hydro-Québec envers la réduction des émissions de gaz à effet de serres se tourne vers l'électrification des transports. Pour que le grand public délaisse la voiture à essence au profit de la voiture électrique, les batteries proposées dans ces véhicules doivent permettre une grande autonomie, être durables en plus d'être sécuritaires et se révéler un choix économique à long terme pour l'acheteur. Selon cette perspective, le Centre d'Excellence en Électrification des transports et Stockage d'Énergie d'Hydro-Québec s'acharne à développer des matériaux de batteries utilisant des éléments disponibles en grandes quantités et économiques en plus de d'une chimie de haute performance. La caractérisation des matériaux à l'aide d'un microscope électronique à balayage est l'une des étapes les plus importantes dans la recherche et développement, puisqu'elle peut nous indiquer à chaque étape de la vie utile d'une batterie les liens entre la microstructure, les processus de fabrication et ses propriétés et ce, jusqu'au nanomètre. Ce travail porte sur le développement de techniques quantitatives pour le lithium dans le smatériaux de batteries puisque celui-ci est l'élément clé de leur fonctionnement. Dans cette étude, les techniques de spectroscopie des rayons X par dispersion d'énergie (EDS), de spectroscopie des pertes d'énergie des électrons (EELS) et la spectrométrie de masse à ionisation secondaire (SIMS) seront évaluées par rapport à leur capacité à détecter et à quantifier le lithium dans les matériaux de batteries. Un détecteur portable d'ion secondaires par temps de vol (TOF-SIMS) s'est révélé le meilleur choix parmi ces techniques en permettant l'imagerie haute résolution du lithium et son analyse chimique et quantitative. Une courbe de calibration expérimentale du contenu en lithium dans des cathodes standard d'oxide de nickel cobalt manganese a pu être construite grâce au TOF-SIMS. Cette courbe de calibration permet l'identification de la concentration de lithium dans l'échantillon en fonction de l'état decharge de la cathode et selon différent taux de charge. Le TOF-SIMS permet de surcroît la visualisation des distributions des ions dans le matériaux. Il a permis de voir des différences dans l'orientation cristalline des grains primaires et l'identification de points chaud ou "hotspots" de lithium
Food security, health and well-being in times of financial and political crisis in Brazil
No full textBackground: Food security, health and well-being for all are the second and third Sustainable Development Goals (SDGs) of the 2030 Agenda set by the United Nations. Although global efforts have resulted in improvements in food security, health and well-being across the world, studies have shown that economic and political crises can rapidly undermine achievements in these areas and prevent countries from reaching both SDGs. However, the literature lacks continuous monitoring of food security, health, and well-being in affected countries; and despite Brazil's food security policies and universal healthcare system are recognized as a model for developing countries, no one has yet investigated the effects of the country's current financial and political crisis on its food security, health, and well-being. Objectives: To fill these gaps, this study aimed to assess the changes in food security status, health, and well-being before and during Brazil's current crisis, as well as to explore their associations with individual, economic, psychosocial and environmental factors. Methods: This is a cross-sectional study based on population-representative data (n= 356,667) from two different sources: the Brazilian National Household Sample Survey and the Gallup World Poll. Household food security status was measured by a shorter version of the Brazilian Food Insecurity Scale, consisting of the first 8 questions of the original scale. Health and well-being were measured by the Personal Life Index and the Life Evaluation Index. Descriptive analyses and logistic regression models were performed to assess the changes in food security, health status, and well-being and to investigate the factors associated with these changes. All tests were performed using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), version 23, and evaluated at the 0.05 significance level. Results: There was deterioration in food security and well-being during the crisis. The percentage of households classified as food secure declined by 36% (76% in 2013 to 49% in 2017), severe food insecurity tripled (4% in 2013 to 12% in 2017) and the prevalence of respondents classified as "thriving" declined by almost 30% (63% in 2013 to 44% in 2017). This deterioration of food security status disproportionately affected the poor, increasing by six times the chances of being food insecure among the poorest strata. In addition, those who reported a low job climate, lack of social support and low level of education were twice more likely to be food insecure. Rather than income, health status and well-being were most associated with food insecurity, increased age and lack of social support, followed by the low level of education, poor community environment and dissatisfaction with the healthcare system. Conclusions: Despite its noteworthy social policy framework, during the crisis, Brazil suffered from a great deterioration of food security and well-being. These findings indicate the need for emergency policies, which should focus on strengthening access to food, healthcare, and education, improving community environment (quality of air, water, and infrastructure), and fostering social support.Contexte: La sécurité alimentaire, la santé et le bien-être pour tous constituent les 2e et 3e Objectifs de Développement Durable (SDGs) étant fixés par les Nations Unies et devant être atteints avant 2030. Bien que les efforts mondiaux aient abouti à des améliorations de la sécurité alimentaire, de la santé et du bien-être dans le monde, des études ont montré que les crises économiques et politiques peuvent à la fois compromettre les prouesses accomplies dans ces domaines, ainsi qu'empêcher les pays d'atteindre ces deux SDGs. Cependant, il existe un manque d'information dans la littérature sur la surveillance continue de la sécurité alimentaire, de la santé et du bien-être dans les pays affectés par des crises économiques et politiques. Au Brésil, les politiques de sécurité alimentaire et le système de santé universel implémentés sont utilisés comme modèle de base, à l'échelle globale, pour les pays en voie de développement. Cependant, jusqu'à maintenant, aucune étude n'a été réalisée afin d'étudier les effets de la crise financière et politique actuelle du Brésil sur la sécurité alimentaire, la santé et le bien-être du pays. Objectifs: Afin de combler ces lacunes, cette étude visait à évaluer les changements intervenus dans la sécurité alimentaire, la santé et le bien-être avant et durant la crise brésilienne, ainsi qu'à explorer leurs associations avec des facteurs individuels, économiques, psychosociaux et environnementaux. Méthodes: Il s'agit d'une étude transversale basée sur des données représentatives de la population (n= 356 667) provenant de deux sources différentes: «l'Enquête Nationale Brésilienne» et le «Gallup World Poll». L'état de la sécurité alimentaire des ménages a été mesuré par le biais d'une version réduite de l'échelle Brésilienne d'Insécurité Alimentaire comprenant les huit premières questions de l'échelle originale. La santé et le bien-être ont été mesurés à l'aide de «l 'Indice de Santé Personnelle» et de «l'Indice d'Évaluation de la Vie». Des analyses descriptives et des modèles de régression logistique ont été réalisés afin d'évaluer les changements intervenus dans la sécurité alimentaire, l'état de santé et le bien-être ainsi que d'examiner les facteurs reliés à ces changements. Tous les tests ont été effectués à l'aide du Progiciel Statistique pour les Sciences Sociales (SPSS), version 23, et ont été évalués utilisant un seuil de signification de 0,05. Résultats: La sécurité alimentaire et le bien-être se sont détériorés au courant de la crise. Le pourcentage de sécurité alimentaire dans les ménages a diminué de 36% (76% en 2013 à 49% en 2017), l'insécurité alimentaire sévère a triplée (4% en 2013 à 12% en 2017) et la prévalence des répondants classés comme «prospères» a été réduite de près de 30% (63% en 2013 à 44% en 2017). Cette détérioration de la sécurité alimentaire a touché les pauvres de manière disproportionnée, multipliant par six les risques d'être en situation d'insécurité alimentaire au sein des ménages pauvres. En outre, les personnes ayant déclaré avoir de faibles perspectives économiques et professionnelles, un manque de soutien social et un faible niveau d'éducation étaient deux fois plus susceptibles d'être en situation d'insécurité alimentaire. De plus, l'état de santé et le bien-être étaient davantage liés à l'insécurité alimentaire, au vieillissement et au manque de soutien social, comparés au revenu, et étaient suivis par un faible niveau d'éducation, un environnement communautaire précaire et le mécontentement par rapport au système de santé. Conclusions: Malgré ses politiques sociales notables, le Brésil a connu une grave détérioration de la sécurité alimentaire et du bien-être durant la crise. Ces résultats indiquent la nécessité de mettre en place des politiques d'urgence axées sur le renforcement de l'accès à l'alimentation, au système de santé et à l'éducation, ainsi que sur l'amélioration de l'environnement communautaire et sur la favorisation du soutien social
Bone health and mineral metabolism in 14- to 18-year-old adolescents with usual low intake of milk products: implications of micronutrient intakes and response to a motivational interviewing dietary intervention trial
No full textBackground: Maximizing peak bone mass during growth is an important strategy to prevent osteoporosis. To date, only 5 trials assessed bone health during adolescence; none were Canadian or included males. This dissertation aimed to: (1) assess the nutritional adequacy of bone-relevant nutrients in adolescents with low habitual intakes of MILK and to evaluate the relationship between intakes and bone density and serum biomarkers; (2) test the effect of increased MILK intake on changes in bone density in adolescents with usual MILK intake of < 2 servings per day; and (3) determine whether pentadecanoic acid (C15:0) and heptadecanoic acid (C17:0) can serve as biomarkers of compliance of milk intake. Design: Data are from the 1-year end-point from the Family Milk Product 2-Year dose-response study, a 2-year randomized controlled trial that took place in Montreal, QC. Eligibility included healthy adolescents 14-18.9 y who consumed < 2 servings of MILK/d, with a healthy body mass index (BMI), and no vitamin D deficiency or anemia. Adolescents (n=94) were randomized to 3 groups: control, Improved (IInt: consumed 3 MILK servings/d); or Recommended (RInt: consumed ≥ 4 servings/d). Visits occurred every 6 months (mo). Motivational interviewing technique was used to improve MILK intake and to optimize adherence. Bone outcomes were assessed by dual-energy X-ray absorptiometry and by peripheral quantitative computed tomography. Dietary intake was assessed by 24 h food recalls and a validated semi-quantitative, food-frequency questionnaire (FFQ). Physical activity (PA) was assessed using the Youth Physical Activity Questionnaire. C15:0 and C17:0 were measured in erythrocytes and plasma to assess compliance to the MILK intervention at 6 and 12 mo. Results: (Objective 1) Eighty-one adolescents (55 females and 26 males, 16.5 ± 1.6 y) were included. None of the participants met the Estimated Average Requirements (EAR) for potassium or vitamin D. In males, less than 30% met the EAR for calcium and 23% for magnesium. In females, 15% met the EAR for calcium and magnesium and 40% for phosphorus. FFQ data revealed significant positive associations between fluid milk and WB BMDZ; total MILK with trabecular density; fluid milk with tibia cortical thickness; and fluid milk and yogurt with bone turnover markers, after adjustment for covariates. (Objective 2) Ninety-four teens 14-18 y were recruited with a BMI z-score of 0.3 ± 0.9. At baseline, there were no differences in MILK intake among study groups, stratified by sex. At 12 mo, WB BMC and BMDZ and TH BMD and BMDZ significantly increased in the female RInt group (p<0.03) and greater percentage increases in WB BMC and WB and TH BMD were observed compared to control and IInt groups (p<0.05). Intervention effects on DXA outcomes were not significant in males. Furthermore, females in RInt and control groups increased radial trabecular area and cortical density at 66% radius and 38% tibia (p<0.02); males in the RInt group significantly increased tibial cortical density at 38% (p=0.02). However, intervention effects on pQCT outcomes, bone biomarkers and body composition were not significant in either sex. (Objective 3) At 12 mo, erythrocyte C15:0 increased in RInt group (+0.37 µg/ml, p=0.01). MILK intake improved significantly in both intervention groups from baseline to 12 mo (IInt: 1.65±1.53 vs 3.0±1.60 servings/d; RInt: 1.3±1.0 vs 3.7±1.0 servings/d, respectively). Further, MILK intake positively correlated with erythrocyte C15:0 and C17:0 at 12 mo. Conclusion: Increasing MILK intake may improve the adequacy of certain nutrients and thus bone health and metabolism in post-pubertal adolescents, specifically females with low habitual calcium intake. Further, erythrocyte C15:0 can detect short and longer-term MILK intakes during adolescence.Contexte: Maximiser la masse osseuse pendant la croissance est une stratégie primaire pour prévenir l'ostéoporose. À date, seuls 5 études ont évalué la santé osseuse pendant l'adolescence; aucun n'est Canadien ou n'incluait de garçon. La thèse visait à: (1) évaluer l'adéquation des apports en nutriments essentiels chez les adolescents ayant un faible apport habituel de LAIT et d'évaluer la relation entre les apports, la densité osseuse et les biomarqueurs sériques; (2) tester l'effet de l'augmentation de l'apport du LAIT sur les modifications de la densité chez les adolescents consommant habituellement < 2 portions de LAIT/j, et (3) déterminer si le C15:0 et le C17:0 peuvent servir de biomarqueurs de la consommation de LAIT. Méthodologie: Les données proviennent du point final d'un an de l'étude Family Milk Product 2-Year dose response study; un essai contrôlé randomisé qui a eu lieu à Montréal, QC. L'admissibilité comprenait des adolescents en bonne santé âgés de 14 à 18,9 ans et ayant consommé moins de 2 portions de LAIT/j, avec un indice de masse corporelle sain, et sans déficit en vitamine D ni anémie. Les adolescents (n=94) ont été randomisés en 3 groupes: contrôle, Amélioré (IInt: consomme 3 portions de LAIT), ou Recommandé (RInt: ≥4 portions de LAIT). Les visites ont eu lieu à tous les 6 mois. La technique d'entrevue motivationnelle a été utilisée pour améliorer l'apport du LAIT et optimiser l'observance. La densité osseuse a été évalués par l'absorptiométrie à rayons X en double énergie et par tomographie informatisée périphérique quantitative. L'apport alimentaire a été évalué au moyen de rappels d'aliments de 24 h et d'un questionnaire semi-quantitatif validé. C15:0 et C17:0 ont été mesurés dans les érythrocytes et le plasma pour évaluer la conformité à l'intervention à 6 et 12 mois. Résultats: (1er objectif) Quatre-vingt-un adolescents (55 femmes et 26 hommes, 16,5 ± 1,6 ans) ont été inclus. Aucun des participants ne répondait aux besoins moyens estimés (BME) pour potassium ou vitamine D. Moins de 30% des hommes répondaient aux BME de calcium et 23% de magnésium. Chez les femmes, 15% avaient des apports en calcium et en magnésium et 40% en phosphore respectaient l'apport recommandé. Des associations significatives ont été observés entre le LAIT et WB BMDZ; le LAIT et la densité trabéculaire; le lait et l'épaisseur corticale; et le lait et yogurt avec les marqueurs de remodelage osseux, après ajuster pour les covariables.(2eme objectif) À 12 mois, WB BMC et BMDZ ainsi que TH BMD et BMDZ ont augmenté au fil d'étude chez les femmes RInt et des augmentations en pourcentage ont été observées par rapport aux contrôle et IInt (p <0,05). Les résultats du DXA n'ont pas changé chez les males. Les femmes RInt et contrôle augmentaient la surface trabéculaire radiale et la densité corticale à 66% du rayon et à 38% du tibia (p <0,02); Les hommes du groupe RInt ont significativement augmenté la densité corticale tibiale à 38% (p = 0,02). Cependant, les effets de l'intervention sur les résultats du pQCT, les biomarqueurs osseux et la composition corporelle n'étaient significatifs ni chez les hommes ni chez les femmes.(3eme objectif) À 12 mois, la concentration de C15:0 dans les érythrocytes augmentait dans le groupe RInt (+0,37 µg/ ml, p = 0,01). De base à 12 mois, l'apport du LAIT s'est significativement amélioré dans les groupes d'intervention (IInt: 1,65 ± 1,53 au début vs 3,0 ± 1,60 portions/j à 12 mois; RInt: 1,3 ± 1,0 au départ vs 3,7 ± 1,0 portions/j au 12 mois). En outre, la consommation de LAIT a été positivement corrélée positivement avec les érythrocytes C15:0 et C17:0 à 12 mois. Conclusion : L'augmentation de l'apport de LAIT peut améliorer l'adéquation de certains nutriments et, partant, la santé et le métabolisme osseuse chez les adolescents, en particulier les femmes consommant peu de calcium. De plus, les érythrocytes en C15:0 peuvent détecter les prises de lait à court et à long terme pendant l'adolescence
GPNMB in triple-negative breast cancers: elucidating molecular mechanisms of action
No full textGlycoprotein nmb (GPNMB) promotes breast tumor growth and metastasis and its expression in tumor epithelium correlates with poor prognosis in breast cancer patients. Additionally, GPNMB is overexpressed in triple-negative breast cancers (TNBCs) and is an independent indicator of poor prognosis in this aggressive subset of the disease. Despite its biological and clinical significance, little is known regarding the molecular mechanisms engaged by GPNMB. Herein, we show that GPNMB employs distinct functional domains and mechanisms to promote primary tumor growth and metastasis. We demonstrate that Neuropilin-1 (NRP-1) expression is increased in breast cancer cells that overexpress GPNMB. Interestingly, the GPNMB-driven increase in NRP-1 expression potentiated VEGF signaling in breast cancer cells and was required for the growth, but not metastasis, of these cells in vivo. Interrogation of RNAseq datasets revealed a positive correlation between GPNMB and NRP-1 levels in human breast tumors.Furthermore, we ascribe pro-growth and pro-metastatic functions of GPNMB to its ability to bind α5β1 integrin and increase downstream signaling in breast cancer cells. We show that GPNMB enhances breast cancer cell adhesion to fibronectin, increases α5β1 protein stability and associates with this receptor through its RGD motif. We also identify a novel role for GPNMB in promoting recycling of the active α5β1 fibronectin receptor through the recently identified late endosomal/lysosomal recycling pathway. GPNMB recruitment into active integrin complexes activates SRC/FAK signaling pathways and reciprocal GPNMB phosphorylation in an RGD-dependent manner. Importantly both the RGD motif and cytoplasmic tail of GPNMB are required to promote primary mammary tumor growth; however, only mutation of the RGD motif impaired the formation of lung metastases. Finally, we demonstrate that the pro-tumor properties of GPNMB are modulated by the oncogenic context in which GPNMB is engaged. Using a genetically engineered mouse model of basal breast cancer, we show that GPNMB accelerates onset and growth of MMTV/Wnt-1 mammary tumors but is dispensable for metastasis in this setting. We identify the PI3K/AKT/mTOR pathway as the primary signaling event engaged in MMTV/GPNMB x MMTV/Wnt-1 tumors and extend these observations to breast cancer patient samples. Furthermore, we show that GPNMB expression promotes nuclear localization of β-catenin and increases expression of β-catenin transcriptional targets in Wnt-1-expressing breast cancers.Together, these findings identify novel and distinct molecular mediators of GPNMB-induced breast cancer growth and metastasis. Additionally, the cooperative pathways described in this thesis represent important potential avenues to explore for combination therapy in TNBCs.Glycoprotein nmb (GPNMB) favorise la croissance et les métastases du cancer du sein, et son expression dans l'épithelium tumoral est associée avec un mauvais pronostic chez les patientes atteintes du cancer du sein. De plus, GPNMB est surexprimé dans les cancers du sein triple-négatifs (TNBCs) et représente un indicateur indépendant de pronostic défavorable dans ce sousgroupe agressif du cancer du sein. Malgré la signification biologique et clinique de GPNMB, ses mécanismes moléculaires en aval ne sont pas toujours connus. Le travail présenté ici démontre que GPNMB emploie des mécanismes et des séquences protéiques distincts pour favoriser l'évolution et la dissémination métastatique du cancer du sein. En utilisant une série de cellules de cancer du sein qui surexpriment GPNMB, j'ai montré que l'expression de Neuropilin-1 (NRP-1) est augmentée en aval de GPNMB. L'expression élevée de NRP-1 induite par GPNMB potentialise la voie de signalisation du facteur de croissance endothéliale (VEGF) dans les cellules du cancer du sein et est requise pour la croissance, mais pas la métastase, de ces cellules in vivo. En examinant les ensembles de donnés de séquençage de l'ARN, j'ai identifié une corrélation positive entre l'expression de GPNMB et NRP-1 dans les tumeurs du sein humaines.Par ailleurs, j'ai attribué les fonctions de GPNMB qui favorisent la croissance et la métastase du cancer du sein à sa capacité de se lier à l'intégrine α5β1 et activer les voies de signalisation en aval. J'ai démontré que GPNMB augmente l'adhésion des cellules de cancer du sein à la fibronectine, améliore la stabilité de la protéine α5β1 et forme un complexe protéique avec l'intégrine α5β1 qui est médié par le site de liaison RGD. De plus, j'ai découvert une nouvelle fonction de GPNMB dans la régulation du recyclage du récepteur de fibronectine actif α5β1 par la voie lysosomiale de recyclage. GPNMB est recruté aux complexes d'intégrines actifs par l'intermédiaire de son domaine RGD, ce qui augmente la voie de signalisation SRC/FAK et induit la phosphorylation réciproque de GPNMB. En outre, le motif RGD et le domaine cytoplasmique de GPNMB contribuent tous les deux à la croissance des tumeurs mammaires, mais seul le motif RGD est nécessaire pour favoriser la formation des métastases pulmonaires. Enfin, j'ai démontré que les fonctions de GPNMB qui favorisent la progression tumorale sont modulées par le contexte oncogénique environnant. À l'aide de modèles de souris transgéniques, j'ai déterminé que GPNMB accélère l'apparition et la croissance des tumeurs mammaires MMTV/Wnt-1 mais n'augmente pas le niveau de métastase dans ce contexte. J'ai aussi identifié la voie PI3K/AKT/mTOR comme le mécanisme de signalisation primaire induit dans les tumeurs MMTV/GPNMB x MMTV/Wnt-1 et détecté dans les échantillons de cancer du sein qui surexpriment GPNMB. De plus, GPNMB favorise la localisation nucléaire de la β-caténine et augmente la transcription des gènes régulés par la β-caténine en aval de Wnt-1.L'ensemble de mes travaux identifie des nouveaux mécanismes moléculaires déclenchés par GPNMB pendant l'évolution du cancer du sein. De plus, les voies coopératives décrites dans cette thèse représentent des nouvelles pistes thérapeutiques qu'il sera important à explorer pour le traitment du cancer du sein
Investigating the role of src in tissue organization during early breast cancer progression
No full textBreast cancer remains the most frequently diagnosed cancer amongst women, affecting 1 in 8 Canadian women. Precancerous breast lesions can be detected in the clinic; however, a major challenge is that there is no reliable way to identify the lesions that are most likely to progress to breast cancer. A better understanding of the early molecular events that drive transformation of normal tissues towards cancer will be essential to enable the prediction of progression, and for the development of targeted preventative therapies to prevent breast cancer. An emerging concept is that normal epithelial architecture plays a crucial role as physical barrier to cancer progression. Using genetically modified breast cancer mouse models and live-imaging of 3D organoids, I identified that asymmetric cell divisions are an early event in breast cancer progression that give rise to a population of de-polarized cells that proliferate to become the dominant population in tumors through asymmetric cell divisions. A challenge to understanding how tissue architecture functions to suppress tumorigenesis is that most oncogenes disrupt both proliferation/survival and tissue organization. In this project, I made use of a modified PyVmT model whereby hyper-proliferation was uncoupled from loss of tissue organization following oncogene induction and the mammary ducts organize similarly to normal tissue with regards to apical-basal cell polarity and cell adhesions. Remarkably, despite increased proliferation, these mice fail to form mammary tumors. For this thesis, I investigated the mechanisms that control cell division orientation in mouse models of breast cancer in normal cells and in tumor progression. I demonstrate that the constitutively active Src oncogene is sufficient for inducing tissue stratification, and it does so through the regulation of spindle orientation in the PyV mT mouse model. As it is not yet completely understood how mammary cells transform from a normal to malignant phenotype, this project has the potential to identify an important step along the pathway through the regulation of cell division orientation. By understanding how tissue organization is lost during tumorigenesis, I envision this work could be used to help identify potential therapeutic targets that would be beneficial to prevent breast cancer initiation and recurrence.Le cancer du sein demeure le cancer le plus souvent diagnostiqué parmi les femmes, affectant une femme canadienne parmi huit. Les lésions mammaires précoces peuvent être détectées en clinique. Cependant, un défi majeur est qu'il n'y a pas de moyen fiable d'identifier les lésions qui sont les plus susceptibles de progresser vers le cancer du sein. Une meilleure compréhension des premiers événements moléculaires qui conduisent la transformation des cellules normales vers le cancer sera essentielle pour permettre la prédiction de la progression et pour le développement de thérapies préventives ciblées pour prévenir le cancer du sein. Un concept émergent est que l'architecture épithéliale normale joue un rôle crucial en tant que barrière physique à la progression du cancer. En utilisant le modèle de souris du cancer du sein « Polyoma virus middle-T antigen » (PyVmT) et l'imagerie en direct, nous avons identifié que les divisions cellulaires asymétriques sont des événements précoces dans la progression du cancer du sein qui donne naissance à une population de cellules dépolarisées. Un défi pour comprendre si l'architecture du tissu agit effectivement pour supprimer la formation de tumeurs est que la plupart des oncogènes perturbent à la fois la prolifération et l'organisation tissulaire. Dans ce projet, j'ai utilisé un modèle modifié de PyVmT où l'hyperprolifération était découplée de la perte d'organisation tissulaire après l'induction d'un oncogène, et les canaux mammaires s'organisent similairement aux tissus normaux en ce qui concerne la polarité apicale-basale et les adhérences cellulaires. De manière remarquable, malgré une prolifération accrue, ces souris ne parviennent pas à former des tumeurs mammaires. Ici, j'investis les mécanismes qui contrôlent l'orientation de la division cellulaire dans ce modèle et si le mécanisme de la résolution de la division cellulaire observée dans les cellules normales est entravé dans la progression tumorale. Je démontre que l'oncogène Src constitutivement actif est suffisant pour induire une stratification tissulaire, et ce, par le biais de la régulation de l'orientation du fuseau mitotique dans le modèle murin PyV mT. Comme il n'est pas encore complètement compris comment les cellules mammaires se transforment d'un phénotype normal à un phénotype malin, ce projet a le potentiel d'identifier une étape importante le long de la voie à travers la régulation de l'orientation de la division cellulaire. En comprenant comment l'organisation tissulaire est perdue pendant la tumorigenèse, j'imagine que ce travail peut être utilisé afin d'aider à identifier les cibles thérapeutiques potentielles qui pourraient être bénéfiques dans la prévention du cancer
Improved ore recovery in burst prone ground using destress blasting
No full textDestress blasting is a rockburst control technique where highly stressed rock is blasted to reduce the local stress and stiffness of the rock, thereby reducing its burst proneness. The technique is commonly practiced in deep hard rock mines in burst prone developments, as well as in sill or crown pillars which become burst-prone as the orebody is extracted. Large-scale destressing is a variant of destress blasting where panels are created parallel to the orebody strike with a longhole, fanning blast pattern from cross cut drifts situated in the host rock. The destress blasting practice reviewed in the literature showed varying levels of success, with the main criterion for success being the seismic response. This thesis therefore concentrates on quantifying the geomechanical effect of panel destress blasting based on the stress changes measured in the field after a destress blast.This destressing strategy was implemented at Vale's Copper Cliff Mine (CCM) to create a stress shadow which encompasses the entire 100OB diminishing ore pillar. Destressing was done in 4 Phases, and ten uniaxial vibrating wire stress cells were installed in the diminishing pillar to monitor the stress changes. The geomechanical effect of panel destress blasting is then quantified with a pillar wide numerical model based on the measured stress changes. The destressing mechanism is simulated with a rock fragmentation factor (α) and stress dissipation factor (β). For the Phase 1 and Phase 2 blasts, it is shown that the best correlation between the numerical model and field measurements is obtained when the combination of α and β indicates that the blast causes high fragmentation (α =0.05) and high stress release (β =0.95) in the destress panel. It is also demonstrated that the burst proneness of the ore blocks in the panel stress shadow is reduced in terms of the brittle shear ratio (BSR) and the burst potential index (BPI).For the Phase 3 blast however, a stress increase was detected in the expected panel stress shadow, which cannot be replicated with the previous model. The anisotropic destressing model is therefore explored. With this model, it is proposed that the degree of stiffness reduction and stress dissipation is influenced by the orientation of the in-situ principal stresses, whereby in the direction of major principal stress, σ1, the rock fragmentation factor α1 is likely to be larger than the rock fragmentation factor α2 in the direction of the minor in situ principal stress. Likewise, the stress dissipation factor β1 in the major principal stress direction is likely to be less than β2 in the minor principal stress direction. The back analysis of the Phase 3 blast determined that the crown panel fragmentation factor in the orientation of σ1 was much higher than the rock fragmentation factor in the σ2-σ3 plane, with a value of α1 of 0.5 and a value of α2 of 0.05. Therefore, the anisotropic stress release and fragmentation effect due to preferential fracture propagation was quantified, where the stress release and fragmentation normal to σ1 is almost double the effect in the orientation of σ1.La méthode de tir de relaxation est une mesure de contrôle contre le coup de terrain. Le massif rocheux, lorsque que soumis à des fortes contraintes, est endommagé avec des explosifs afin de réduire sa rigidité et la magnitude des contraintes. Cette méthode est communément pratiquée dans des mines de roche dure profondes dans des galeries susceptibles aux coup de terrains, ainsi que dans des piliers de minerai en diminution. Le tir de relaxation à grande échelle en panneaux est une variante du tir de relaxation - où des panneaux parallèles à l'axe du gisement sont crées avec un patron de forage en éventail à partir de galeries situées dans l'éponte supérieure du gisement. Malgré de nombreuses années de recherche, la technique de tir de relaxation est toujours appliquée en utilisant une approche essai-erreur qui donne des résultats mitigés. L'effet du tir est souvent évalué selon la réponse sismique du tir. Cette thèse vise donc à quantifier l'effet géomercatique des tirs de relaxation en se basant sur les changements de contraintes mesurés sur le terrain après le tir. Cette méthode a été employée en quatre phases à la Mine Copper Cliff (CCM) pour réduire les contraintes dans l'entièreté d'un pilier en diminution. Dix jauges de contraintes à fil vibrants ont été installées dans le pilier pour mesurer le changement de contrainte suivant le tir. L'effet mécanique du tir de relaxation a été quantifié avec les données d'un modèle numérique des changements de contraintes acquises à la suite du tir. La relaxation du panneau fut simulée avec 2 paramètres : le facteur de fragmentation (α) et le facteur de dissipation de contraintes (β). Pour les tirs de relaxation Phase 1 et Phase 2, une corrélation entre le modèle numérique et les données de changement de contraintes a été obtenue lorsque α = 0.05 et β = 0.95, démontrant que le panneau fut complètement endommagé par le tir. Selon les indices BPI et BSR calculés dans l'ombre du pilier, l'analyse démontre en plus que les contraintes sont suffisamment diminuées dans le pilier pour réduire la propension du chantier aux coups de terrain. Malgré le comportement observé dans les phases 1 et 2, une augmentation des contraintes dans l'ombre d'un panneau fut observée suite au tir de relaxation à la Phase 3. Or, le modèle anisotrope de relaxation a dû être employé. L'hypothèse de base du modèle anisotrope est que la direction de propagation des fractures attribuables au tir tend vers la direction de la contrainte majeure principale. Le degré de fragmentation et de relaxation de contraintes est donc influencé par l'orientation de la contrainte majeure principale. Le facteur α1, qui représente le facteur de fragmentation dans l'axe de la contrainte majeure principale (σ1), s'avère plus bas que le facteur α2, qui représente le facteur de fragmentation dans le plan normal à σ1. Le même principe s'applique au facteur de relaxation de contraintes β - où il est fort probable que β1 soit plus petit que β2. L'analyse régressive du tir Phase 3 démontre que facteur α1 d'un des panneaux est beaucoup plus haut que le facteur α2 (α1 = 0.5, α2 = 0.05). L'effet géomécanique de la propagation préférentielle des fractures a donc été quantifié. Dans le cas du tir Phase 3, l'effet de fragmentation et de relaxation du tir est presque doublé dans le plan normal à σ1 par rapport à l'effet dans l'axe de σ1