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Post-transcriptional control of gene expression in «Drosophila melanogaster»
No full textPost-transcriptional control is a critical determinant of gene expression that acts at the level of the messenger RNA (mRNA), which includes processes such as translational control and RNA localization, and is the focus of this thesis. This regulation is in part dictated by the characteristics of the 5’ and 3’ untranslated regions (UTRs) of the mRNA and the cis-elements they harbour. Translational control can occur at the initiation step where the 5’ cap structure of the mRNA is recognized by the eIF4E, whose activity can be modulated by the eIF4E-binding protein (4E-BP), a repressor of translation. The target of rapamycin (TOR) pathway integrates a plethora of signals and impinges on protein synthesis through its action on 4E-BPs and S6 kinases (S6Ks), two well-characterized targets. The TOR/4E-BP/eIF4E axis is known to regulate the translation of subsets of mRNAs with distinct features in their 5’UTRs. In light of recent work that demonstrated dysregulated translation of specific mRNAs in the brains of mice lacking 4E-BP2 and engendering autism spectrum disorder-like phenotypes, we endeavoured to similarly identify mRNAs regulated by d4E-BP in Drosophila. In Chapter 2, we performed ribosome profiling to identify specific mRNAs that are translationally regulated downstream of d4E-BP in the adult fly head, used as a proxy for the brain. Gene ontology (GO) analysis revealed that the corresponding genes of some of the upregulated mRNAs are involved in innate immunity. We determined that upregulated mRNAs possess 5’UTRs that are shorter but more complex. In our effort to validate one of the targets, dS6K, we detected elevated levels of p-RPS6, a readout of dS6K activity, in d4E-BPnull flies. We conclude there are subsets of differentially ribosome-associated mRNAs with distinct 5’UTR features in the d4E-BPnull fly head.Subcellular localization of mRNAs in the Drosophila embryo establishes a molecular asymmetry of maternally-inherited determinants that is essential for its development. Of the hundreds of transcripts that localize to the primordial germ cells at the posterior of the early embryo, only 55 RNAs accumulate around posterior nuclei prior to the development of those cells, termed RNA islands. Many of the genes that encode these mRNAs have established functions in embryonic patterning and germline development. Despite their common destination to RNA islands, a shared localization element has yet to be identified. In Chapter 3, we mapped the localization elements within the 3’UTRs of two transcripts that localize to RNA islands, polar granule component (pgc) and germ cell-less (gcl). Based on deletion mutation analysis, we report that gcl has redundant localization elements, while pgc possesses a localization element in the distal region. We show that the localization of polar granule proteins, Oskar, Tudor and Vasa, and 11 RNAs have conserved posterior localization in Drosophilids. Using recent findings of a sequence motif that contributes to RNA island localization, we found that this motif is enriched in the 3’UTRs of the majority of transcripts that localize in this way. Our data suggests that the RNA island type of posterior localization is an important process for directing the localization of transcripts with key roles in germline development, as highlighted by the many aspects of this process that is conserved.Le contrôle post-transcriptionnel, qui agit au niveau de l’ARN messager (ARNm), est un déterminant essentiel de l'expression des gènes, et comprend des processus tels que la traduction et la localisation de l'ARN et est le focus de cette thèse. Cette régulation est en partie dictée par les caractéristiques des régions non-traduites (UTRs) 5’ et 3’ de l’ARNm et des éléments cis qu’ils hébergent.Le contrôle de la traduction peut avoir lieu à l’étape d’initiation où la structure 5 'cap de l’ARNm est reconnue par eIF4E, dont l’activité peut être modulée par la protéine de liaison eIF4E (4E-BP), un répresseur de la traduction. La voie de signalisation de target of rapamycin (TOR) intègre une multitude de signaux et empiète sur la synthèse des protéines par son action sur les 4E-BPs et les S6 kinases (S6Ks), deux cibles bien caractérisées. L’axe TOR/4E-BP/eIF4E est connu pour réguler la traduction de sous-ensembles d’ARNm présentant des caractéristiques distinctes dans leurs 5’UTRs. Étant donné certains travaux récents démontrant une traduction dérégulée d'ARNm spécifiques dans le cerveau de souris dépourvues de 4E-BP2, engendrant des troubles ressemblant au spectre autistique, nous avons tenté d'identifier de manière similaire les ARNm régulés par d4E-BP chez la Drosophile. Dans le chapitre 2, nous avons effectué un profilage ribosomique pour identifier des ARNm spécifiques régulés durant la traduction en aval de d4E-BP dans la tête de mouches adultes, utilisé comme proxy pour le cerveau. L'analyse des ontologies génétiques a révélé que les gènes correspondants à certains des ARNm régulés positivement sont impliqués dans l'immunité innée. Nous avons déterminé que les ARNm régulés positivement possèdent des 5’UTRs plus courts mais plus complexes. Dans un effort pour valider l'une des cibles, dS6K, nous avons détecté des niveaux élevés de p-RPS6, utilisé comme lecture de l'activité de dS6K, chez les mouches d4E-BPnull. Nous concluons qu’il existe des sous-ensembles d’ARNm associés à des ribosomes différentiels présentant des caractéristiques distinctes 5’UTR dans la tête de mouche d4E-BPnull.La localisation subcellulaire des ARNm dans l'embryon de Drosophile établit une asymétrie moléculaire des déterminants hérités de la mère, essentielle à son développement. Parmi les centaines de ARN localisés dans les cellules germinales primordiales au postérieur de l’embryon précoce, seulement 55 ARNs s’accumulent autour des noyaux postérieurs avant le développement de ces cellules appelées « RNA islands ». Bon nombre des gènes qui codent pour ces ARNm ont des fonctions établies dans la structuration embryonnaire et le développement de la lignée germinale. Malgré leur destination commune aux RNA islands, un élément de localisation partagé n'a pas encore été identifié. Dans le chapitre 3, nous avons cartographié les éléments de localisation dans les 3’UTRs de deux ARNs localisant aux RNA islands, polar granule component (pgc) et germ cell-less (gcl). D'après l'analyse de mutation par délétion, nous indiquons que gcl contient des éléments de localisation redondants, alors que pgc possède un élément de localisation dans la région distale. Nous montrons que la localisation des protéines granulaires polaires, Oskar, Tudor et Vasa, ainsi que 11 ARNs ont conservé leur localisation postérieure chez la Drosophile. À l'aide de découvertes récentes d'un motif de séquence qui contribue à la localisation aux RNA islands, nous avons constaté que ce motif est enrichi dans les 3'UTRs de la majorité des transcrits qui se localisent de cette façon. Nos données suggèrent que la localisation de type postérieure de RNA islands est un processus important pour diriger la localisation des transcrits jouant un rôle clé dans le développement de la lignée germinale, comme le montrent les nombreux aspects de ce processus qui sont conservés
Novel treatments and biomarkers for immune-related adverse events secondary to cancer immune checkpoint inhibitor therapy
No full textBackground: Immuno-oncology is the fastest growing field in cancer care and has brought dramatic improvements in response and overall survival to a growing number of deadly malignancies. Immunotherapies are now approved and studied in all stages of cancer, from the metastatic setting all the way to the (neo)adjuvant settings. Hundreds of clinical trials are underway assessing their efficacy, either as standalone treatments or in combination with other cancer modalities (e.g. surgery and radiation) in all tumor types. Clinical challenge: Immune-related adverse events (irAEs) are the major toxicities experienced by patients on immune checkpoint inhibitors (ICI) and can result in the cessation of anti-cancer treatments in up to half of the patients exposed and recent reports documented the death of up to one out of every 75 patients treated. irAEs consist of an uncontrolled inflammation of any of the body’s healthy organs caused by the non-specific activation of the immune system by ICI. These reactions can happen at any time during or even after cessation of the ICI no validated tests currently exist to predict these adverse events. Furthermore, the optimal immunosuppression regimen to be used in the setting of irAEs has not been prospectively validated in a clinical trial, and is guided by expert opinion, case reports, and small case series. Novel predictors of toxicity as well as treatments for these potentially fatal adverse events are urgently needed. Primary objective of the project: In prospective cohorts of patients, case series or case reports of patients exposed to ICI at the Segal Cancer Center, we seek to establish novel way of treating of irAEs as well as finding predictors of toxicity. Methodology: We are assembling cohorts of patients exposed to ICIs as part of standard of care or clinical trials. From these patients, we collect epidemiologic data as well as biological samples (immune cells extracted from blood, and serum) before and during treatment on ICI, as well as at the occurrence of an irAEs. We seek to perform an in-depth analysis of drivers of irAEs. These include clinical (patient and cancer demographics), immunologic (including, state-of-the-art array technology that allows identification of more than 60 autoantibodies found in organ- specific and systemic autoimmune/autoinflammatory syndromes) and cellular immunophenotypes (using multi-parametric flow cytometry) predictive of irAEs. In patients with uncommon or life-threatening toxicities, we also seek to establish the impact of novel immunosuppression strategies on cancer- and toxicity-related outcomes. Clinical Impact: As ICI are becoming standard of care for many cancer treatments, this timely and clinically relevant project seeks to elucidate the mechanisms underlying of the most serious side effects of these treatments which will allow for a safer and more targeted delivery of these life-saving therapies.Contexte: L'immuno-oncologie est le domaine qui connaît la croissance la plus rapide dans le traitement du cancer et a apporté des améliorations spectaculaires de la réponse et de la survie globale à un nombre croissant de tumeurs malignes mortelles. Les immunothérapies sont maintenant approuvées et étudiées à tous les stades du cancer, du traitement métastatique au traitement (néo)adjuvant. Des centaines d'essais cliniques sont en cours pour évaluer leur efficacité, soit en tant que traitements autonomes, ou soit en combinaison avec d'autres modalités anticancéreuses (par exemple, chirurgie et radiothérapie) dans tous les types de tumeurs.Défi clinique: Les effets indésirables liés au système immunitaire (ERAI) sont les principales toxicités ressenties par les patients sous inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (IPCI) et peuvent entraîner la cessation des traitements anticancéreux chez jusqu'à la moitié des patients exposés. Des rapports récents ont documenté le décès de jusqu’à un patient sur 75 traités. Un ERAI consiste en une inflammation incontrôlée de l’un des organes sains de l’organisme humain, provoquée par l’activation non spécifique du système immunitaire par IPCI. Ces réactions peuvent survenir à tout moment pendant ou même après la cessation de l'IPCI, et il n'existe actuellement aucun test validé pour prédire ces événements indésirables. En outre, le schéma d'immunosuppression optimal à utiliser dans le cadre des ERAI n'a pas été validé de manière prospective lors d'un essai clinique et est souvent guidé par des avis d'experts, des rapports de cas et de petites séries de cas. Des prédicteurs de toxicités et de nouveaux traitements sont grandement attendu pour ces effets secondaires qui peuvent être potentiellement fatales. Objectif principal du projet: Dans les cohortes prospectives de patients, les séries de cas ou les rapports de cas de patients exposés aux IPCI au Centre du Cancer Segal, nous cherchons à mettre au point une nouvelle façon de traiter les EIIR et à trouver des prédicteurs de leur toxicité.Méthodologie: Nous rassemblons des cohortes de patients exposés aux IPCI dans le cadre de soins standard ou d’essais cliniques. Nous recueillons auprès de ces patients des données épidémiologiques ainsi que des échantillons biologiques (sang et sérum) avant et pendant le traitement par IPCI, ainsi qu’après l’apparition d’une ERAI. Nous cherchons à effectuer une analyse approfondie des facteurs prédictifs de l'ERAI. Ceux-ci comprennent des données cliniques (données démographiques sur le patient et le cancer), immunologiques (y compris la technologie de pointe la plus récente, permettant l’identification de plus de 60 autoanticorps trouvés dans des syndromes auto-immuns/auto-inflammatoires systémiques et spécifiques à un organe) et l’immunophénotypage cellulaire (utilisant une cytométrie en flux multiparamétrique) prédictif des ERAI. Chez les patients présentant des toxicités rares ou représentant un danger de mort, nous cherchons également à établir l'impact de nouvelles stratégies d'immunosuppression sur les résultats liés au cancer et à la toxicité.Impact clinique: étant donné que l'IPCI devient le traitement de référence pour de nombreux traitements contre le cancer, ce projet opportun et pertinent sur le plan clinique cherche à élucider les mécanismes sous-jacents aux effets secondaires les plus graves de ces traitements. Ceci permettra une livraison plus ciblée de ses traitements innovateurs qui représentent le futur de l’oncologie
The development of early childhood dysregulation and psychiatric comorbidity Influences from maternal prenatal depression and child genetic susceptibility
No full textThere is ample evidence that exposure to maternal prenatal stress, such as anxiety and depression, is associated with increased risk for child psychopathology. The mechanisms at play may include pathways such as gene by environment interactions. Prenatal stress has been associated with dysregulation, and dysregulation has been associated with psychopathology, however, evidence for these associations within a longitudinal model is scarce. Our knowledge is thus primarily based on theoretical frameworks. The aim of my dissertation was to describe the longitudinal course of early dysregulation from 3 months to 5 years of age, and its association with comorbid psychiatric disorders at 6 years of age. An additional aim was to examine whether exposure to maternal prenatal depression and child genetic susceptibility would interact to predict early dysregulation trajectories. I examined this across three studies using data from the the Maternal Adversity Vulnerability and Neurodevelopment longitudinal birth cohort (MAVAN; N = 582). In Study 1, I investigated whether maternal prenatal depression interacted with children’s genotype for the serotonin transporter polymorphism (5-HTTLPR) to predict dysregulation at 3, 6, 18 and 36 months of age. In Study 2, I outlined early developmental trajectories of dysregulation from 3 to 60 months of age (i.e. 3, 6, 18, 36, 48 and 60 months) and examined whether maternal prenatal depression interacted with child serotoninergic and dopaminergic candidate genes (i.e. 5-HTTLPR, HTR1A, HTR1B, HTR2A, BDNF, DRD4, DRD2, DAT, and COMT) to predict the early dysregulation trajectories. In Study 3, I examined whether maternal prenatal depression interacted with child serotonergic and dopaminergic candidate genes and polygenic risk scores (PRS) to predict comorbid psychiatric disorders at 6 years of age. Further, I explored whether this association was mediated by children’s early dysregulation trajectories from 3 to 60 months of age. Prenatal depression interacted with child 5-HTTLPR to predict the development of early dysregulation, and early dysregulation predicted psychiatric comorbidity at 6 years of age. However, prenatal depression did not interact with child genetic susceptibility to predict psychiatric comorbidity. These findings can be interpreted as potential evidence for the prenatal programming of postnatal plasticity hypothesis, whereby children exposed to prenatal distress may develop more susceptible phenotypes, such as dysregulation, that confer increased developmental plasticity to either favorable or unfavorable postnatal environments (Hartman & Belsky, 2018; Pluess & Belsky, 2011). From a differential susceptibility framework, prevention and early intervention of psychiatric comorbidity can begin as early as dysregulation problems first emerge, i.e. around 18 months of age.Il existe de nombreuses preuves que la détresse maternelle prénatale, telle que l'anxiété et la dépression, est associée au développement de la maladie mentale de l'enfant. Les mécanismes biologiques incluent les gènes et l'environnement et leurs interactions. Bien que le stress prénatal ait été associé au tempérament et à la psychopathologie de l'enfant, ces associations dans les données longitudinales sont rares et les conclusions finales reposent principalement sur des cadres théoriques. En tant que tel, le but de cette thèse était de tracer le développement de la dérégulation de 3 mois à 5 ans et de déterminer comment la dérégulation est associée à la comorbidité psychiatrique à l'âge de 6 ans. Le développement de la dérégulation a également été étudié en fonction de la dépression prénatale en interaction avec le génotype de l'enfant pour les gènes candidats sérotoninergiques et dopaminergiques et les scores de risque polygénique (PRS). Dans trois études fondées sur les données de la cohorte de naissance longitudinale prospective de l’étude MAVAN (N = 582), nous avons examiné: (1) la dépression prénatale en interaction avec le génotype de l'enfant pour 5-HTTLPR dans la prévision de la dérégulation à 3, 6, 18, et 36 mois; (2) les trajectoires de la dérégulation de 3 à 60 mois (3, 6, 18, 36, 48 et 60 mois) et la dépression prénatale en interaction avec les gènes candidats de la sérotonine et de la dopamine (5-HTTLPR, HTR1A, HTR1B, HTR2A, BDNF, DRD4, DRD2, DAT et COMT) dans la prévision des trajectoires de la dérégulation; et, (3) la dépression prénatale en interaction avec les gènes candidats de la sérotonine et de la dopamine et PRS dans la prévision de la comorbidité psychiatrique à l'âge de 6 ans et la médiation de cette association par les trajectoires de la dérégulation de 3 à 60 mois. Dans l'ensemble, nous avons constaté que la dépression prénatale interagit avec les gènes de l'enfant pour prédire le développement d'une dérégulation élevée et que la dérégulation prédit la comorbidité psychiatrique. Cependant, la dépression prénatale en interaction avec les gènes de l'enfant ne prédit pas la comorbidité psychiatrique. Nous interprétons ces résultats comme une preuve de la programmation prénatale de la plasticité postnatale, dans laquelle les enfants exposés à la détresse prénatale peuvent développer des phénotypes plus susceptibles, dans ce cas une dérégulation, qui confère une plasticité développementale accrue à des environnements postnatals favorables ou défavorables (Hartman & Belsky, 2018; Pluess & Belsky, 2011). Dans un cadre de susceptibilité différentielle, la prévention et l’intervention précoce de la comorbidité psychiatrique peuvent commencer dès que les problèmes de dérégulation peuvent être évalués et détectés, à partir d’environ 18 mois
Human sperm DNA damage: Impact of «in vitro» oxidative stress and «in vivo» vitamins on conventional and advanced sperm function parameters
No full textIntroduction: Reactive oxygen species (ROS) and oxidative stress (OS) play a major role in sperm DNA damage which may adversely affect fertilisation and embryo development. ROS induces sperm DNA damage and impairs sperm motility via multiple mechanisms (lipid peroxidation process, initiation of apoptosis, and DNA oxidation). Oral antioxidants may have a favorable effect in decreasing ROS and protecting the sperm against DNA damage. However, a physiologic balance between oxidation and reduction is vital for sperm function. Material & methods: For in vitro OS study, we performed a prospective study of 10 fertile donors at McGill University Health Center in Montreal. Semen samples were collected and sperm parameters (progressive motility and viability) were obtained. For the in vivo vitamin study, we conducted a prospective study of 24 men presenting with idiopathic infertility at the OVO fertility clinic in Montreal between January 2016 and January 2018. We included 6 healthy fertile sperm donors as a control. All patients received 6 months of oral antioxidant treatment. We assessed sperm parameters (concentration, progressive motility) and aniline blue (AB) staining. For both studies, we also evaluated DNA fragmentation index (DFI), high DNA stainability (HDS), iodoacetamide fluorescein (IAF), at baseline and at increasing doses of hydrogen peroxide (H2O2) of 100, 250, and 500 µM H2O2 for in vitro study, and before and 6 months after antioxidant treatment for in vivo study. Results: In the in vitro study, the mean viability, mean % progressive motility, and mean % DFI showed a statistically significant differences among the groups (P < 0.05). H2O2 induced a statistically significant increase in %DFI as the dose of H2O2 increased (P < 0.05). % positive IAF fluorescence increased with increasing dose of H2O2 but without statistical significance (P > 0.05). In term of the effect of H2O2 on % HDS, there was an improvement with increasing H2O2 concentrations, but it was not of statistical significance (P > 0.05). In the in vivo study, the fertile donor group had a higher mean sperm concentration and mean % progressive motility than the group of infertile men (P < 0.05). The mean % DFI, % positive IAF fluorescence, % positive AB staining of infertile group were significantly higher than that of the fertile control group (P < 0.05). Conversely, the mean % HDS in the infertile group was not significantly different than the control group. There was an improvement in sperm parameters after antioxidant treatment, but the difference was not statistically significant (P > 0.05). Unexpectedly, the chromatin integrity measures (% HDS, % positive IAF fluorescence, % positive AB) worsened after 6 months of antioxidant treatment, but without statistical significance (P > 0.05). There was a trend toward improvement in % DFI after antioxidants supplementation with borderline statistical significance (mean: 23.4 vs. 19.1; P = 0.06). Conclusions: In vitro oxidative stress (OS) resulted in a significant increase in DFI with impaired motility at higher concentration of H2O2 with no impact on chromatin compaction. In our study, 6 months of antioxidant supplementation had no significant impact on sperm parameters, DFI, and chromatin integrity measures.Introduction: Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) et le stress oxydatif (SO) jouent un rôle majeur dans les dommages à l'ADN des spermatozoïdes, susceptibles de nuire à la fécondation et au développement de l'embryon. Les ROS induisent des dommages à l'ADN des spermatozoïdes et altèrent leur motilité par l'intermédiaire de multiples mécanismes (processus de peroxydation lipidique, amorce de l'apoptose et modification de l'ADN). Les antioxydants oraux peuvent avoir un effet favorable en diminuant les ROS et en protégeant le sperme contre les dommages de l'ADN. Cependant, un équilibre physiologique entre oxydation et réduction est vital pour la fonction du sperme.Matériel et méthodes: Pour une étude in vitro sur la SO, nous avons mené une étude prospective sur 10 donneurs fertiles au Centre universitaire de santé McGill à Montréal. Des échantillons de sperme ont été prélevés et les paramètres du sperme (motilité et viabilité progressives) ont été obtenues. Pour l’étude in vivo sur les vitamines, nous avons mené une étude prospective sur 24 hommes présentant une stérilité idiopathique à la clinique de fertilité OVO de Montréal entre janvier 2016 et janvier 2018. Nous avons inclus 6 donneurs de sperme fertiles comme témoins. Tous les patients ont reçu un traitement anti-oxydant pendant 6 mois. Nous avons évalué les paramètres du sperme (concentration, motilité progressive) et la coloration au bleu d'aniline (AB). Pour les deux études, nous avons évalué l'indice de fragmentation de l'ADN (DFI), la haute aptitude à la coloration de l'ADN (HDS) et l'iodoacétamide fluorescéine (IAF) au départ et à des doses croissantes de peroxyde d'hydrogène (H2O2) de 100, 250 et 500 µM H2O2 pour l’étude in vitro et avant et 6 mois après le traitement anti-oxydant pour l’étude in vivo. Résultats: Pour les études in vitro, la viabilité moyenne, le pourcentage moyen de motilité progressive et le pourcentage moyen de DFI ont montré des différences statistiquement significatives entre les groupes (p <0,05). H2O2 a induit une augmentation statistiquement significative du% de DFI lorsque la dose de H2O2 a augmenté (P <0,05). Le pourcentage de IAF positif a augmenté avec l'augmentation de la dose de H2O2 mais sans signification statistique (P> 0,05). En termes d'effet de H2O2 sur le % de HDS, il y avait une amélioration avec l'augmentation des concentrations de H2O2, mais ce n'était pas statistiquement significatif (P> 0,05). Pour l'étude in vivo, le groupe de donneurs fertiles présentait une concentration moyenne de spermatozoïdes moyenne et une motilité progressive des hommes% par rapport au groupe des antioxydants (p <0,05). Le pourcentage moyen DFI, le pourcentage de fluorescence IAF positive, le pourcentage de coloration AB positif du groupe antioxydant étaient significativement plus élevés que ceux du groupe témoin fertile (p <0,05). À l'inverse, le pourcentage moyen de HDS dans le groupe des antioxydants n'était pas significativement différent de celui du groupe témoin. Il y avait une amélioration des paramètres du sperme après un traitement antioxydant, mais la différence n'était pas statistiquement significative (P> 0,05). De manière inattendue, les mesures d'intégrité de la chromatine (% HDS, % fluorescence IAF positive, % AB positive) s'aggravent après 6 mois de traitement antioxydant, mais sans signification statistique (P> 0,05). Il y avait une tendance à l'amélioration du pourcentage de DFI après la supplémentation en antioxydants avec une signification statistique limite (moyenne: 23,4 vs 19,1; p = 0,06).Conclusions: Le stress oxydatif (SO) in vitro a entraîné une augmentation significative du DFI avec une motilité altérée sans aucun impact sur la compaction de la chromatine. De plus, une supplémentation en antioxydants pendant 6 mois n'a eu aucun impact significatif sur les paramètres du sperme, le DFI et les mesures d'intégrité de la chromatine
Algorithms and systems for robot videography from human specifications
No full textIn this thesis we view autonomous mobile robots as visual data collection platforms that work alongside human experts to help them record the type of footage they need. This viewpoint is useful in applications such as human-robot collaborative environmental monitoring, where for example, a diver needs to explore a marine environment assisted by an underwater robot; in visual search and inspection, where a farmer needs to get footage of crops that are at risk of disease; or in robot cinematography of athletic events. In all these cases, robots act as videographers on behalf, and in assistance, of humans who have a well-defined objective with respect to the type of visual data they want to collect. The two main questions examined in this thesis are: (a) how can we efficiently learn the objective function with respect to which a human expert records visual data, and (b) how can we enable robots to reliably visually navigate in 3D, alongside humans, in order to help them collect data that will be of use to their users? The main contributions of this thesis are twofold: for (a) we propose an active learning based approach for modeling human preferences over visual data, and for (b) we propose visual tracking systems that take into account the uncertainty of the behavior of the human learned via inverse reinforcement learning, as well as visual navigation approaches based on stereo cameras and inertial information. We show validation of these algorithms in the context of collaboration between humans and multiple robots for environmental monitoring in multiple large-scale robot field trials.Dans cette thèse, nous considérons les robots mobiles autonomes comme des plate-formes de collecte de données visuelles qui fonctionnent aux côtés d’experts hu-mains pour les aider enregistrer le type de métrage dont ils ont besoin. Ce pointde vue est utile dans des applications telles que la surveillance environnementalecollaborative homme-robot, où par exemple, un plongeur doit explorer un envi-ronnement marin assisté par un robot sous-marin; dans la recherche visuelle etl’inspection, où un agriculteur doit obtenir images de cultures à risque de maladie;ou dans la cinématographie robotique d’événements sportifs. Dans tous ces cas,les robots agissent en tant que vidéographes pour le compte de et en assistance,des personnes ayant un objectif bien défini en ce qui concerne le type de donnéesvisuelles qu’elles souhaitent collecter. Les deux questions principales examinéesdans cette thèse sont: (a) comment pouvons-nous apprendre efficacement la fonc-tion objective à laquelle un expert humain enregistre donnèes visuelles, et (b) com-ment permettre aux robots de naviguer visuellement de manière fiable en 3D, auxcôtés des humains, afin de les aider à collecter des données qui seront utiliser pourleurs utilisateurs? Les principales contributions de cette thèse sont doubles: pour(a) nous proposons une approche basée sur l’apprentissage actif pour modéliser lespréférences humaines données visuelles, et pour (b) nous proposons des systèmesde suivi visuel qui tiennent compte de l’incertitude du comportement de l’hommeappris par l’apprentissage par renforcement, ainsi que les approches de naviga-tion visuelle basées sur des caméras stéréoscopiques et des informations inertielles.Nous montrons la validation de ces algorithmes dans le cadre d’une collaborationentre des humains et de multiples robots pour la surveillance de l’environnementdans le cadre d’essais multiples sur le terrain à grande échelle
The centrality of both hippocampal-cortical structure and memory to negative symptoms after a first episode of psychosis
No full textThis thesis presents a series of longitudinal studies of First Episode of Psychosis (FEP) patients, emphasizing the dynamic nature of clinical, cognitive, and neuroanatomical changes in the one to two years following psychosis onset. Chapters 1 and 2 provide a general introduction and background information on the current state of knowledge from neuroimaging studies of patients with psychosis across different stages of the disorder. They also cover critical gaps in treatment strategies, particularly for negative symptoms, that largely stem from unknown biological mechanisms. Chapter 3 introduces the neuroimaging methodology that is used throughout the dissertation to study neurobiological alterations that underlie negative symptoms after a FEP. Chapter 4 includes the first pair of published studies to investigate the trajectories of limbic-neocortical maturation shortly after a FEP, where patients are stratified by negative symptom presentation. These studies demonstrate that patients with persistent negative symptoms not only vary greatly in terms of their clinical presentation but also have significantly altered neuroanatomical trajectories with age in the amygdala, hippocampus, prefrontal and temporal cortices. Chapter 5 investigates the source of such trajectories, introducing a novel white-gray matter contrast measure alongside a more commonly used measure of cortical thickness, to better understand the influence of changes in myelin proximal to the white-gray matter boundary. Relationships with verbal memory are also explored, adding an important cognitive factor that relates to negative symptoms. Findings from this chapter suggest that verbal memory is more strongly associated with expressivity deficits than another negative symptom dimension, amotivation. The intersection of expressivity and verbal memory is related to alterations in both white-gray matter contrast and cortical thickness in language-related regions of fronto-temporal cortices. This study demonstrates the presence of neuroanatomical changes near the inner edge of the cortex, positioning peri-cortical myelin as a key measure of interest for the final investigation in Chapter 6. This last manuscript chapter provides evidence that the coupling of intracortical and hippocampal microstructure, particularly apparent in myelin-rich hippocampal output regions, is reduced in patients with a FEP compared to healthy controls. Importantly, results from this chapter provide a biological mechanism with the hippocampus at the epicenter of neuroanatomical abnormalities associated with negative symptoms after a FEP. These symptoms also interact significantly with changes in verbal memory deficits, which is found to be a mediator of the significant relationship between hippocampal centrality and changes in negative symptoms after psychosis onset. Chapter 7 provides a final summary of these findings.Altogether, this thesis provides evidence for dynamic changes that occur within fronto-temporo-limbic structures alongside changes in negative symptoms after a FEP. Neuroimaging measures that index myelin content were found to be sensitive in detecting such changes within a critical time window for therapeutic intervention. Specifically, Chapter 6 bridges findings from the first three investigations of this thesis and posits compromised hippocampal connectivity as a key factor underlying the course of negative symptoms after psychosis onset. Such a clear anatomical target holds promise for altering the pathophysiological course of closely related cortical targets that underlie the dysconnectivity aspect of psychotic disorders, which in turn may have an impact on clinical outcomes.Cette thèse présente une série d’études portant sur les patients ayant subi un premier épisode de psychose (PEP) et mettant l’emphase sur la nature dynamique des changements cliniques, cognitifs et neuroanatomiques qui surviennent suivant un PEP. Les chapitres 1 et 2 sont une introduction générale et la mise en contexte de l’état actuel des connaissances sur les études en neuroimagerie menées auprès de patients atteints de psychose à différents stades de leur maladie. Ils couvrent aussi des lacunes importantes dans les stratégies de traitement, particulièrement les symptômes négatifs qui proviennent en grande partie de mécanismes biologiques inconnus. Le chapitre 3 introduit la méthode de neuroimagerie utilisée pour étudier les altérations neurobiologiques après un PEP. Le chapitre 4 inclut une paire d’études qui explorent la trajectoire de la maturation limbique-néocorticale après un PEP, où les patients sont stratifiés selon la présentation de leurs symptômes négatifs. Ces études démontrent que les patients avec des symptômes négatifs persistants varient grandement non seulement en termes de présentation clinique, mais ont aussi des trajectoires neuroanatomiques altérées de façon significative en fonction de l’âge dans l’hippocampe et les cortex préfrontaux et temporaux. Le chapitre 5 étudie les sources de telles trajectoires, en introduisant une nouvelle mesure de contraste entre la matière blanche-grise en plus de la mesure plus commune de l’épaisseur corticale, pour mieux comprendre l’influence des changements de myéline à la frontière de la matière blanche et grise. La relation avec la mémoire verbale est aussi explorée, ajoutant un facteur cognitif important qui fait le lien avec les symptômes négatifs. Les résultats de ce chapitre suggèrent que la mémoire verbale est plus fortement associée aux déficits d’expressivité que d’une autre dimension des symptômes négatifs, l’amotivation. Le croisement de l’expressivité et de la mémoire verbale est relié à des altérations neuroanatomiques des régions reliées au langage des cortex fronto-temporaux. Cette étude démontre la présence de changements neuroanatomiques près des bords internes du cortex, positionnant la myéline péri-corticale comme une mesure d’intérêt clé pour l’étude finale au chapitre 6. Ce chapitre apporte l’évidence que le couplage des microstructures intra-corticales et de l’hippocampe, particulièrement apparent dans les régions riches en myélines, est réduit chez les patients avec un PEP en comparaison aux contrôles sains. Plus important encore, les résultats proposent un mécanisme biologique avec l’hippocampe comme épicentre des anomalies neuroanatomiques associées aux symptômes négatifs après un PEP. Ces symptômes interagissent aussi de façon significative avec les changements dans les déficits de mémoire verbale, ce qui s’est avéré être un médiateur dans la relation significative entre la centralité de l’hippocampe et les symptômes négatifs après l’apparition de la psychose. Le chapitre 7 apporte une conclusion finale.Dans son ensemble, cette thèse apporte l’évidence des changements dynamiques qui se produisent dans les structures temporo-limbiques en même temps que le changement des symptômes négatives après un PEP. Les mesures de neuroimagerie qui répertorient le contenu en myéline se sont avérées sensibles à détecter ces changements à l’intérieur d’une fenêtre de temps critique pour les interventions thérapeutiques. Spécifiquement, le chapitre 6 fait le pont entre les résultats des trois premières études de cette thèse et positionne la connectivité compromise de l’hippocampe comme un facteur clé sous-jacent à l’évolution des symptômes négatifs après l’apparition de la psychose. Une cible anatomique si claire est prometteuse pour altérer l’évolution pathophysiologique des cibles corticales étroitement reliées qui sous-tendent l’aspect de déconnexion des troubles psychotiques, ce qui pourrait en retour avoir un impact sur les résultats cliniques
The neurochemical and social aspects of music
No full textThis thesis investigates the neurochemical and social impacts of music and music-related activities with two primary objectives: 1) to determine whether the opioid neurochemical system is implicated in mediating positive and negative valence emotional responses to music and 2) to investigate whether music or music-related activities impact social cognition skills as measured by performance on theory of mind (ToM) tests. Chapter 1 presents an integrated literature review covering music, emotion, neurochemistry of musical reward, and ToM. Chapter 2 examines the role of the opioid system in mediating the emotional responses to music. In this published paper, an opioid receptor antagonist (naltrexone) was used in a double-blind placebo-controlled crossover design. The results showed that the opioid system mediates pleasurable as well as positive and negative emotional valence reactions to music. Chapter 3 explored how music impacts social cognition in healthy adults as measured by ToM tests, involving three experiments. The first experiment examined whether listening to musical excerpts eliciting different emotions (happy, sad, mysterious) impacts affective ToM performance as measured by the reading the mind in the eyes test (RMET) compared to a control group that read a non-fiction excerpt. The results showed no significant difference between any of treatment groups suggesting that music listening does not impact affective ToM. The second experiment examined whether playing a sensorimotor engaging musical videogame (Rock Band) improves ToM as measured by the Yoni test compared to other treatment groups, reading a non-fiction excerpt, listening to music, watching music videos and playing Tetris. The Rock Band group scored higher than the reading and music listening groups in the most difficult trial type and difficulty level (affective, 2nd order). But the results for the other trial types and difficulty levels were mixed. The third experiment explored whether playing Rock Band impacts the perspective-taking component of ToM as measured by the Director task compared to groups reading a non-fiction excerpt and playing a game called Frets on Fire (similar to Guitar Hero) on a laptop computer. Results showed no significant difference between any of the treatment groups in the Director experimental trials. The outcome of the thesis makes three novel, original contributions: first, I found that the opioid system mediates both positive and negative emotional responses to music; second, music listening alone does not impact ToM performance; third, musically sensorimotor engaging videogames such as Rock Band may improve affective ToM but not cognitive ToM or the perspective-taking component of ToM. However, Rock Band’s positive impact on affective ToM needs to be substantiated by further studies.Cette thèse étudie les impacts neurochimiques et sociaux de la musique et des activités liées à la musique avec deux objectifs principaux : 1) déterminer si le système neurochimique opioïde est impliqué de la médiation des réponses émotionnelles de valence positive et négative à la musique et 2) déterminer si la musique les activités ont un impact sur les aptitudes cognitives sociales mesurées par la performance aux tests de théorie de l’esprit (ToM). Le chapitre 1 présente une revue de littérature intégrée couvrant la musique, les émotions, la neurochimie de la récompense musicale et ToM. Le chapitre 2 examine le rôle du système opioïde dans la médiation des réponses émotionnelles à la musique. Un antagoniste des récepteurs opioïdes (naltrexone) a été utilisé dans un croisement à double insu contrôlé par placebo. Les résultats ont montré que le système opioïde permettait des réactions de valence émotionnelle positives et négatives à la musique. Le chapitre 3 a examiné l'impact de la musique sur la cognition sociale chez des adultes en bonne santé, mesuré à l'aide de tests ToM et comprenant trois expériences. La première expérience visait à déterminer si l'écoute d'extraits musicaux suscitant différentes émotions (heureuse, triste, mystérieuse) avait une incidence sur les performances affectives de la ToM, telles que mesurées par le test de lecture de l'esprit dans les yeux (RMET) par rapport à un groupe témoin lisant un extrait de non-fiction. Les résultats n'ont montré aucune différence significative entre les groupes de traitement suggérant que l'écoute de musique n'a pas d'impact sur la ToM affective. La seconde expérience visait à déterminer si la lecture d'un jeu vidéo musical interactif (Rock Band) améliorait ToM, mesurée par le test de Yoni par rapport à d'autres groupes de traitement, lisant un extrait de non-fiction, écoutant de la musique, visionnant des vidéos musicales et jouant Tetris. Le groupe Rock Band a obtenu des scores plus élevés que les groupes de lecture et d’écoute de musique dans le type d’essai et le niveau de difficulté les plus difficiles (affectif, 2e ordre). Mais les résultats pour les autres types d'essais et les niveaux de difficulté étaient mitigés. La troisième expérience visait à déterminer si le fait de jouer Rock Band avait un impact sur la prise de perspective de ToM, mesurée par la tâche du réalisateur par rapport aux groupes qui lisaient un extrait de non-fiction et jouaient un jeu appelé Frets on Fire (similaire à Guitar Hero) sur un ordinateur portable. Les résultats n'ont montré aucune différence significative entre les groupes de traitement dans les essais expérimentaux avec Director. Le résultat de la thèse a apporté trois contributions originales : premièrement, le système opioïde assure la médiation des réactions émotionnelles tant positives que négatives à la musique ; deuxièmement, l'écoute de musique à elle seule n'a pas d'impact sur les performances de ToM ; Troisièmement, les jeux vidéo interactifs tels que Rock Band peut améliorer la ToM affective, mais non la ToM cognitive ou la composante de prise de perspective de ToM. Cependant, l’impact positif de Rock Band sur ToM affectif doit être corroboré par d’autres études
Structural and functional studies of cyclic depsipeptide biosynthesis
No full textCyclic depsipeptides, ubiquitous natural products of industrial and medical importance, are produced by nonribosomal peptide synthetases (NRPS) using a diverse repertoire of biosynthetic mechanisms. For instance, cereulide (Ces) and valinomycin (Vlm) depsipeptide synthetases generate a linear precursor by the alternate condensation of hydroxy and amino acids. Hydroxy acids are added by specialized modules consisting of adenylation (A), ketoreductase (KR) and peptidyl carrier protein (PCP) domains, while an iterative thioesterase (TE) domain catalyzes the oligomerization/cyclization of the linear precursor to release the mature product.In order to perform a biochemical characterization of the specialized modules that add hydroxy acids in the Ces system, I expressed and purified its intact components, performed biochemical assays on the relevant domains and reconstituted the assembly of the linear depsipeptide precursor in vitro, showing that the 15 domains in the system were active and working in concert. A and KR domains adenylate and reduce -ketoacids to generate the constituting -hydroxy acids in cyclic depsipeptides. I and collaborators determined a di-domain A-KR structure in the adenylation conformation, showing how a novel structural element connects the KR and PCP domains while participating in domain swapping. I also determined the high-resolution structure of an excised A domain bound to the product of its first half-reaction, demonstrating how the ketone group interacts with the A domain for the first time.Finally, I determined the structures of Vlm TE bound to intermediates of the oligomerization and cyclization reactions, using a genetic code expansion strategy and substrate analogues developed by our collaborators. This work presents near-native TE-substrate structures for the first time and provides information on the role of the active site lid, a structural element present in all TE domains. Furthermore, these results serve as a proof of concept for the genetic code expansion strategy, opening the possibility of its use in other biological systems.In general, this dissertation provides novel information on depsipeptide biosynthesis, which could be extrapolated to the machinery producing other depsipeptides such as the piscicide antimycin, the anticancer agent cryptophycin and the antifungal kutzneride.Les depsipeptides cycliques sont des produits naturels d’importance industrielle et médicale générés par des enzymes de synthèse de peptides non ribosomiques (NRPS), qui emploient un vaste répertoire de mécanismes biosynthétiques. Par exemple, les synthétases des depsipeptides céreulide (Ces) et valinomycine (Vlm) produisent des précurseurs linéaires par la condensation alternée d’acides aminés et d’acides hydroxylés. Ces derniers sont incorporés par des modules spécialises contenant des domaines d’adénylation (A), cétoréductase (KR) et protéine porteuse de peptide (PCP). Un domaine thioestérase itératif (TE) catalyse ensuite la cyclisation ou l’oligomérisation du précurseur linéaire et libère le produit final.Afin de caractériser au niveau biochimique les modules spécialises qui incorporent les acides hydroxylés dans le système Ces, j’ai exprimé et purifié ses composantes intactes, effectué des analyses sur les domaines en question, et reconstitué l’assemblage du précurseur de depsipeptide linéaire in vitro, démontrant que les quinze domaines du système sont actifs et agissent de concert.Les domaines A et KR adénylent et réduisent les acides alpha-cétoniques, produisant les acides alpha-hydroxylés présents dans les depsipeptides cycliques. Avec mes collaborateurs, j’ai déterminé la structure de la portion A-KR adoptant la conformation d’adénylation, illustrant la connexion des domaines KR et PCP par un nouvel élément structurel engagé dans l’échange de domaines. J’ai aussi obtenu la structure à haute résolution du domaine A lié au produit de sa première demi-réaction, démontrant pour la première fois comment le groupe cétone interagit avec ce domaine.Enfin, j’ai déterminé les structures du domaine TE de Vlm lié aux intermédiaires des réactions d’oligomérisation et de cyclisation, en employant une approche d’expansion du code génétique et des analogues de substrats, développée par mes collaborateurs. Cette étude est la première visualisation de la structure quasi-native de TE avec substrats, nous informant du rôle du « couvercle » du site actif – un élément structurel présent dans tous les domaines TE. De plus, ces résultats démontrent la faisabilité de l’approche d’expansion du code génétique, offrant la possibilité de son application à d’autres systèmes biologiques.En résumé, cette thèse étend nos connaissances de la synthèse des depsipeptides. Ces nouvelles informations pourraient être applicables aux machines moléculaires produisant d’autres depsipeptides tels le piscicide antimycine, l’agent anticancéreux cryptophycine et l’agent antifongique kutzneride
Performance improvement of photocurable methacrylate resins with fillers for custom-fit earphones
No full textCustom-fit earphones are an emerging class of wearable technology composed of a malleable prepolymer resin. The earphones are molded during a 60 second curing process to the exact shape of one’s ear, delivering a snug fit. The resin is composed of a mixture of methacrylates, cured into a photocurable thermoset, similar to dental composites. Enclosed in the earphones are blue LEDs (λ=470 nm) which initiates curing. Two key issues were identified. Photopolymerization is highly exothermic, making the process unsafe for users. The cured resin also exhibits volumetric shrinkage resulting in poor resin-sleeve adhesion. This study aims at developing the ideal prepolymer mixture: one that has a low temperature increase (exotherm) and minimal shrinkage while maintaining high mechanical strength and degree of cure (conversion). Exotherms were determined by a customized apparatus used to cure the resin while recording temperature. With the help of a 3D printer, parts were constructed and used as the sample holder that had the same volume as an ear sleeve. The rest of the apparatus consisted of blue LED arrays, LCD display, thermocouple, a microcontroller, and MATLAB interface. Volumetric shrinkage was determined using density measurement via Archimedes method and pycnometry. Material strength was determined using tensile tests. Degree of cure was determined via vinyl conversion using FT-IR spectroscopy.The monomers diurethane dimethacrylate (UDMA), urethane acrylate methacrylate (UAM), bisphenol A glycidyl methacrylate (BisGMA) and bisphenol A dimethacrylate (BisDMA) were used as the main monomer in conjunction with crosslinkers 1,6-hexanediol dimethacrylate (HDDMA), trimethylolpropane triacrylate (TMPTA) and trimethylolpropane trimethacrylate (TMPTMA). Results showed high exotherm for crosslinkers (>27.3°C). Replacing small molecule crosslinkers with oligomeric crosslinkers such as poly(ethylene glycol) diacrylate (PEGDA) and poly(ethylene glycol) diacrylate (PEGDMA) showed less pronounced exotherms. BisGMA:PEGDA in a 1:2 ratio resulted in an exotherm of 19.3°C and was used as the baseline for filler introduction. Inorganic fillers including fumed silica (FS), silica gel (SG), and commercial ground silica MIN-U-SIL US 5 (μm) and 15 (μm) silica were pre-treated and mixed with the baseline resin at several loadings. FS/resin blends showed a decreased exotherm (13.6°C at 25% wt.) while SG/resins blends showed an increased exotherm (30.0°C at 25 wt.%). All filled samples had lower volumetric shrinkage compared to the baseline (5.1%). Degree of cure increased with filler loading for FS (40% at 25 wt.%) and SG (40% at 25 wt.%)) and remained neutral for the rest compared to the baseline (28%). FS and SG filled resins had tensile strength increased (to 10.4 MPa at 25 wt.%) compared to the baseline (5.2 MPa). US 5 and US 15 filled resin did not have any significant increase in tensile strength with higher loadings. Hybrid nanoparticles such as polyhedral oligomeric silsesquioxanes (POSS) were also used as a filler. Incorporating octa-functional POSS methacrylate resulted in a slight decrease of exotherm (to 15.9°C) and an average shrinkage (3.8%) while maintaining high tensile strength (12.8 MPa). Resins that included a POSS nanofiller in conjunction with 20 wt.% SG filler showed improved shrinkage and tensile strength. Block copolymer (POSS-MA/MMA/AN)-b-(OEGMA/AN) was synthesized via nitroxide mediated polymerization (NMP) and used as a filler. A decrease of exotherm (by 3.6°C) was observed with no significant change in shrinkage or tensile strength compared to the baseline.Les écouteurs personnalisés sont une classe émergente de technologie portable composée d'une résine prépolymère malléable. Les écouteurs sont moulés pendant un processus de durcissement de 60 secondes pour obtenir la forme exacte de l'oreille. La résine est composée d'un mélange de méthacrylates, durcis dans un thermodurcissable photo polymérisable. Les écouteurs sont munis de DEL bleues (λ=470 nm) qui initialisent le durcissement. Cependant, la photopolymérisation est exothermique, ce qui rend le procédé peu sécuritaire pour les utilisateurs. La résine durcie présente également un rétrécissement volumétrique, ce qui entraîne une mauvaise adhésion de la résine à la gaine. Cette étude vise à développer une composition de prépolymère idéale : un mélange qui présente une faible augmentation de température (exothermique) et un rétrécissement minimal tout en maintenant une rigidité mécanique et un taux de conversion élevé. Les exothermes sont déterminées par un appareil personnalisé utilisé pour durcir la résine tout en enregistrant la température. A l'aide d'une imprimante 3D, des pièces ont été fabriquées et utilisées comme porte-échantillon. Le rétrécissement volumétrique a été déterminé à l'aide d'une mesure de densité par méthode d'Archimède et de pycnométrie. La résistance du matériel a été déterminée à l'aide d'essais de tension. Le degré de durcissement a été déterminé par spectroscopie FT-IR. Les monomères diméthacrylate de diuréthane, méthacrylate d'uréthane acrylate, méthacrylate de bisphénol A glycidyle et diméthacrylate de bisphénol A ont été utilisés comme monomères principaux en conjonction avec des réticulants : 1,6-hexanediol diméthacrylate, triméthylolpropane triacrylate et triméthacrylate de triméthylolpropane. Les résultats ont montré une forte exothermie pour les réticulants (>27,3°C). Le remplacement des petites molécules réticulantes par des réticulants oligomères tels que le poly(éthylène glycol) diacrylate et le poly(éthylène glycol) diacrylate a montré des exothermes moins prononcés. BisGMA:PEGDA dans un rapport de 1:2 a donné un exotherme de 19,3°C et a servi de référence pour l'introduction des charges. Des charges minérales comprenant de la silice fumée, du gel de silice et de la silice pulvérisée US 5 (μm) et 15 (μm) ont été prétraitées et mélangées avec la résine de base en différentes quantités. Les mélanges FS/résine ont montré une diminution de l'exothermie (13,6 °C à 25 % poids) tandis que les mélanges SG/résines ont montré une augmentation de l'exothermie (30,0 °C à 25 % poids). Tous les échantillons remplis ont présenté un retrait volumétrique inférieur par rapport à la ligne de base (5,1 %). Le degré de durcissement a augmenté avec la charge de remplissage pour FS (40 % à 25 % poids) et SG (40 % à 25 % poids)) et est resté neutre pour le reste par rapport au niveau de référence (28 %). La résistance à la traction des résines chargées de FS et SG a augmenté (jusqu'à 10,4 MPa à 25 % poids) par rapport au niveau de référence (5,2 MPa). Les résines chargées avec US 5 et US 15 n'ont pas augmenté de façon significative leur résistance à la traction avec des charges plus élevées. Des nanoparticules hybrides telles que les silsequioxanes oligomères polyédriques (POSS) ont également été utilisées comme charge. Intégrant du méthacrylate POSS octa-fonctionnel, a entraîné une légère diminution de l'exotherme (à 15,9°C) et un rétrécissement moyen (3,8%) tout en conservant une haute résistance à la traction (12,8 MPa). Les résines qui comprenaient une nanocharge POSS en conjonction avec une charge de 20 % en poids de SG ont montré une amélioration du retrait et de la résistance à la traction. Le copolymère séquencé (POSS-MA/MMA/AN)-b-(OEGMA/AN) a été synthétisé par polymérisation à médiation nitroxyde (NMP) et utilisé comme charge. On a observé une diminution de l'exothermie (de 3,6 °C) sans modification significative du rétrécissement ou de la résistance à la traction par rapport au niveau de référence
Transformation and exoneration: Exploring responsibility over time
No full textThis thesis explores conditions of responsibility in the face of radical personality change. Whether it is a reformed criminal who disavows gang associations or an alcoholic who repudiates her past actions, such cases exemplify an affective break with the past despite retaining psychological continuity. In these cases, while numerical identity seems to be secured, the radical qualitative differences seemingly throw responsibility attributions into question. By focusing on cases of radical personality change, such as criminal rehabilitation, I question whether such qualitative change alone can in fact undermine responsibility for past crimes. I start by defining the limits of one’s qualitative character in terms of the persistence of what I call the moral self. With a basis in Lockean theory of identity, I argue that this self is best described as an agent’s continued evaluative perspective, constituted by only those psychological aspects in which agents may be appropriately answerable. I show that sufficient change to this evaluative self can unsettle conditions of answerability necessary for responsibility attributions. Surprisingly, however, I will also suggest that even though a loss of answerability may undermine whether a criminal remains responsible for past crimes, such a loss does not yet determine whether one is rehabilitated. What matters in rehabilitative change is not necessarily the fact that change occurred, but whether change occurred in a specific manner. In particular, I argue that desisting criminals may be better considered rehabilitated if they take responsibility for their former crimes by narratively appropriating the past. The articulation of a narrative can extend a sense of answerability and offer guided change in ways that offset the force of blame and warrant forgiveness. Thus, change within the self may disconnect one from the past enough to undermine responsibility attributions. To be rehabilitated, however, involves retaining a connection to that past by taking responsibility for it.Cette thèse explore les conditions de la responsabilité en introduisant une nouvelle conception de soi. Le but de cette exploration est de répondre aux questions posées par les changements radicaux de personnalité. Qu’il s’agisse d’un criminel réformé qui désavoue ses associations de gangs ou un alcoolique qui répudie ses actions passées, ces cas illustrent une rupture affective avec le passé malgré la continuité psychologique des agents ; sont-ils les mêmes personnes avec les mêmes responsabilités pour leurs passés ? La personne demeure numériquement identique tout en étant qualitativement différente. En mettant l'accent sur les cas de changement radical de personnalité, tels que la réhabilitation des criminels, je me demanderai si un tel changement qualitatif peut, à lui seul, affaiblir la responsabilité des crimes du passé. Je commence par définir les limites du caractère qualitatif d’une personne en termes de persistance de ce que j’appelle le « soi moral ». En me basant sur la théorie de l'identité de Locke, je soutiens que ce soi est mieux décrit comme la perspective évaluative continue d'un agent, constituée uniquement des aspects psychologiques desquels l’agent peut être tenu de répondre. Je démontre ensuite que des changements suffisants dans ce soi moral peuvent perturber les conditions qui rendent l’exigence de justification adéquate et qui sont nécessaires aux attributions de responsabilité. De manière surprenante, cependant, je également que, même si le fait qu’exiger d’un agent qu’il fournisse une justification devienne inadéquat peut nuire à la responsabilité d’un criminel pour ses crimes passés, une telle perte ne permet pas encore de déterminer si un individu est réhabilité. Ce qui compte dans la réadaptation n’est pas nécessairement le fait que le changement s’est produit, mais bien le fait que le changement se soit produit de manière spécifique. Je soutiens en particulier que les criminels condamnés pourraient être mieux réadaptés s’ils assument la responsabilité de leurs crimes antérieurs en s’appropriant leur passé sous une forme narrative. L'articulation d'un récit peut élargir le sens de l’exigence de justification et offrir un changement guidé de manière à contrecarrer la force du blâme et à justifier le pardon. Ainsi, le changement de soi peut suffisamment déconnecter l’agent de son passé pour nuire aux attributions de responsabilité. Être réhabilité implique cependant la conservation d’un lien avec ce passé en en assumant la responsabilité. Ainsi, les changements qualitatifs peuvent créer un nouveau soi moral, mais le fait d'être un nouveau soi moral ne suffit pas pour la réhabilitation