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Effects of maternal immune activation on neurodevelopmental changes in the mouse: Potential role of disrupted microglial fractalkine signaling
No full textInflammation during pregnancy can disturb brain development and lead to neurodevelopmental disorders like autism spectrum disorder (ASD). Abnormal synaptic formation and neuronal connections are critical features of these disorders, and microglia—better known as the resident immune cells of the brain, have been shown to be essential for synaptic pruning, the developmental shaping of connections between neurons. This sculpting task during brain development involves several microglia immune signals to eliminate superfluous synaptic spines including microglial fractalkine receptor (CX3CR1). As an immune cell with a role in brain development, we sought to understand whether an acute activation of the maternal immune system is associated with aberrant microglia pruning function and altered neurodevelopment.We used lipopolysaccharide, a bacterial immunogen, to induce immune activation during late gestation in mice. We assessed the resulting inflammatory response and in both male and female offspring, then, quantified the number of spines in Golgi-stained neurons of the hippocampus at the peak of synaptic pruning and measured mRNA changes by RT-qPCR for known microglia-relevant pruning genes (Cx3cr1, C1q and C3). We further assessed behavior characteristic of neurodevelopmental disorders like ASD and to identify critical mediators we investigated microglia changes in number and phenotype. We found a male-specific higher spine density in cells of the pup’s hippocampus that was paralleled by a significant reduction in the expression of CX3CR1 mRNA. We further observed behavioral changes relevant to ASD in all the offspring and determined that while microglia numbers remain intact, these cells undergo morphological changes typical of a more activated phenotype. Lastly, there was a male-specific decrease in microglial receptor CX3CR1 in the offspring, which to rescue would require a tool to overexpress it in microglia. We therefore constructed plasmids with microglia promoter regions for the Cx3cr1 gene to adapt a novel red-light activated gene switch.A CX3CR1 gene variant in humans, that results in disrupted fractalkine signaling, has been recently associated with an increased risk of developing neurodevelopmental disorders like schizophrenia and ASD. We show that an acute immune insult during late gestation can potentially disrupt fractalkine signaling by reducing the expression of CX3CR1 and appears to induce similar neurodevelopmental characteristics and behavioral deficits as those observed in the genetic Cx3cr1 knock-out a mouse ASD model. Our work helps position microglia fractalkine signaling as a relevant target underlying environmental risk factors leading to neurodevelopmental disorders.L'inflammation pendant la grossesse peut perturber le développement cérébral et conduire à des troubles du développement neurologique tels que les troubles du spectre de l’autisme (TSA). Ces troubles sont essentiellement caractérisés par des connexions neuronales et formation synaptiques anormales. La microglie, cellule immunitaire résidente du cerveau, est essentielle pour l'élagage synaptique ainsi que la formation des connexions entre neurones. Au cours du développement cérébral, cette tâche de modelage implique plusieurs signaux immunitaires de la microglie qui permettent l’élimination des épines synaptiques superflues, notamment le récepteur microglial de la fractalkine (CX3CR1). Considérant les propriétés immunitaires et le rôle dans le développement cérébral des microglies, nous avons cherché à comprendre si une activation aiguë du système immunitaire de la mère affecte l'élagage synaptique par la microglie et est associée à une altération du développement neurologique.Nous avons utilisé le lipopolysaccharide, un immunogène bactérien, pour induire une activation immunitaire en fin de gestation chez la souris et évaluer la réponse inflammatoire résultante chez la progéniture mâle et femelle. Nous avons également quantifié les épines dans les neurones de l'hippocampe en utilisant une coloration Golgi au pic de l'élagage synaptique et mesuré les changements d'ARNm par RT-qPCR pour des gènes microgliaux impliqués dans l'élagage synaptique (CX3CR1, C1q et C3). Enfin, nous avons évalué certains aspects du comportement qui s’apparentent à certains troubles du développement ; et dans le but d'identifier des médiateurs critiques, nous avons mesuré le nombre et cherché à identifier le phénotype de la microglie.Nous avons trouvé une augmentation du nombre d'épines ainsi qu'une réduction significative de l’expression de l’ARNm de CX3CR1 dans les cellules de l’hippocampe des progénitures mâle. Nous avons en outre observé des modifications comportementales chez tous les descendants et avons déterminé que, même si le nombre de microglies demeure intact, ces cellules subissent des modifications morphologiques typiques d'un phénotype plus activé. Enfin, nous avons mesuré une diminution du récepteur microglial CX3CR1 chez la progéniture mâle spécifiquement, motivant le développement d'un outil permettant sa surexpression dans la microglie. Nous avons donc construit des plasmides avec des régions du promoteur de la microglie pour le gène Cx3cr1 afin d'adapter un nouveau commutateur génique activé par la lumière rouge.Une variante du gène CX3CR1, entraînant une perturbation de la signalisation de la fractalkine, a récemment été identifiée chez l’homme et associée à un risque accru de troubles du développement cérébral tels que la schizophrénie et l’autisme. Nous avons démontré qu'une activation immunitaire aiguë en fin de gestation peut potentiellement perturber la signalisation de la fractalkine en réduisant l'expression de CX3CR1. Cette procédure semble également induire des caractéristiques neurodéveloppementales et des déficits comportementaux similaires à ceux observés dans le modèle génétique d'invalidation du gène Cx3cr1, un modèle murin de trouble du spectre de l’autisme. Ainsi, notre travail présente la signalisation de la fractalkine dans la microglie comme un des facteurs de risque environnementaux menant à des troubles du développement cérébral
Supersingular isogeny graphs with level N structure and path problems on ordinary isogeny graphs
No full textThis thesis investigates both the structure of supersingular isogeny graphs with full level N structure, and random walks on the volcano-like graphs arising from ordinary isogeny graphs (known as isogeny volcanoes). In particular, this thesis uses strong approximation to explore the number of connected components in supersingular isogeny graphs with full level N structure and analyses a probability measure defined on the vertices of an isogeny volcano. This measure describes the probability that a certain vertex is reached in a simple random walk on the graph. The random walk represents the action of the Hecke operator on the ordinary elliptic curves given by the vertices of the graph.Background to the problems described in this thesis is provided in the first chapter, thus making this thesis relatively self-contained. The constructions of the supersingular and ordinary isogeny graphs are provided, and are based on those of [Gor]. In the discussion we describe the interest in supersingular isogeny graphs in terms of cryptographic hash functions, and make comparisons between extremal cases of supersingular isogeny graphs with full level N structure (and variants of them) with a particular construction of the Ramanujan graphs given by [Lub].Cette thèse porte sur la structure de graphes d'isogénies supersingulières avec structure de niveau N plein, ainsi que sur les balades aléatoires sur les volcans d'isogénies. En particulier, nous étudierons le nombre de composantes connexesdans les graphes d'isogénies supersingulièresavec structure de niveau N plein et nous analyserons une mesure de probabilité definie sur les sommets d'un volcan d'isogénie. Cette mesure indique la probabilitéqu'un certain sommet est atteint par une balade aléatoire sur le graphe.Cette balade aléatoire représente l'action d'un opérateur de Hecke sur les courbes elliptiques ordinaires obtenues à partir des sommets du graphe.Le contexte des problèmes abordés dans cette thèse est décritdans le premier chapitre. Les constructionsde graphes d'isogénies ordinaires supersingulières sont basées sur celles de[Gor]. De plus, nous décrirons dans la conclusion l'application des graphes d'isogénies supersingulières à la construction de fonctions de hashage cryptographique, etnous comparerons certains cas particuliers de graphes d'isogénies supersingulières avec structure de niveau N plein avec la construction de graphes de Ramanujan définie par [Lub]
Voice detection and pattern recognition using neck skin vibration signals
No full textDuring human phonation, vibrations of the human vocal folds generate glottal periodic acoustic waves, which propagate through the vocal tract and are radiated from the nose and lips. These waves are also structurally transmitted through the bodies to reach different regions of the body. Long-term human voice recording is frequenctly used to facilitate the clinical diagnosis of chronic voice problems. Many devices, such as the microphone, have been criticized for speech privacy disclosure and noise susceptibility, which make long-term voice monitoring difficult to implement. In this dissertation, a portable neck surface accelerometer (NSA) was designed and fabricated to monitor long-term voice use and study the voice features under different vocal conditions, using both subjective and objective voice assessment methods.To investigate the robustness of glottal inverse filtering algorithms, mathematical models of sound propagation in the human respiratory system based on lumped analog circuits were used. The modeling uncertainties of glottal inverse filtering methods were then investigated using synthesized and recorded voice data for different vowels and voice types. The results showed that the accuracies of the supraglottal inverse filtering method varies notably with vowel type and voice type. Consequently, inverse filtering methods are not particularly advantageous for voice monitoring.To investigate the automatic recognition of different voice types (modal, breathy, and pressed), voice data for different voice types were collected from 31 native Canadian English speakers for single vowel phonation using the NSA and the microphone simultaneously. Auditory-perceptual ratings were conducted by five clinically certified speech language pathologists to categorize voice types using the microphone recordings. Congruent NSA samples were analyzed to find trends in extracted voice metrics, such as spectral harmonics, spectral entropy, jitter, and shimmer. An overall classification accuracy greater than 80% was achieved using supervised learning techniques. To investigate the variations of voice quality induced by intensive voice use, a dose-based vocal loading task (VLT) experiment was conducted on nine native Canadian English speakers. The experimental protocol included six successive dose-calibrated VLT sessions followed by a rest session. Voice qualities were evaluated using two standard subjective voice quality assessment methods (the CAPE-V and the SAVRa) at eight time points during this experiment. Results showed that the CAPE-V and the SAVRa ratings consistently followed similar trends. Across-session variations of four microphone features (fundamental frequency, SPL, duty ratio, shimmer) and two NSA features (shimmer, spectral tilt) were closely correlated (rmin>0.7) with each other and showed a general trend of a vocal adjustment period followed by a vocal saturation period. This trend was also consistent with that of the subjective ratings. Overall, the work reported in this thesis supports the novel concept of continuous ambulatory voice monitoring for the detection of vocal fatigue using filted data and machine learning algorithms. The main limitation of this work is the use of signle vowel recordings as opposed to running speech, which will be addressed in future work.Chez l' humain, les vibrations des cordes vocales génèrent des ondes acoustiques périodiques glottales, qui se propagent dans le tractus vocal et qui sont rayonnées par le nez et les lèvres. Ces ondes sont également structurellement transmises à travers les corps pour atteindre différentes régions du corps. L'enregistrement de la voix humaine à long terme est fréquemment utilisé pour faciliter le diagnostic clinique des problèmes de voix chroniques. De nombreux appareils, tels que le microphone, ont été critiqués pour leur divulgation de la confidentialité des conversations et leur sensibilité au bruit, ce qui rend difficile la surveillance vocale à long terme. Dans cette thèse, un accéléromètre de surface du cou (ASC) portable a été conçu et fabriqué pour surveiller l'utilisation de la voix à long terme et étudier les caractéristiques vocales dans différentes conditions vocales, en utilisant des méthodes d'évaluation vocale subjective et objective.Pour étudier la robustesse des algorithmes de filtrage inverse de la glotte, des modèles mathématiques de propagation du son dans le système respiratoire humain basés sur des circuits analogiques groupés ont été utilisés. Les incertitudes de modélisation des méthodes de filtrage glottal inverse ont ensuite été étudiées à l'aide de données vocales synthétisées et enregistrées pour différents types de voyelles et de voix. Les résultats ont montré que la précision de la méthode de filtrage inverse supraglottique varie notamment avec le type de voyelle et le type de voix. Par conséquent, les méthodes de filtrage inverse ne sont pas particulièrement avantageuses pour la surveillance vocale.Pour étudier la reconnaissance automatique de différents types de voix (modale, respirante et pressée), des données vocales pour différents types de voix ont été collectées auprès de 31 anglophones canadiens natifs pour une phonation à une seule voyelle utilisant simultanément la ASCet le microphone. Des évaluations auditives-perceptuelles ont été réalisées par cinq orthophonistes certifiés cliniquement pour classer les types de voix à l'aide des enregistrements au microphone. Des échantillons de ASCcongruents ont été analysés pour identifier les tendances des métriques de voix extraites, telles que les harmoniques spectrales, l’entropie spectrale, la gigue et le chatoiement. Une précision globale de la classification supérieure à 80% a été obtenue à l’aide de techniques d’apprentissage supervisé.Afin d'étudier les variations de la qualité vocale induites par une utilisation vocale intensive, une expérience de tâche de chargement vocal (TCV) basée sur la dose a été menée sur neuf anglophones canadiens natifs. Le protocole expérimental comprenait six sessions TCL successives, calibrées en fonction de la dose, suivies d'une session de repos. Les qualités vocales ont été évaluées à l'aide de deux méthodes d'évaluation subjectives de la qualité vocale standard (CAPE-V et SAVRa) à huit moments différents au cours de cette expérience. Les résultats ont montré que les notations CAPE-V et SAVRa suivaient systématiquement des tendances similaires. Les variations d’une session à l’autre de quatre caractéristiques de microphone (fréquence fondamentale, SPL, facteur de marche, scintillement) et de deux caractéristiques de NSA (scintillement, inclinaison spectrale) étaient étroitement corrélées (rmin> 0.7) tendance générale d'une période d'adaptation vocale suivie d'une période de saturation vocale. Cette tendance était également cohérente avec celle des évaluations subjectives.Dans l’ensemble, les travaux présentés dans cette thèse soutiennent le nouveau concept de surveillance continue de la voix ambulatoire pour la détection de la fatigue vocale à l’aide de données archivées et d’algorithmes d’apprentissage automatique. La principale limite de ce travail est l'utilisation d'enregistrements de voyelles signalisées par opposition à la parole en cours, qui seront abordés dans les travaux futurs
Genetic and chemical validation of dihydrofolate reductase as a potential target for the treatment of NTM infections
No full textNontuberculous mycobacteria (NTM) are emerging opportunistic pathogens that can cause chronic, tuberculosis (TB)-like lung disease. One of the most clinically relevant and drug resistant NTM species is Mycobacterium abscessus (MAB). The success rate of treatment with antibiotics is low, due to the fact that NTM are intrinsically resistant to many of the standard anti-TB drugs. Patients undergo a prolonged multi-drug regimen, where treatment-associated toxicity is considerable. Despite the poor outcomes of therapy, there is limited NTM drug discovery work. Current efforts are limited by the lack of extensive knowledge on NTM drug targets and challenges in NTM drug susceptibility testing (DST) in the laboratory. This study aims to discover new drugs against MAB, where the guiding hypothesis is that anti-TB drug targets offer the most direct path to new antibiotics for NTM, but that we need new chemistry to act at these established targets. We used a combination of CRISPRi and chemistry to test whether dihydrofolate reductase (DHFR) would be a valid target for the treatment of MAB. We also set out to examine inter-assay variability when performing DST for known anti-TB drugs.In preliminary work, the CRISPRi methodology has been first validated in the model organism M. smegmatis and subsequently in MAB. With this technique, the DHFR gene, dfrA, was observed to be essential for in vitro growth of two subspecies of MAB. A series of candidate DHFR inhibitors has been tested for in vitro growth inhibition using broth microdilution and conventional agar dilution method. A number of these compounds showed potent antimicrobial activity against MAB (MIC90 at 10μM or lower). In the current study, inter-assay variability was assessed when measuring MIC of amikacin (AMK), rifampicin (RIF) and bedaquiline (BDQ) in MAB, using the following assays: agar dilution, OD600, BacTiter-Glo and AlamarBlue. Highest reproducibility was achieved by agar dilution and OD600 while AlamarBlue, and particularly BacTiter-Glo, gave inconsistent results. Together, these data suggest that DHFR can serve as a promising drug target for NTM infections, as shown via CRISPRi and chemical inhibition for MAB. We also found that different assays used for DST may yield discrepant results depending on the drug. Our data suggest that the OD600 assay is most suitable to guide compound selection for drug discovery against NTM. The lack of successful treatment continues to compromise health outcomes of patients. Novel therapeutic compounds are urgently needed for the treatment of NTM infections. This study aims to address this unmet need.Les mycobactéries non tuberculeuses (MNT) sont des agents pathogènes opportunistes émergents responsables de maladies pulmonaires graves et chroniques, semblable à la tuberculose (TB). Une des espèces de MNT la plus cliniquement pertinente est le Mycobacterium abscessus (MAB), démontrant une très haute résistance aux antibiotiques. Le taux de succès des traitements est faible dû à leur résistance intrinsèque à de nombreux médicaments antituberculeux. Les régimes thérapeutiques actuels sont longs et la toxicité associée au traitement est considérable. Malgré les résultats médiocres de la thérapie, la découverte de médicaments contre les MNT est limitée. Les efforts actuels sont limités par le manque de connaissances approfondies sur les cibles médicamenteuses des MNT et par les difficultés rencontrées lors de l’effectuation des tests de sensibilité en laboratoire. Cette étude vise à découvrir de nouveaux médicaments contre le MAB. Notre hypothèse est que de nouveaux composés contre les cibles des médicaments antituberculeux actuels offrent la voie la plus directe pour la découverte de nouvelles thérapies antimicrobiennes contre les MNT. Nous avons utilisé une combinaison de CRISPRi et de chimie pour vérifier si la dihydrofolate réductase (DHFR) constituerait une cible valable pour le traitement du MAB. Nous avons également examiné la variabilité entre différents essais de sensibilité pour des médicaments antituberculeux connus. La méthodologie de CRISPRi a d'abord été validée dans l'organisme modèle M. smegmatis, puis dans le MAB. Avec cette technique, le gène DHFR, dfrA, s'est révélé essentiel pour la croissance in vitro de deux sous-espèces de MAB. Une série d'inhibiteurs de DHFR candidats a été testée pour l'inhibition de croissance in vitro en utilisant la microdilution en milieu liquide et la méthode de dilution en gélose conventionnelle. Quelques composés ont montré une activité antimicrobienne significante contre le MAB (CMI 90 à 10 μM ou moins). Dans la présente étude, la variabilité inter-essais a été évaluée lors de la mesure de la CMI de l'amikacine (AMK), de la rifampicine (RIF) et de la bédaquiline (BDQ) dans le MAB, en utilisant les tests suivants: dilution en gélose, OD600, BacTiter-Glo et AlamarBlue. La reproductibilité été la plus élevée pour la dilution en gélose et l'OD600, tandis qu'AlamarBlue, et en particulier BacTiter-Glo, donnait des résultats incohérents. Ensemble, ces données suggèrent que la DHFR peut constituer une cible médicamenteuse prometteuse pour les infections à MNT, comme indiqué par CRISPRi et l'inhibition chimique du MAB. Nous avons également constaté que différents essais de sensibilité pouvaient donner des résultats discordants dépendamment du médicament. Nos données suggèrent que le test OD600 est le plus approprié pour guider la sélection de composés en vue de la découverte de médicaments contre MNT. L'absence de traitement efficace continue de compromettre la santé des patients. De nouveaux composés thérapeutiques sont nécessaires contre les infections à MNT. Cette étude cible à combler ce besoin critique afin d'améliorer la qualité de vie des patients affectés
L166P mutation in bisphosphoglycerate mutase confers resistance to Malaria
No full textMalaria is a parasitic disease that continues to be a major driver of poverty in endemic areas, despite progress in its control and eradication. Malaria has affected humans for many millennia and as a result, has exerted a strong evolutionary selection on the human genome. Due to genetic and epidemiological studies, various polymorphisms and mutations have been found to innately protect against us against Plasmodium infections. Murine models of malaria have been used extensively to study host-response to malaria as there are significant genomic conservation between mice and humans. The study presented herein discuss the characterization of a novel N-ethyl-N-nitrosourea (ENU) induced mutation at position 166 in murine Bisphosphoglycerate mutase (BPGM).The pathogenesis of malaria is directly associated with the intra-erythrocytic lifecycle of the Plasmodium parasite. As BPGM is an erythrocyte specific protein, it is of valuable interest to investigate the relationship between BPGM and malaria infections. Ultimately, this thesis will address the malaria protective role of BPGM deficiency through the use of murine models of malaria. To do this, the functional consequences of the ENU-induced mutation in Bpgm was first elucidated, along with its effect on erythropoiesis and erythrocytes. We demonstrated that amino acid substitution of leucine at position 166 had detrimental effect on BPGM protein stability, which consequently lead to a polycythemia-like phenotype at steady state in mutant mice.A critical highlight of the study was the discovery that our ENU-induced mutation in Bpgm conferred protection to experimental cerebral malaria induced by Plasmodium berghei ANKA and to severe malarial anemia caused by Plasmodium chabaudi AS. Subsequently, we investigated the erythropoietic response of BPGM mutant mice under conditions of Plasmodium induced- stress and demonstrated that mutant mice are capable of producing a more effective erythropoietic response. Lastly, we found that Bpgm deficiency conferred resistance to malaria through a dual mechanism, as we also found that Plasmodium parasite have an impairment in their replicative capacity in mutant erythrocytes. Overall, our work presents a novel mutation in BPGM and shows the importance of the protein in malaria infection.Le paludisme, communément appelé malaria, est une maladie parasitaire qui contribue en grande partie à la pauvreté des régions où l’infection est toujours endémique, et ce, malgré de nombreux progrès effectués en vue d’un meilleur contrôle et d’une éradication complète de la maladie. Présent depuis des siècles, le paludisme a exercé une forte pression sélective sur l’évolution du génome humain. Ainsi, de récentes études génétiques et épidémiologiques ont permis l’identification de plusieurs mutations et variantes polymorphiques qui nous confèrent une protection innée contre les infections au genre Plasmodium. Notamment, l’utilisation de modèles murins, compte tenu le haut niveau de conservation génétique entre l’homme et la souris, a beaucoup servi à l’étude de la réponse de l'hôte au paludisme. La présente étude porte sur la caractérisation d’une nouvelle mutation induite chez la souris par le mutagène N-ethyl-N- nitrosourea (ENU), au niveau de l’acide aminé en position 166 de la protéine Bisphosphoglycerate mutase (BPGM).La pathogenèse de la malaria est directement associée au cycle de vie intraérythrocytaire du parasite Plasmodium. BPGM étant une protéine retrouvée uniquement chez les cellules érythrocytes, il est d’un intérêt précieux d’étudier la relation entre BPGM et les infections paludéennes. Par conséquent, cette thèse abordera le mécanisme par lequel une déficience en BPGM assure une meilleure protection face au paludisme, à l’aide de modèles murins d’infection. À cette fin, les conséquences fonctionnelles de cette mutation introduite via ENU dans la protéine BPGM ont d'abord été élucidées, ainsi que leurs effets sur l'érythropoïèse et sur les érythrocytes. Nous avons démontré que la substitution de l’acide aminé leucine à la position 166 avait un effet délétère sur la stabilité de la protéine BPGM, responsable d’un phénotype qui s’apparentait à la polycythémie chez les souris à l’état neutre.L’un des points importants de cette étude a été la découverte que notre mutation ENU conférait une protection à deux modèles distincts d’infection au Plasmodium, soit au paludisme cérébral induit expérimentalement par Plasmodium berghei ANKA et à l’anémie sévère causée par Plasmodium chabaudi AS. Ensuite, nous avons évalué les fonctions érythropoïétiques des souris mutantes BPGM en réponse aux conditions de stress provoquées par le parasite Plasmodium, et avons ainsi démontré que les souris mutantes sont capable d’induire une réponse érythropoïétique beaucoup plus efficace qu’à la normale. Enfin, nous avons constaté que la déficience en BPGM accordait une résistance au paludisme par un double mécanisme, le second étant la capacité des érythrocytes mutants à empêcher la réplication des parasites Plasmodium. Dans l’ensemble, notre étude décrit une nouvelle mutation de la protéine BPGM et démontre l’importance de cet enzyme dans l’infection malaria
Remote dynamic triggering across Canada and Hydraulic fracturing-induced seismicity in British Columbia
No full textThis work investigates the characteristics of earthquakes dynamically triggered by teleseismic events across Canada and the induced seismicity by fluid injection in the Montney Basin, northeastern British Columbia.We first look for dynamic triggering of earthquakes through the Natural Resources Canada catalog across the whole of Canada following global mainshocks from 2004 to 2014 with surface magnitude > 6, depths < 100 km. The statistical analysis of the catalog suggests several regions in Canada are capable of dynamic triggering, including Vancouver Island, along the border of the Yukon and Northwest Territories, in western Alberta, western Ontario, and the Charlevoix seismic zone. Based on the results of the catalog approach, we look for triggering near injection sites in Western Alberta, northeastern British Columbia and western Alberta (BCAB), Northwest Territories (NT), and New Brunswick (NB). Results suggest both direct and delayed triggering occur in all four regions.The occurrence of triggering following transient stress perturbations of < 10 kPa in all the above regions suggests that local faults may remain critically stressed, potentially due to high pore pressures maintained in tight shale formations following injection. After investigating the possible physical factors which may influence the triggering, we found 1) the amplitude of low-frequency shaking acts as a dominant factor for dynamic triggering, 2) a trans-tensional or extensional tectonic regime is not a prerequisite for dynamic triggering as other studies suggest, at least in injection environments, and 3) BCAB experiences a delayed seismicity increase (up to 10-day) compared to NT and NB, the longer fluid injection history at BCAB suggests that immediate versus delayed seismicity increases from transient stresses may result from stress transfer via the rock matrix and pore pressure perturbations, respectively.The injected fluid could also be one of the most important factors for induced earthquakes. Next, we first focus on the seismicity in the Montney Basin, northeastern BC, which is closely tied to the Hydraulic Fracturing (HF) activities. We installed 8 broadband seismic stations in northwest Fort St. John during May to October, 2015. On 17 August 2015, a Mw4.6 earthquake occurred nearby. We detected more than 300 earthquakes between 08/11/2015 and 10/07/2015 proximal to this Mw 4.6 earthquake. Then we estimated their seismic moments, corner frequencies and stress drops. The stress drop values range from 0.9 to 33.8 MPa and fall within the typical range observed for tectonic events. We also find there is a ~5-day delay between HF injection and this Mw4.6 earthquake, and a small b-value=0.78 for the aftershock sequence, in addition, the Mw4.6 event falls above the predicted maximum magnitude-maximum injected volume relation of McGarr (2014). All of the above factors suggest that the induced sequence occurred on a pre-existing fault, and the maximum magnitude is controlled by tectonic conditions rather than cumulative injection volume.Next, we investigate the triggering mechanisms for this Mw4.6 earthquake by calculating the change of Coulomb stress (∆CFS) on the specific pre-existing receiver fault with both fracture opening models and numerical poroelastic models, with the calculated fault orientation. The results suggest that pore-fluid pressure diffusion through a hypothetical highly-permeable conduit could be the dominant factor for the triggering when compared to the small elastic stress change by fracture openings and negative ∆CFS by sole poroelastic stress transfer. Based on the results of numerical models, adjusting the industry production strategy to avoid the interaction between pre-existing fault systems and HF injected fluids could potentially help to reduce the risks of induced earthquakes, which needs a better collaboration between the academic, industrial and regulator communities.Ce travail examine les caractéristiques des séismes déclenchés dynamiquement par des événements télésismiques au Canada et la sismicité induite par injection de fluide dans le bassin de Montney, dans le nord-est de la Colombie-Britannique.Nous examinons d’abord le déclenchement dynamique des tremblements de terre dans le catalogue de Ressources naturelles Canada dans l’ensemble du Canada à la suite des principaux chocs mondiaux de 2004 à 2014, avec une magnitude de surface> 6, des profondeurs <100 km. L'analyse statistique du catalogue suggère que plusieurs régions du Canada sont capables d'un déclenchement dynamique, notamment l'île de Vancouver, le long de la frontière du Yukon et des Territoires du Nord-Ouest, dans l'ouest de l'Alberta, l'ouest de l'Ontario et la zone sismique de Charlevoix. En nous basant sur les résultats de l’approche du catalogue, nous recherchons des déclenchements près des sites d’injection dans l’ouest de l’Alberta, le nord-est de la Colombie-Britannique et l’ouest de l’Alberta (BCAB), des Territoires du Nord-Ouest (NT) et du Nouveau-Brunswick (NB). Les résultats suggèrent que les déclenchements directs et différés se produisent dans les quatre régions.L’apparition de déclenchements consécutifs à des perturbations de contrainte transitoires inférieures à 10 kPa dans toutes les régions susmentionnées suggère que les défauts locaux pourraient demeurer soumis à un stress critique, potentiellement en raison de fortes pressions interstitielles maintenues dans des formations de schiste étanches après l’injection. Nous avons trouvé 1) que l'amplitude de l'agitation à basse fréquence joue un rôle dominant dans le déclenchement dynamique, 2) qu'un régime tectonique trans-tensionnel ou d'extension n'est pas une condition préalable au déclenchement dynamique, comme le suggèrent d'autres études, du moins dans les environnements d'injection, et 3 ) Les augmentations sismiques immédiates ou différées dues à des contraintes transitoires peuvent résulter d'un transfert de contrainte via les perturbations de la matrice rocheuse et de la pression interstitielle, respectivement.Le fluide injecté pourrait également être l’un des facteurs les plus importants pour les séismes induits. Ensuite, nous nous intéressons tout d’abord à la sismicité dans le bassin de Montney, dans le nord-est de la Colombie-Britannique, qui est étroitement liée aux activités de fracturation hydraulique (HF). Nous avons détecté plus de 300 séismes entre le 08/11/2015 et le 10/07/2015 à proximité d'un séisme de magnitude 4,6. Nous avons ensuite estimé leurs moments sismiques, leurs fréquences de coupure et leurs pertes de charge. Les valeurs de chute de contrainte vont de 0,9 à 33,8 MPa et se situent dans la plage typique observée pour les événements tectoniques. Nous trouvons également une petite valeur b = 0,78 pour la séquence de répliques. En outre, l'événement Mw4,6 tombe au-dessus de la relation de magnitude injectée magnitude maximum / maximum prédite de McGarr (2014). Tous les facteurs ci-dessus suggèrent que la séquence induite s'est produite sur une faille préexistante.Ensuite, nous étudions les mécanismes de déclenchement de ce séisme de Mw4.6 en calculant le changement de contrainte de Coulomb (CFS) sur le défaut de récepteur préexistant spécifique avec les modèles d’ouverture de rupture et les modèles poroélastiques numériques. Les résultats suggèrent que la diffusion de la pression interstitielle dans un conduit hypothétique hautement perméable pourrait être le facteur dominant du déclenchement.Sur la base des résultats des modèles numériques, un ajustement de la stratégie de production de l’industrie pour éviter l’interaction entre les systèmes de pannes préexistants et les fluides injectés HF pourrait potentiellement contribuer à réduire les risques de séismes induits, ce qui nécessite une meilleure collaboration entre les milieux universitaires, industriels et régulateurs. communautés
Investigating the effects of self-efficacy in research and supervisor support on psychological well-being in doctoral students
No full textTo date, no empirical research has been conducted to investigate the combined effect of research self-efficacy and supervisor support on psychological well-being in doctoral students. This study aims to address this research gap by examining the effects of supervisor support and self-efficacy in research on psychological well-being in doctoral students. Doctoral-level students (N = 637) were recruited internationally from a total of 36 countries across 41 disciplines and completed an online questionnaire consisting of self-report measures including perceived supervisor support, self-efficacy for research, and global psychological adjustment (burnout, depression, intention to quit, impostor syndrome, work-life balance). The results of hierarchical regression analyses and mediational path analyses highlighted the critical importance of the supervisory relationship in the doctoral student’s psychological well-being, with findings additionally showing self-efficacy to play a significant role in the mental health of doctoral students.À ce jour, aucune recherche empirique n'a été menée pour étudier l'effet combiné de l'auto-efficacité relative à la recherche et du soutien des directeurs de thèses sur le bien-être psychologique des étudiants en doctorat. Cette étude vise à combler ce manque en examinant leurs effets. Pour ce faire, des étudiants en doctorat (N = 637) issus de 41 disciplines différentes ont été recrutés à travers 36 pays et ont été amenés à remplir un questionnaire d’auto-évaluation en ligne visant à mesurer entre autres, leur perception du soutien du directeur de thèse, l’auto-efficacité relative à la recherche ainsi que l’adaptation psychologique globale (épuisement professionnel, dépression, intention d’abandonner, syndrome de l'imposteur, conciliation vie-travail). Les résultats des analyses de régression hiérarchiques et des analyses de pistes causales ont mis en évidence le rôle crucial du directeur de thèse sur le bien-être psychologique du doctorant. Les résultats démontrent en outre que l’auto-efficacité joue de même un rôle important sur l’état mental des doctorants
What we eat affects how we feel high salt diet precipitates inflammation and decreases mechanical threshold
No full textThough it is well known that a high salt diet (HSD) is associated with several chronic diseases, the effect of long-term high-salt intake on the immune system and pain behavior remains elusive. Here, we aim to investigate whether and how HSD affects mouse pain thresholds and innate immunity, especially myeloid cells. Healthy C57BL/6 male and female mice were fed with HSD (containing 4% NaCl in chow and 1% NaCl in water) from the time of weaning (3-week after birth) for 3-4 months. Behavioral testing revealed that HSD-fed mice became hypersensitive to mechanical stimuli. Pain thresholds significantly decreased following 6 weeks of HSD feeding. HSD induced not only an expansion of circulating monocytes, especially the (Ly6Chigh, CCR2+) inflammatory monocytes, but also an accumulation of macrophages (CD11b+, F4/80+), and activation of spinal microglia (Iba-1+). Interestingly, shifting the HSD back to the regular laboratory chow (with 0.3% NaCl in chow) was not able to reverse the HSD-induced mechanical hypersensitivity and altered immune responses. However, treating HSD-fed mice with chemokine receptor CCR2 antagonist systemically or intrathecally effectively normalized the pain threshold and immune cell profile in the periphery and spinal cord. Additionally, long-term use of probiotics in HSD-fed mice ameliorated mechanical hypersensitivity and reduced systemic inflammation. The study, overall, provides clear evidence that unhealthy diet has a long-term impact on physiological homeostasis. CCR2-mediated myeloid cells trafficking, and associated inflammation play a pivot role in the dietary modulation of neurological function. Bien que l'on sache que l’alimentation riche en sel (HSD) est liée au développement de maladies chroniques, l’effet d’une consommation prolongée de sel sur le système immunitaire et le comportement douloureux restent insaisissables. Ici, nous cherchons à déterminer comment la HSD a affecté les seuils de douleur de la souris et l'immunité innée, en particulier les cellules myéloïdes. Des souris mâles et femelles C57BL / 6 en bonne santé ont été nourries avec du HSD (contenant 4% de NaCl dans le nourriture de rongeurs et 1% de NaCl dans l'eau) à partir du sevrage (3 semaines après la naissance) pour 3 à 4 mois. Les tests comportementaux ont révélé que les souris nourries de HSD étaient hypersensibles aux stimuli mécaniques. Les seuils de douleur ont significativement diminué après 6 semaines d'alimentation avec HSD. La HSD induisit non seulement une expansion des monocytes circulants, en particulier des monocytes inflammatoires (Ly6Chaute, CCR2+).mais aussi une accumulation de macrophages (CD11b+, F4/80+) et une activation de la microglie spinale (Iba-1+ cellules). Il est intéressant de noter que le retour au régime avec du sel normale (contenant 0.3% de NaCl dans le nourriture) ne peut pas inverser l’hypersensibilité mécanique induite par la HSD ni une réponse immunitaire altérée. Cependant, le traitement de souris nourries de HSD avec un antagoniste du récepteur de chimiokine CCR2 par voie systémique ou intrathécale a normalisé efficacement le seuil de douleur et le profil des cellules immunitaires à la périphérie et dans la moelle épinière. De plus, l'utilisation à long terme de probiotiques chez des souris nourries de HSD a amélioré l'hypersensibilité mécanique et réduit l'inflammation systémique. En général, l’étude montre clairement que l’alimentation malsaine a un impact à long terme sur l’homéostasie physiologique. Le trafic de cellules myéloïdes induit par CCR2 et l'inflammation associée jouent un rôle pivot dans la modulation alimentaire de la fonction neurologique
Role of the CBL family of E3-Ubiquitin ligases in the homeostasis of T follicular helper cells
No full textThe germinal center (GC) reaction is a hallmark of the humoral immune response against various pathogen infections. However, the GC reaction must be rigorously controlled because its disturbance is frequently linked to the production of autoantibodies and manifestation of autoimmune diseases. Recent studies have shown that T Follicular helper (TFH) cells play an indispensable role in both GC initiation and progression. While it is known that TFH development, functions and homeostasis must be properly regulated to control the quantity and quality of antibody responses, molecular mechanisms that control TFH biology, as well as that contributing to autoantibody-mediated diseases, remain elusive. In my thesis, I have studied the role of the CBL family of proteins in TFH cell development and function. I have found that ablation of CBLs (Cbl dko) in mouse T cells leads to the development of spontaneous SLE-like disease, characterized by the high serum titers of autoantibodies against dsDNA and ANA and severe kidney glomerulonephritis. Cbl dko mice possess substantially increased numbers of TFH cells and GC B cells. Analysis of Cbl dko TFH cells reveals a marked upregulation of ICOS and BCL6, two master regulators of TFH cells, and increased IL21 production, relative to WT controls. The altered expression of ICOS and BCL6 is not a result of enhanced transcription of the corresponding genes, but rather the reduced degradation of ICOS and BCL6 proteins, possibly due to the blockade of ICOS ubiquitination and BCL6 degradation in chaperon-mediated autophagosomes (CMA), respectively. Interestingly, I have found Cbl dko TFH cells have acquired ability to support bystander autoreactive B cell activation, indicating that CBLs-controlled strict cognate T-B interaction in the GC reaction is necessary to prevent autoantibody production. Together, my studies have identified that CBLs are central regulators in the maintenance of TFH cell homeostasis and GC reaction. My data also suggest that prevention of bystander autoreactive B cells from activation by CBLs or CBL-regulated pathways might contribute to human autoantibody-mediated diseases such as SLE. Further studies in this direction may provide new tools to treat human autoimmune diseases.La réaction du centre germinal (GC) est une caractéristique de la réponse immunitaire humorale contre divers pathogènes infectieux. Toutefois, la réaction du GC doit être rigoureusement contrôlée, car sa perturbation est fréquemment liée à la production d’autoanticorps et à la manifestation de maladies auto-immunes. Des études récentes ont montré que les cellules T folliculaires auxiliaires (TFH) jouent un rôle indispensable dans l’initiation et la progression du GC. Bien que l'on sache que le développement, les fonctions et l'homéostasie de la TFH doivent être correctement régulés pour contrôler la quantité et la qualité des réponses en anticorps, les mécanismes moléculaires contrôlant la biologie de la TFH, ainsi que ceux contribuant à des maladies causées par les autoanticorps, demeurent mal compris. Dans ma thèse, j'ai étudié le rôle de la famille des protéines CBL dans le développement et le fonctionnement des cellules TFH. J'ai découvert que l'ablation de CBL (Cbl dko) dans les cellules T de souris menait au développement d'une maladie spontanée semblable au SLE, caractérisée par des titres sériques élevés d'autoanticorps anti-ADNs et ANA et par une glomérulonéphrite rénale sévère. Les souris Cbl dko possèdent un nombre considérablement accru de cellules TFH et de cellules B GC. L'analyse des cellules Cbl dko TFH révèle une régulation à la hausse marquée d'ICOS et de BCL6, deux régulateurs essentiels des cellules TFH, et une production accrue d'IL21 par rapport aux contrôles WT. L'expression modifiée d'ICOS et de BCL6 n'est pas le résultat d'une transcription améliorée des gènes correspondants, mais plutôt de la dégradation réduite des protéines ICOS et BCL6, probablement en raison du blocage de l'ubiquitination d'ICOS et de la dégradation de BCL6 dans les autophagosomes médiée par le chaperon (CMA), respectivement. Il est intéressant de noter que j’ai observé que les cellules Cbl dko TFH ont acquis la capacité de supporter l’activation des cellules B auto-réactives, ce qui indique que l’interaction T-B de contact contrôlée strictement par les CBL dans la réaction GC est nécessaire pour empêcher la production d’autoanticorps. Ensemble, mes travaux ont identifié les CBL comme des régulateurs centraux dans le maintien de l'homéostasie des cellules TFH et de la réaction de la GC. Mes résultats suggèrent également que la prévention de l'activation des cellules B auto-réactives par des CBL ou des voies régulées par ces dernières pourrait contribuer à des maladies induites par les autoanticorps humains, telles que le LES. Des études complémentaires dans cette direction pourraient fournir de nouveaux outils pour traiter les maladies auto-immunes humaines
The development of a group-contribution model to predict the viscosity of organic aerosol
No full textAtmospheric aerosol particles have an unequivocal effect on the climate system and human health. They influence Earth's energy budget through their impact on cloud formation and lifetime, and by scattering and absorbing solar radiation. Aerosol particles are ubiquitous in Earth's troposphere. Having a near--global spatial extent, they have been found in both pristine and anthropogenically impacted regions. The Intergovernmental Panel on Climate Change considers our understanding of aerosol particles to be lacking, despite their importance as radiative forcing agents and their role in the Earth's hydrological cycle (IPCC, 2013). The uncertainties regarding aerosol particles and by extension, the difficulty in quantifying their climatic affects, is owing to their chemical and physical complexity. Aerosol particles can have a variety of compositions, morphologies, and phase states. In addition, these aerosol properties can evolve drastically through physiochemical processes over the course of a particle's lifetime in the atmosphere. Recent findings have demonstrated that organic aerosol (OA) can exist in a highly viscous (semi-solid) or even an amorphous glassy state in typical tropospheric conditions (Zobrist et al., 2008; Virtanen et al., 2010; Slade et al., 2019). In highly viscous OA, the gas--particle partitioning of organic molecules and heterogeneous reactions in the particle bulk are kinetically limited by slow diffusion (Abramson et al., 2013; Liu et al., 2018). As a consequence, the characteristic equilibration time of OA may be minutes, hours or even as long as days---orders of magnitude longer than their well-mixed liquid counterparts. Therefore, precise knowledge of OA phase state is necessary for understanding their growth, aging, and evapouration in the atmosphere. To this end, the aim of this thesis is to investigate the complexity of OA phase state through the development of a thermodynamic-based group-contribution model to predict the aerosol particulate matter (PM) dynamic mixture viscosity. The mixture viscosity model, AIOMFAC-VISC presented here is a robust tool for predicting the viscosity of aqueous- binary, multicomponent, and SOA surrogate mixtures across the liquid, semi-solid, and amorphous glassy regime (10^-3 - 10^12+ Pa s). Future work will involve using the mixture viscosity predictions from AIOMFAC-VISC to determine characteristic equilibration times in OA via the Stokes-Einstein equation or a modified, Fractional Stokes-Einstein relation.Les particules d’aérosols atmosphériques (AO) ont un effet incontestable sur le système climatique et la santé humaine. Ils influencent le bilan énergétique de la Terre à travers leur impact sur la formation et la durée de vie des nuages, ainsi que par la diffusion et l’absorption du rayonnement solaire. Les particules d’aérosols sont omniprésentes dans la troposphère terrestre. Ayant une étendue spatiale presque planétaire, ils se retrouvent tant dans les régions vierges que dans celles fortement influencées par l’activité humaine. Le Groupe d’experts intergouvernemental sur l’évolution du climat (GIEC) estime que notre compréhension des particules d’aérosols est limitée malgré leur importance en tant qu’agents de forçage radiatif et leur rôle dans le cycle hydrologique de la Terre (IPCC, 2013). Les incertitudes liées aux particules d’aérosols et, par le fait même, la difficulté à quantifier leurs effets climatiques sont dues à leur complexité chimique et physique. Les aérosols peuvent avoir différentes compositions, différentes morphologies et divers états. De plus, ces propriétés peuvent évoluer de manière drastique par le biais de processus physico-chimiques au cours de la vie d’une particule dans l’atmosphère.Des découvertes récentes ont démontré que les aérosols organiques (AO) peuvent exister dans des états très visqueux (semi-solides) ou même amorphes vitreux dans des conditions troposphériques typiques (Zobrist et al., 2008; Virtanen et al., 2010; Slade et al., 2019). Dans le domaine hautement visqueux, le partitionnement des molécules organiques entre la phase gazeuse et particulaire, ainsi que les réactions hétérogènes dans la masse des particules sont limitées cinétiquement par la diffusion lente (Abramson et al., 2013; Liu et al., 2018). De ce fait, le temps caractéristique d’équilibrages des aérosols organiques (AO) peut s’étendre de quelques minutes jusqu’à quelques heures, voire même quelques jours, ce qui représente des ordres de grandeur de temps plus longs que dans le cas d’aérosols liquides bien mélangés. Par conséquent, une connaissance précise de l’état de la matière des aérosols organiques (AO) est nécessaire afin de comprendre leur croissance, leur vieillissement et leur évaporation dans l’atmosphère.À cette fin, l’objectif de cette thèse est d’étudier la complexité de l’état de matière de l’aérosol organique (AO) à travers le développement d’un modèle de contribution de groupes basé sur la thermodynamique, afin de prédire la viscosité du mélange dynamique de matière particulaire (MP) d’aérosol. Le modèle de viscosité du mélange AIOMFAC-VISC présenté ici est un outil robuste pour prédire la viscosité des mélanges aqueux binaires, à constituants multiples, et de substituts d’aérosols organiques secondaires (AOS) dans le régime liquide, semi-solide et amorphe vitreux (10^-3 - 10^12+ Pa s). Les travaux futurs consisteront à utiliser les prévisions de viscosité du mélange établies par AIOMFAC-VISC pour déterminer les temps caractéristiques d’équilibrages dans l’aérosol organique (AO) en utilisant l’équation de Stokes-Einstein ou une variante de la relation de Stokes-Einstein fractionnaire